免疫細胞治療現(xiàn)狀

1、1 / 9 免疫細胞治療現(xiàn)狀一、免疫細胞治療概念和分類細胞治療分為干細胞治療和體細胞治療（免疫細胞治療）。前者包括 es 、神經(jīng)干細胞、骨髓干細胞、外周造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、臍帶血干細胞、脂肪干細胞治療等。后者體細胞治療一般是指免疫細胞治療。干細胞治療是通過干細胞移植來替代、修復患者損失的細胞 ,恢復細胞組織功能,從而治療疾病。免疫細胞治療技術(shù)是通過采集人體自身免疫細胞， 經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴增成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而來殺滅血液與組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞。免疫細胞治療技術(shù)具有療效好、毒副作用低或無、無耐藥性的顯著優(yōu)勢，成為繼傳統(tǒng)的手術(shù)療法、化

2、療和放療后最具有前景的研究方向之一。免疫細胞治療主要包括非特異性療法 lak 、cik、dc、nk 和特異性 tcr、car。 （非特異性沒有明確的免疫細胞靶點，是從整體上提高人體免疫力而達到緩解腫瘤癥狀，特異性治療具有明確的靶點和機制，能通過激活或者抑制明確靶點來實現(xiàn)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫激活） 。目前，國際最領(lǐng)先的是 car-t 細胞治療，輝瑞、諾華等巨頭與生物技術(shù)公司合作從事 car 或 tcr 開發(fā)，國內(nèi)這塊還沒出成果，還處在臨床試驗階段。而我國廣泛使用的是非特異性細胞療法，主要涉與 cik ，dc-cik 治療，比如雙鷺藥業(yè)，北陸藥業(yè)，中源協(xié)和等公司已經(jīng)運用于臨床治療中，還有些處在臨床

3、試驗階段。二、傳統(tǒng)非特異性細胞治療cik 細胞（細胞因子誘導的殺傷細胞） ，是將人體外周靜脈血單個核細胞在體外用多種細胞因子共同培養(yǎng)而獲得的一群異質(zhì)性細胞，其中cd3+ 和cd56+ 雙陽性細2 / 9 胞為其主要效應細胞，兼具t細胞特異性殺腫瘤和nk細胞非mhc 限制性殺瘤的特點。目前cik細胞主要用于手術(shù)后、放化療后微小殘留病灶的清除與調(diào)節(jié)患者免疫能力。cik 細胞具有提高機體免疫功能，清除腫瘤微小殘余病灶，防止復發(fā)的作用，主要通過以下3 種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。（1）直接殺傷腫瘤細胞：cik 細胞表面含有與靶細胞（腫瘤細胞）表面分子結(jié)合的受體，啟動細胞溶解反應釋放一些細胞毒顆?；蛞蜃?，從而

4、溶解腫瘤細胞。（2）釋放細胞因子抑制或殺傷腫瘤細胞：cik 細胞可分泌il-2 、ifn- 、 tnf-等多種細胞因子， 對腫瘤細胞發(fā)揮直接抑制作用，也可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細胞。（3）誘導腫瘤細胞凋亡和壞死： cik 細胞能夠表達fasl（ii型跨膜糖蛋白）通過與腫瘤細胞膜表達的 fas（i 型跨膜糖蛋白）結(jié)合，從而誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮持久的抗腫瘤作用。cik 細胞殺傷腫瘤的作用機制cik 細胞治療的優(yōu)點包括：（1）細胞來源豐富：人體外周血、脾臟、淋巴結(jié)與腫瘤間質(zhì)浸潤的淋巴細胞，經(jīng)嚴格的分離、篩選、誘導培養(yǎng)均可成為具有免疫活性的 cik 抗腫瘤細胞。因此適應于手術(shù)前、手術(shù)后與放療

