(完整版)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1版中文

1、實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) RECIST（1.1 版）1 背景1.1 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)的歷史 評價腫瘤負(fù)荷的改變是癌癥治療的臨床評價的一個重要特 征。腫瘤縮?。陀^反應(yīng)）和疾病進(jìn)展的時間都是癌癥臨床試驗 中的重要端點。為了篩查新的抗腫瘤藥物，腫瘤縮小作為 II 期 試驗端點被多年研究的證據(jù)所支持。 這些研究提示對于多種實體 腫瘤來說， 促使部分病人腫瘤縮小的藥物以后都有可能 （盡管不 完美）被證實可提高病人的總體生存期或在隨機山期試驗中有進(jìn) 入事件評價的其他機會。目前在期篩查試驗中評價治療效果的 指標(biāo)中，客觀反應(yīng)比任何其他生物標(biāo)記更可靠。而且，在H和山 期藥物試驗中， 進(jìn)展期疾病中的臨床試驗正越來越

2、利用疾病進(jìn)展 的時間（無進(jìn)展生存）作為得出有治療效果結(jié)論的端點，而這些 也是建立在腫瘤大小的基礎(chǔ)上。然而這些腫瘤端點、 客觀反應(yīng)和疾病進(jìn)展時間， 只有建立在 以腫瘤負(fù)荷解剖學(xué)基礎(chǔ)上的廣泛接受和容易使用的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)則上 才有價值。1981年世界衛(wèi)生組織（WHO首次出版了腫瘤反應(yīng)標(biāo) 準(zhǔn)，主要用于腫瘤反應(yīng)是主要終點的試驗中。WH（標(biāo)準(zhǔn)通過測量病變二維大小并進(jìn)行合計介紹了腫瘤負(fù)荷總體評價的概念， 通過 評價治療期間基線的改變而判斷治療的反應(yīng)。 然而，在該標(biāo)準(zhǔn)出 版后的十幾年中， 使用該標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)作組和制藥公司通常對其進(jìn)行 修改以適應(yīng)新的技術(shù)或在原始文獻(xiàn)中提出了不清楚的地方， 這就導(dǎo)致了試驗結(jié)果解釋的混亂。

3、事實上， 各種反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用導(dǎo)致 同一種治療方法的治療效果大相徑庭。 對這些問題的反應(yīng)是國際 工作組于 19 世紀(jì)中期形成， 并對反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化和簡化。 新的標(biāo)準(zhǔn)，也稱為 RECIST（實體腫瘤的反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)）于 2000 年出版。最初的TECIST關(guān)鍵特征包括病變最小大小的確定、對 隨訪病變數(shù)目的建議（最多 10個；每個器官最大 5個） 、一維而 不是二維的使用、 腫瘤負(fù)荷的總體評價。 這些標(biāo)準(zhǔn)后來被學(xué)術(shù)團 體、協(xié)作組和制藥工業(yè)廣泛采用， 而該標(biāo)準(zhǔn)的最初端點就是客觀 反應(yīng)或疾病進(jìn)展。另外，當(dāng)局接受RECIST作為這些評價的合適的標(biāo)準(zhǔn)。1.2 為什么要更新 RECIST？自從2000年出

4、版RECIST后,許多研究者在前瞻性研究中證 實將以二維測量為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn) （甚至是三維測量） 替換為一維測 量的有效性。但也有例外（如間皮瘤） ，一維測量標(biāo)準(zhǔn)似乎在實 體腫瘤期試驗中更好。然而大量問題開始出現(xiàn)需要回答和闡明。 如在不影響病人總 體預(yù)定反應(yīng)（或試驗結(jié)束）情況下是否要超過 10 人才能評估？ 在隨機山期試驗中，特別當(dāng)病人沒有可測量的病變， 而疾病進(jìn)展， 無反應(yīng)作為主要的端點時，如何應(yīng)用RECIST?是否或怎樣利用新的影像學(xué)技術(shù)如FDG-PET和MR?如何評價淋巴結(jié)？是否需要 確認(rèn)治療反應(yīng)？ RECIST在靶向非細(xì)胞毒性藥物試驗中的最大適 用范圍。RECIST標(biāo)準(zhǔn)的修改包括所有這些問

