表觀遺傳學修飾與腫瘤耐藥關系的研究進展

1、表觀遺傳學修飾與腫瘤耐藥關系的研究進展本文就dna甲基化和組蛋白乙?；c惡性腫瘤耐藥的 關系及其在逆轉(zhuǎn)耐藥中的作用方面的研究進展述之如下。 1dna甲基化和組蛋白乙?；谆痙na甲基化是指在dna復制以后，在dna甲基 化酶的作用下，將s-腺昔甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到 dna分子中胞卩密噪殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向dna 分子的引入，改變了 dna分子的構(gòu)象，直接或通過序列特 異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基 因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的dna甲基化酶有兩種：一種 是維持甲基轉(zhuǎn)移酶；另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。組蛋白乙?；旧|(zhì)的基本單位為核小體，核小體是 由組蛋白八聚體

2、和dna纏繞而成。組蛋白乙?；潜碛^遺 傳學修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動態(tài)過程。甲基化與組蛋白乙?；年P系由于組蛋白去乙?；?d na甲基化一樣，可以導致基因沉默，學者們認為兩者之 間存在串擾現(xiàn)象。2表觀遺傳學修飾與惡性腫瘤耐藥基因下調(diào)導致耐藥在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋 亡信號通路的基因通過表觀遺傳學修飾的機制下調(diào)，并與 化療耐藥有關。其中研究比較確切的一個基因是h mlh1, 它編碼dn a錯配修復酶。此外，由于表觀遺傳學修飾造成 下調(diào)的基因，均可導致惡性腫瘤耐藥?；蛏险{(diào)導致耐藥在惡性腫瘤中，表觀遺傳學修飾的 改變也可導致一些基因的上調(diào)，包括與細胞增殖和存活相 關的基因。上

3、調(diào)基因fan cf編碼一種相對分子質(zhì)量為 42000的蛋白質(zhì),與腫瘤的易感性相關。xx年，tan iguchi 等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中，fancf基因發(fā)生 dna去甲基化和重新表達。另一個上調(diào)基因synucl ein-y 與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關。同樣，由表觀遺傳學修飾導致的m dr-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。 3表觀遺傳學修飾機制在腫瘤治療中的應用甲基化抑制劑目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮 雜脫氧胞背(5-aza -dc)0較5-氮雜胞昔(5-aza-c )相比, 5-aza-dc首先插入dna,細胞毒性比較低，并且能夠逆轉(zhuǎn) 組蛋白八聚體中h3的第9位賴氨酸的甲

4、基化。有關5-a za-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結(jié)果表明，它能夠 恢復一些沉默基因的表達，并且可以恢復對順柏的敏感性, 其中最引人注目的是hmlhl基因。有關地西他濱(da c)治 療的臨床試驗，研究結(jié)果顯示，結(jié)果顯示：dac是一種有效 的治療耐藥性復發(fā)性惡性腫瘤的藥物。抑制劑由于組蛋白 去乙?；腔虺聊牧硪粰C制，使用hdac抑制劑( hdaci)是使表觀遺傳學修飾的基因重新表達的又一策略。 根據(jù)化學結(jié)構(gòu)，可將hda ci分為短鏈脂肪酸類、氯月虧酸類、 環(huán)形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯（pb）和丙戊酸 （vpa）屬短鏈脂肪酸類。pb是臨床前研究最深入的一種hd aci,在包括卵

5、巢惡性腫瘤在內(nèi)的實體腫瘤（21例）i 期臨床試驗中有3例患者分別有47個月的腫瘤無進展期， 其不良反應是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因 此，其臨床有效性仍有待于進一步在i、ii期臨床試驗中 確定。在vpa的臨床試驗中，kuen dgen等在對不同類型血 液系統(tǒng)腫瘤中使用vpa進行了 ii期臨床試驗，結(jié)果顯示，不 同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異疑月虧酸（saha） 是氯月虧酸類中研究較深入的一種hdace其研究表明，體內(nèi) 使用安全劑量saha時，可有效抑制生物靶點，發(fā)揮抗腫瘤 活性。大量體外研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用d na甲基化抑制 劑和hdaci會起到更明顯的協(xié)同作用。逆轉(zhuǎn)耐藥的治

6、療balch等使用甲基化抑制劑一5-aza- dc或z ebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予 順柏治療，發(fā)現(xiàn)此細胞對順柏的敏感性分別增加5、1 6倍。 在臨床試驗中，oki等將dac和伊馬替尼（imatin ib）聯(lián) 合使用治療白血病耐藥患者，結(jié)果說明，應用表觀遺傳學 機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用，并 且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學的改變呈正比。k uendgen和pi latrino等對h daci和化療藥物的給藥順序 進行研究，結(jié)果顯示，在使用vpa達到一定血清濃度時加 用全反式維甲酸可增加復發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常 綜合征患者的臨床緩解率，這可能與vpa引起的表觀遺傳 學改變增加患者對藥物的敏感性有關。4展望總的來說，應用表觀遺傳學修飾機制治療腫瘤具有良 好的應用前景，與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合來逆轉(zhuǎn)耐藥，將給攻 克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。參考文獻1閆雪冬，潘凌亞表觀遺傳