5、和化療等各期腫瘤患者的治療。3 / 9 （2）細胞增殖能力強，保證充足數(shù)量的腫瘤殺傷細胞：經(jīng)過 7-10 天的培養(yǎng)后增殖曲線達到頂峰，cd3+cd56+ 細胞的絕對數(shù)量和百分比都大幅提升，腫瘤殺傷能力強。（3）cik 具有廣譜的腫瘤殺傷作用：殺傷腫瘤細胞時不需要 t 細胞發(fā)揮作用的 mhc 限制性，對于多種腫瘤細胞系都具有較強的殺傷活性。（4）cik 細胞對正常淋巴細胞和組織細胞無殺傷作用。 cik 細胞是有選擇性的直接或間接殺傷腫瘤細胞，但不會殺傷正常組織細胞，因此對人體沒有毒副作用。（5）cik 細胞可以調(diào)整人體免疫狀態(tài)：cik 細胞治療可以提高患者外周血中的cd3 、cd4 、cd4/c

6、d8 含量，增加淋巴細胞因子分泌并增強淋巴細胞免疫功能，可提高人體免疫功能。國內(nèi)外使用的傳統(tǒng)細胞治療優(yōu)缺點根據(jù)一項 2013 年底對、xx、xx、xx 等 12 省市的 150 家開展免疫細胞治療服務的醫(yī)院的調(diào)查報告來看， cik 法開展率為 100% ， 其次是 dc-cik 與 dc 法，全年總計治療患者 54094 例； 其中，開展 cik 與 dc-cik 法的醫(yī)院有很大一部分選擇了與企業(yè)合作。同時，該調(diào)查報告還顯示 cik、dc、dc-cik 這三種治療方式進入醫(yī)保的比例較大，有近一半的醫(yī)院將其納入醫(yī)保體系；而每種治療方式費用則參差不齊，從幾千到幾萬一個療程均有，平均價格在 2 萬元

7、每療程。4 / 9 合一康免疫細胞治療技術(shù)：合一康的免疫細胞治療技術(shù)主要包括了 ecik 細胞治療技術(shù)、d-cik 細胞治療技術(shù)、dc-ctl 細胞治療技術(shù)等。這些免疫細胞技術(shù)開始臨床使用，療效更勝第一代，為醫(yī)院提供的第一代技術(shù)中成熟的 d-cik 、ecik 技術(shù)均申報了專利，該技術(shù)已應用到臨床，至今未發(fā)現(xiàn)任何嚴重不良反應。 xx 醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 400 多例非小細胞肺癌病人接受 d-cik 細胞聯(lián)合化療治療后， 3 年生存率達到單純化療的1 年生存率水平。公司研發(fā)的第二代免疫細胞技術(shù)：抗原多肽偶聯(lián)免疫佐劑脈沖負載dcag-d-ctl技術(shù)、腫瘤組織裂解物脈沖負載 dc 的 dikat

8、技術(shù)、腫瘤細胞自嗜小體負載 dc 的 d-d-ctl 技術(shù)，均已開始在臨床上應用，治療效果明顯優(yōu)于第一代。2014 年 10 月 31 日應收賬款前五大客戶依次為xx 醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院、中國人民解放軍第四五八醫(yī)院、xx 醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院、南華大學附屬第二醫(yī)院、 荊州市中心醫(yī)院， 金額合計為 18,849,136.59元， 占應收賬款總額的94.69% 。三、特異性細胞治療相比傳統(tǒng)的非特異性細胞治療，當前市場研究熱點是特異性細胞治療，主要有tcr 與car-t 細胞治療兩種。這兩種治療技術(shù)均用到基因工程技術(shù)，即通過基因5 / 9 工程技術(shù)將腫瘤特定抗原的受體導入到 t細胞表面，使得改造后的