5、題的更新。1.3 RECIST1.1 版形成過程RECIST工作組，是由來自于學(xué)術(shù)研究機構(gòu)、政府和制藥企 業(yè)的早期藥物開發(fā)的有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生、 影像學(xué)專家和統(tǒng)計學(xué)家 組成，他們?yōu)镽ECIST更新定期舉行會議，確定對種種變化是否 需要做出調(diào)整和復(fù)習(xí)新出現(xiàn)的證據(jù)。 修訂過程中一個最重要的方 面是建立一個回顧性的數(shù)據(jù)庫， 該數(shù)據(jù)庫的資料來自于工業(yè)和學(xué) 術(shù)協(xié)作組試驗中獲得的實體腫瘤相關(guān)數(shù)據(jù)。這個數(shù)據(jù)庫在JanBogaerts 和Patrick Therasse 領(lǐng)導(dǎo)下，在 EORTC資料中心完 成的。該數(shù)據(jù)庫有 >6500 病人，病變器官 >18000個，被用來調(diào)查 各種問題（如需要病變的

6、數(shù)量、治療反應(yīng)確認(rèn)的需要性，淋巴結(jié) 測量規(guī)則） 對治療反應(yīng)和無疾病進(jìn)展生存期的影響。 這項工作的 結(jié)果是由RECIST工作組做出評價后在修改的指南中發(fā)生了較大 變動，并且在這個專期中做出了具體報道。 Larry Schwartz and Robert Ford （該指南的共同作者）也提供了來自于推理的關(guān)鍵 的數(shù)據(jù)庫，這些數(shù)據(jù)庫形成了這項修改。這個修改指南的出版被認(rèn)為是及時的， 因為它將各種變化進(jìn) 行了簡化、完美化，使臨床試驗的腫瘤負(fù)荷的評價標(biāo)準(zhǔn)化。關(guān)鍵 的變動鑒于附錄I。由于基本的評價方法仍然是解剖，而不是功 能上的，因此我們將這個版本命名為RECIST1.1而不是2.0.1.4 體積或功能評

7、價怎么樣？ 這就提出了一個問題即是否可以將腫瘤負(fù)荷的解剖的一維 評價轉(zhuǎn)變?yōu)轶w積評價或功能評價（如動態(tài)對比增強MRI或CT或 FDG-PET評價腫瘤代謝）。正如大家看到的，工作組特別是那些 從事影像學(xué)研究者， 相信目前還沒有完全的標(biāo)準(zhǔn)化和這些推薦的 替代評價方法還不能廣泛應(yīng)用。 正如指南后面描述的， 唯一的例 外是FDG-PET作為確定疾病進(jìn)展的輔助工具。 根據(jù)此專期的介紹， 我們相信這些有希望的新的方法（如 RECIST描述中的增加或替 代解剖評價）需要適當(dāng)?shù)暮蛧?yán)格的臨床評價。 Sargent 等的文章 表明那些將需要確定這些形式的“端點”的資料類型， 如何確定 這些標(biāo)準(zhǔn)/形式的地點和時間以提

8、高其可靠性，以至于在H期篩 查試驗中通過與RECIST標(biāo)準(zhǔn)比較，確定那些為有活性的新的藥 物，而哪些不是。RECIST工作組期望明年出現(xiàn)這樣的資料，允 許在下一版的RECIST標(biāo)準(zhǔn)中做出適當(dāng)?shù)淖儎印?. 該指南的目的 該指南描述了一個實體瘤測量和成人、 小兒癌癥的臨床試驗 中腫瘤大小變化客觀評估的規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)做法。 預(yù)計這些標(biāo)準(zhǔn)將有 效用于所有以客觀響應(yīng)為主要的研究終點的試驗， 以及承擔(dān)穩(wěn)定 疾病評估、 腫瘤進(jìn)展或進(jìn)展時間分析的試驗， 因為所有治療效果 的衡量都是基于研究中解剖學(xué)腫瘤負(fù)荷及其變化的評估。 本文中 對于達(dá)到相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) -表明試劑或治療方案有積極作用的終點 -的 患者的比例沒有任何假設(shè)

