探析吸煙與慢性阻塞性肺病的關(guān)系

1、探析吸煙與慢性阻塞性肺病的關(guān)系摘要：吸煙是慢性阻塞性肺病的主要致病因索，吸煙的數(shù)量、種類和方式均影響慢性阻塞性肺病的發(fā)生。吸煙可引起炎癥細(xì)胞、 細(xì)胞因子發(fā)生變化， 導(dǎo)致氣道損傷；吸煙是否發(fā)生慢性阻塞性肺病還與人群的易感性有關(guān)，如與 1- 抗胰蛋白酶、 vito膠聯(lián)蛋白、家族遺傳傾向等均有關(guān)。慢性阻塞性肺病 (COPD)是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病, 患病人數(shù)多，病死率高。其主要特征是慢性氣流阻塞，并呈進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的勞動能力及生活質(zhì)量。長期家庭氧療 (LTOT)是 COPD緩解期患者康復(fù)治療的重要措施。 LTOT是指每天持續(xù)吸氧 15h 以上，使血氧分壓大于。 LTOT可提高血紅蛋白

2、眾所周知，吸煙者罹患 COPD的危險性比不吸煙者高得多，國內(nèi)男性發(fā)病率高于女性，這與國內(nèi)女性吸煙者少有關(guān)。 國外大樣本人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)男女吸煙者COPD發(fā)病率無明顯差異， 且 1520 歲吸煙者中女性較男性更易發(fā)展成 COPD。如有人調(diào)查了 44 例早年發(fā)病的嚴(yán)重 COPD病人，發(fā)現(xiàn)其中女性占。 COPD的發(fā)生除與吸煙時間及數(shù)量呈正相關(guān)外， 尚與吸煙的種類和吸煙的方式有關(guān)。 吸雪茄煙和煙斗者發(fā)生 COPD的危險性只有吸紙煙者的 13，過濾嘴紙煙與非過濾嘴紙煙導(dǎo)致 COPD的危險性在男性吸煙者中無明顯差別， 而在女性中 COPD的發(fā)生率卻是前者高于后者，與肺癌恰恰相反。因?yàn)榉伟┑陌l(fā)生與紙煙中焦油含量

3、呈正相關(guān)，過濾嘴紙煙中焦油含量相對較少，故肺癌發(fā)病率低。而 COPD的發(fā)生與焦油含量無關(guān)，至于吸過濾嘴紙煙的女性為何易患 COPD尚不明了。最近 Clark 等 報道COPD的發(fā)生除與累積吸煙量有關(guān)外，與吸煙方式有著更高的相關(guān)性。他通過測定吸煙者呼出氣中 CO量以及血中尼古了代謝產(chǎn)物替可寧來估計吸入肺內(nèi)的煙霧量，并將其與肺功能損害作相關(guān)分析， 發(fā)現(xiàn)吸煙對肺功能損害輕重主要決定于吸入肺內(nèi)的煙霧量以及煙霧進(jìn)入肺內(nèi)的深度， 并指出肺氣腫的發(fā)生與肺泡大量接觸煙霧有關(guān)，而痰咳癥狀的發(fā)生為煙霧微粒在氣道沉積導(dǎo)致尼古丁大量攝入所致，故吸煙時將煙霧深吸入肺內(nèi)者比將煙霧入口后即吐出者 COPD的發(fā)生率高。另有人

4、發(fā)現(xiàn)持續(xù)吸煙者、間歇戒煙者及戒煙成功者第 Is 用力呼氣量 (FEV1)每年下降程度依次減少，令人驚奇的是那些進(jìn)行過幾次戒煙嘗試但未能堅持戒煙者與持續(xù)吸煙者相比，前者肺功能損害減輕。戒煙能明顯減低吸煙相關(guān)性癌癥和COPD的發(fā)生率，減輕肺功能下降程度， 提高運(yùn)動耐受性。 戒煙后第 1 年內(nèi)肺功能受損速度能有明顯減慢，以后逐年減慢，戒煙后 COPD發(fā)病率比不吸煙者延遲 1520年。1 吸煙所致的氣道炎癥反應(yīng)吸煙能使支氣管上皮纖毛變短、稀疏或脫落，發(fā)生運(yùn)動障礙，微粒、塵埃和微生物易沉積于粘膜而導(dǎo)致?lián)p傷。吸煙還能削弱肺泡吞噬細(xì)胞的吞噬和滅菌作用， 降低局部抵抗力， 引起氣道炎癥反應(yīng)而造成氣道損傷， 形

5、成 COPD 的病理過程。先前已有大量資料證實(shí)吸煙者支氣管肺泡灌洗液 (BALF)中肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)目增多，代謝活性及溶酶體酶釋放增加，吞噬作用減低，產(chǎn)生白介素 1(1L-1) 能力減弱，從而使免疫反應(yīng)抑制，而易遭致感染。 90 年代初有學(xué)者發(fā)現(xiàn)吸煙使 BALF中的 T 淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生改變， CD+4CD+8明顯降低，且 CD+8的比例與吸煙時間長短呈正比； 自然殺傷細(xì)胞 (NK 細(xì)胞 ) 降低，中性粒細(xì)胞增加。中性粒細(xì)胞在 COPD的形成過程中發(fā)揮著重要的作用，它通過下列二種機(jī)制導(dǎo)致氣道損傷： (1) 釋放彈性蛋白酶導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞； (2) 釋放氧自由基使 1-蛋白酶抑制劑氧化而失去活性