9、t細胞具有識別腫瘤細胞能力。各種細胞治療特點比較1、tcr 療法tcr 療法是將患者體內(nèi)的普通 t 細胞分離出來，利用基因工程技術(shù)引入新的基因，使轉(zhuǎn)基因 t 細胞表達能夠識別癌細胞的 tcr，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)從而殺死腫瘤細胞的治療方法。tcr 是 t 細胞表面的特異性受體，與 cd3 結(jié)合形成 tcr-cd3 復合物，通過識別并結(jié)合 mhc 呈遞的抗原從而激活 t 細胞，促進 t 細胞的分裂與分化。tcr的作用機制是向普通 t 細胞中引入新的基因，使得新的 t 細胞能夠表達 tcr 從而有效識別腫瘤細胞，引導 t 細胞殺死腫瘤細胞。tcr 細胞治療的優(yōu)點是可以獲得各類腫瘤抗原特異性受體從而治療各

10、種腫瘤，缺點是會攻擊帶有與腫瘤一樣抗原的正常細胞，并且插入的 tcr 與體內(nèi) mhc 特異性結(jié)合難度大，導致實際腫瘤特異性結(jié)合能力不強，在臨床應用中還需要進一步改進。2、car-t 治療car-t，即嵌合抗原受體 t 細胞，這是一個出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使6 / 9 用到臨床上的新型細胞療法。和普通免疫細胞治療類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是具有更高的腫瘤免疫特異性，能對腫瘤細胞產(chǎn)生長期的特異性免疫作用。car 技術(shù)自1989 年起，經(jīng)過三代演進：第一代只有 t細胞刺激因子，沒有共刺激因子；第二代只有單個共刺激因子；第三代才有兩個共刺激因子。這些改進都是基于

11、一系列臨床試驗，對 car的有效性有顯著提高。第一代car由識別腫瘤表面抗原的單鏈抗體和免疫受體酪氨酸活化基序組成。早期的實驗證明了car-t 的可行性，然而第一代 car只能引起短暫的t細胞增殖和較低的細胞因子分泌，不能提供長時間的 t細胞擴增信號和持續(xù)的體內(nèi)抗腫瘤效應。依照t 細胞活化的雙信號學說，t細胞的激活和增殖需要共刺激信號；第二代、第三代car引入了共刺激分子信號序列，旨在提高t細胞的細胞毒活性、增殖性與存活時間，促進細胞因子的釋放。car-t 細胞治療是當前靶向性最高、療效最好的細胞免疫療法。經(jīng)過三代技術(shù)演變之后，car-t 已經(jīng)變得更加靈敏、免疫持續(xù)性更久，對淋巴瘤等血液腫瘤具

12、有奇效。諾華、 juno 、 kite 是 car-t 領(lǐng)域三巨頭， 有多個治療方法已被 fda 授予 “突破性療法”資格。在 car-t 技術(shù)基礎上，更多更前沿的細胞治療技術(shù)衍生而出，有望早日實現(xiàn)細胞治療在實體瘤上的突破。諾華：car-t 免疫療法領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位目前，在car-t免疫療法領(lǐng)域，諾華（novartis ）處于領(lǐng)先地位，其臨床試驗中有用于白血病、淋巴瘤、間皮瘤和胰腺癌的實驗性產(chǎn)品。早在2014 年7 月，fda 已授予諾華car-t 免疫療法ctl019 突破性療法認定，公司在美國血液學會年（ash2014 ）上公布的數(shù)據(jù)顯示， ctl019 治療兒科復發(fā)/ 難治急性淋巴細胞白

13、血?。╝ll）的緩解率高達92%（n=36/39） 。截至目前，諾華憑借出色的研發(fā)能力，7 / 9 已經(jīng)贏得5個fda 突破性療法認定，在業(yè)界首屈一指。kite: 正擴 x 壯大的 tcr-t 和 car-t 領(lǐng)先企業(yè)kite 主要從事腫瘤免疫治療產(chǎn)品的設計與開發(fā)，以消滅腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病為目標，公司與美國國家癌癥研究所（ nci ） 、美國國立衛(wèi)生研究院（ nih ）建立了廣泛的合作關(guān)系，公司是全球唯一擁有美國國立衛(wèi)生研究院（ nih ）許可的藥物公司。公司2014 年6月在納斯達克上市，融資 4.13 億美元，公司當前市值約 27億美元，上市至今上漲逾300% 。公司在研產(chǎn)品包括3種car