9、： 這些定義依賴于試驗中癌癥的類型以 及正在研究中的特殊試劑。 協(xié)議必須包括適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)章節(jié)， 介 紹如何以實驗樣本大小和決策標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)來界定療效參數(shù)。 除了 為腫瘤反應(yīng)評估提供定義和標(biāo)準(zhǔn)外， 這一指南也為以腫瘤反應(yīng)為 終點的試驗推薦了標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果報告。盡管這些指南可用于惡性腦腫瘤的研究， 在這一領(lǐng)域關(guān)于響 應(yīng)的評估已有單獨的標(biāo)準(zhǔn)出版 13 。由于淋巴瘤反應(yīng)評估的國際 準(zhǔn)則也已單獨出版 14 ，這一指南不用于惡性淋巴瘤的研究。最后，許多腫瘤學(xué)家在他們?nèi)粘５呐R床實踐中依靠多次成像 研究來跟蹤病人的惡性疾病， 并在客觀和癥狀雙重標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上 決定進(jìn)一步的治療方案。只有在治療的腫瘤學(xué)專家判斷合理時

10、， 這些RECIST指南才會在決策中起到重要作用。3. 術(shù)前腫瘤檢測3.1 定義術(shù)前，腫瘤病灶 / 淋巴結(jié)將如下分為可測量與不可測量兩類3.1.1 可測量腫瘤腫瘤性病變：至少有一個不小于 （儀器檢測） 低限的尺寸（測 量儀器上最長的直徑將被記錄下來）必須準(zhǔn)確測量：? 10毫米用CT掃描（CT掃描層厚度不大于5毫米；見成 像指南附錄 II ）。? 臨床檢驗 10 毫米用卡尺測量（不能用卡尺準(zhǔn)確測量的病 變，應(yīng)記錄為不可測量的） 。? 20毫米用胸部X光檢查。惡性淋巴結(jié)：當(dāng)用CT掃描（CT掃描層厚度建議不大于 5毫 米）來評估時，淋巴結(jié)短軸必須達(dá)到15mm才可將其認(rèn)為是病理擴大和可測量的。 術(shù)前和

11、后續(xù)工作中， 只測量并跟蹤短軸長度 （見 特別問題 15 中施瓦茨等）。還可從“目標(biāo)與非目標(biāo)病灶術(shù)前文件” 下的注解獲取淋巴結(jié)測量方面的資料。3.1.2 不可測量的（腫瘤） 其他所有病變，包括小病灶（最長直徑小于10 毫米或病理淋巴結(jié)短軸為 10 毫米到小于 15 毫米的）以及真正的不可測病變。 視為真正不可測的病變包括：理學(xué)檢查確定的腦膜疾病、腹水、 胸膜或心包積液、炎癥乳腺疾病、淋巴管參與的皮膚或肺部、腹 部腫塊/腹部器官巨大癥， 這些都是用重現(xiàn)成像技術(shù)無法測量的。3.1.3 病變可測量性的特例需要特別注意骨病變、 囊性病變和之前進(jìn)行了局部治療的病 變：骨病變? 在測量骨病變方面，骨骼掃描

12、、 PET 掃瞄或平片被視為 不充分的成像技術(shù)。 但是，這些技術(shù)可以用來確認(rèn)骨病變的存在 或消失。? 如果軟組織部分符合上述可測量性定義的話， 帶有可識別 軟組織的溶解骨病變或溶解-急性混合病變可以通過 CT或MRI等 交叉成像技術(shù)進(jìn)行評估時，它們可被視為可測性病變。? 急性骨病變是不可測量的。囊性病變：? 符合 X 線定義的簡單囊腫標(biāo)準(zhǔn)的病變不應(yīng)視為惡性病變 （既非可測量的，也非不可測量的） ，因為根據(jù)其定義，它們是簡單的囊腫。? 被認(rèn)為囊性轉(zhuǎn)移的“囊性病變”可視為可測量病變， 只要 是符合上述可測量的定義。 但是，如果同一患者體內(nèi)存在非囊性 病變，這些就會被選定為目標(biāo)病灶。已經(jīng)受到局部治療