6、。中性粒細(xì)胞可對某些蛋白質(zhì)發(fā)生氧化調(diào)節(jié)作用， COPD病人中 BALF的蛋氨酸硫氧化物 (Met-O)/ 蛋氨酸 (Met) 明顯高于正常人群，與蛋氨酸受氧化物作用轉(zhuǎn)變成蛋氨酸 - 硫氧化物有關(guān)，且 Met-O Met 與 BALF中中性粒細(xì)胞數(shù)增高相一致，而與巨噬細(xì)胞無關(guān)。氣流阻塞越嚴(yán)重， BALF的中性粒細(xì)胞數(shù)越高。 Lams-Be對22 例吸煙者術(shù)后肺標(biāo)本行免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)支氣管粘膜下層中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增高， CD+8 CD+3升高， CD+4 CD+8下降 。CD+8能產(chǎn)生白介素-8(1L-8) ，而 IL-8 為中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化因子， 故 CD+8在中性及嗜酸

7、性粒細(xì)胞炎癥反致氣道損傷中起了中介作用。 吸煙導(dǎo)致了小氣道粘膜下層的炎癥細(xì)胞浸潤，粘膜水腫，分泌物增加及纖維增生，從而增加了氣道阻力。還有研究表明吸煙可導(dǎo)致支氣管粘膜上皮細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體的親和力明顯下降，使氣道容易感染。2 人群的吸煙易感性及其相關(guān)因素不是所有吸煙者都發(fā)展成COPD，表明吸煙者自身因素與COPD的發(fā)生有很大關(guān)系，這就是人群的吸煙易感性。白種人中遺傳性 1- 抗胰蛋白酶 ( 1-AT) 嚴(yán)重缺乏者易致 COPD已被公認(rèn)，而在亞洲人中早有1-AT 的先天缺乏，有人認(rèn)為是吸煙所致的氣道炎癥釋放的氧化物導(dǎo)致了 1-AT 失活，也有人認(rèn)為是煙霧中含有干擾彈性胰蛋白酶抑制物的成分而改變了

8、1-AT 活性，從而對 COPD的易感性增高。 Sandford 對 266 例吸煙者的肺切除標(biāo)本根據(jù)術(shù)前 FEV1 及用力肺活量 (FVC)值分成 COPD組和非 COPD組，然后應(yīng)用 PCR技術(shù)分析發(fā)現(xiàn) COPD 組 1-AT 的 Z 等位基因呈雜合化狀態(tài) (MZ)的比例明顯高于非 COPD組，故而推測 1-T 的 Z 基因突變成雜合化狀態(tài)的人對 COPD的易感性增高，這可能與 1-AT 活性改變有關(guān)，但這一研究結(jié)果尚未進(jìn)一步證實(shí)。最近 Schellenberg等發(fā)現(xiàn)一種維生素D 膠聯(lián)蛋白 -GC球蛋白與 COPD的發(fā)生有關(guān)： GC球蛋白由肝臟分泌，有GC1,S、GC1,F和 GC23種基

9、因表型，這3 種基因型在人群中的表達(dá)幾率分別為、和。GC球蛋白通過下列二種機(jī)制參與機(jī)體炎癥反應(yīng)：(1) 提高中性粒細(xì)胞對外體因子C5a,的化學(xué)趨化性： (2)GC球蛋白能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞激活因子(MAF)，從而激活巨噬細(xì)胞釋放毒性自由基和蛋白酶而引起肺損傷。GC球蛋白的 3 種基因表型的作用也有差異，為了研究 GC2表型與 COPD的關(guān)系，他們隨機(jī)抽樣 1 例因肺癌行肺切除術(shù)的吸煙者，根據(jù)術(shù)前 FEV1及 FEV1FVC值分成 COPD組 75 例及非 COPD組 64 例，對其肺手術(shù)標(biāo)本行 GC球蛋白基因型分析，發(fā)現(xiàn) COPD組 GC2基因型表達(dá)概率明顯低于非COPD組，故推測 GC2基

10、因型表達(dá)者對肺損傷有保護(hù)作用。 GC2蛋白以二種不同形式存在，只有不足 10的 GC2蛋白能轉(zhuǎn)變成 MAF，而其余的約 90GC2蛋白不具備轉(zhuǎn)變成 MAF的功能，故 GC2表達(dá)的人群產(chǎn)生 MAF較少，減輕了炎癥反應(yīng)， 在致 COPD 的病理過程中起了保護(hù)性作用。最近 Silverman 等研究 44 例早年發(fā)病的嚴(yán)重 COPD病人，其FEV1pred 均 40，年齡 53 歲，無嚴(yán)重 1-AT 缺乏，未行肺移植手術(shù)和肺減容術(shù)，并對第一代家屬 ( 包括父母、同胞兄弟姐妹及子女 )204 人及第二代家屬 ( 包括叔伯、姑姑、祖父母 )45 人進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這些嚴(yán)重 COPD病人的第一代家屬中的吸煙者及既往吸煙現(xiàn)已戒除者較正常人容易等均不起主要作用。 還有人對男性中年開始吸煙者進(jìn)行了 13 年的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)若開始吸煙時 VEV1肺活量(Vc) 正常，以后不易發(fā)生明顯肺功能損害；若開始吸煙時FEV1VC已有下降且伴有