14、-t 和6種tcr-t 產(chǎn)品，同時還有多個與amgen 公司合作的細胞治療靶點處于研究中。目前 cd19 car kte-c19進展最快，分別處于臨床2/3 期和1期。其中kte-c19 的實驗結(jié)果顯示92%b 細胞惡性腫瘤患者產(chǎn)生應答，70%急性淋巴細胞白血病患者產(chǎn)生應答。如果進展順利，該產(chǎn)品有望成為治療dl-bcl 的三種療法之一，據(jù)國外機構(gòu)預測，單品銷售可能過 10億美元。juno ：car-t 領(lǐng)先企業(yè)，開拓雙特異性和裝甲 car 技術(shù)juno 在研產(chǎn)品覆蓋car-t 和tcrt，包括針對cd19 、wt1、cd22 和l1-cam 的tcr 或 car。其中用于復發(fā)性或難治性 b 細

15、胞急性淋巴細胞白血病的治療的在研產(chǎn)品jcar015 在 2014 年了 fda 的突破性療法認定。公司公布了 jcar017 、jcar015 、jcar014 在多個臨床試驗中獲得的激動人心的數(shù)據(jù)。 其中一例，病患無需化療就可以治愈癌癥，最快 37 天，癌癥緩解率高達 85%-100% 。2015 年 4 月最新數(shù)據(jù)顯示，jcar017 在一項小型兒科急性淋巴細胞白血?。╝ll）臨床研究中取得了 91% 的完全緩解率，大大振奮了研究人員、患者與投資者的信心。公司已迅速成長為免疫腫瘤學領(lǐng)域的領(lǐng)導者。8 / 9 公司一直致力于改善 car-t 技術(shù)，目前公司正推出兩種下一代 car 技術(shù)，以在腫

16、瘤細胞上或腫瘤微環(huán)境內(nèi)抑制或增強 t 細胞激活信號雙特異性 car 技術(shù)和“裝甲”car 技術(shù)。四、涉足腫瘤免疫治療的公司腫瘤免疫療法被美國科學雜志列為當年重大科技進展之一，腫瘤免疫療法的概念方興未艾。據(jù)不完全統(tǒng)計，全國有兩百多家生物公司正在涉足腫瘤生物免疫細胞治療技術(shù)，呈現(xiàn)出規(guī)模小、數(shù)量多、研發(fā)水平弱、行業(yè)集中度低等特點。含行業(yè)內(nèi)上市公司涉足腫瘤免疫治療業(yè)務的有：安科生物、開能環(huán)保、冠昊生物、雙鷺藥業(yè)、北陸藥業(yè)、海欣股份、香雪制藥、姚記撲克、康貝恩、中珠控股。非上市公司有 xx 柯來遜生物技術(shù) xx 、xx 市益世康寧生物科技 xx、xx市博泰生物科技 xx 等。五、細胞治療行業(yè)現(xiàn)狀全球細胞治療市場發(fā)展迅猛，勢不可擋；但同時也很混亂。在中國，絕大部分三甲級醫(yī)院已經(jīng)開始細胞治療，其余的也在準備，也有不少不夠三甲級資格的醫(yī)院也在開始籌劃。目前我國因免疫細胞治療技術(shù)的管理規(guī) x 未出臺，細胞實驗室的建設標準、實驗室安全管理、操作規(guī) x 均無專項法規(guī)要求，僅國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)過體細胞治療相關(guān)的標準，因此國內(nèi)免疫細胞治療技術(shù)開展的規(guī) x 程度參差不齊。目前免疫細胞治療行業(yè)的現(xiàn)狀是：細胞治療室大部分掛靠在臨床部分，細胞治療所用的試劑基本上是由細胞治療室自