13、的病變：? 位于先前照射區(qū)或受到其他局部治療的部位的腫瘤病灶， 通常不被視為可測量的， 除非已證明病變?nèi)栽诶^續(xù)。 研究議定書 應(yīng)詳細(xì)說明在何種條件下這種病變將被視為可測量的。3.2. 測量方法規(guī)范3.2.1. 病灶的測量 臨床評估用測徑器（卡尺）測量，所有測量用米制為單位記 錄。所有基線評估必須盡可能在接近治療開始前進(jìn)行， 不能早于 四周。3.2.2. 測量方法在評價同一個病灶時， 基線和隨診應(yīng)使用同樣的技術(shù)和方法。 除只能用臨床檢查評估不適用影像檢測外， 病灶必須采用影像檢 測評價，不要單純采用臨床檢查。臨床檢查病灶：只有在10mm以下的表淺病灶（如皮下小結(jié)） 考慮使用測徑器來進(jìn)行臨床檢測。

14、 皮膚表淺病灶建議使用彩色照 片記錄，照片附上測量病灶大小的比例尺。如前所述，當(dāng)病灶既 可用臨床檢測也可用影像學(xué)檢查時， 由于影像學(xué)更客觀并可用于 治療后研究終點的回顧，應(yīng)該進(jìn)行影像學(xué)檢查。胸部X片：胸片和胸部CT測量病灶，因為CT在發(fā)現(xiàn)新病灶 等方面比較X片更敏感，優(yōu)先選用 CT掃描，特別在重要的治療 終點時。當(dāng)然，肺實質(zhì)中邊界清楚的病灶也可使用胸片檢測。詳 見附錄二。CT MRI: CT是目前用來評估病灶療效最有效和重復(fù)性最好 的檢測方法。指南定義可測量病灶用 CT掃描基于層厚不超過5mm 如附錄二所示，當(dāng) CT層厚超過5mm可測量病灶最小應(yīng)是層厚 的兩倍。 MRI 在某也情況下也可使用（

15、如全身掃描） 。更多關(guān)于 使用CT和MRI檢測實體瘤評估療效的意見見附錄 II o超聲檢查： 超聲檢查不適用于評估病灶大小， 不應(yīng)用于測量 方法。超聲檢查在兩次相鄰的觀察間不能完全再現(xiàn)， 而且結(jié)果依 賴于檢查者， 從一次檢測到下一次， 不能保證相同的技術(shù)和測量 結(jié)果（詳見附錄二）。如果在研究過程中通過超聲發(fā)現(xiàn)新的病灶， 建議用CT或MRI驗證。如果顧慮CT的射線照射，可用MRI代替 來檢測待檢病灶。內(nèi)鏡、腹腔鏡：不建議用這些技術(shù)評估實體瘤。不過，他們 在用活檢證實完全的病理學(xué)緩解或確定完全緩解或手術(shù)切除后 的再發(fā)時是有益的。腫瘤標(biāo)志：腫瘤標(biāo)記物不能單獨用于評估實體瘤療效。 然而， 腫瘤標(biāo)記物開

16、始高于正常上限時，如果用來判斷病人完全緩解， 標(biāo)記物必須標(biāo)準(zhǔn)化。 因為腫瘤標(biāo)志具有疾病特異性， 測量技術(shù)說 明應(yīng)該標(biāo)注于對于某一特殊疾病基線檢測的記錄。關(guān)于 CA-125 變化（在卵巢癌復(fù)發(fā)）和 PSA變化（在前列腺癌復(fù)發(fā)）的特別指 南已經(jīng)出版，見 16 、 17 、 18 。此外，婦科腫瘤國際組（Intergroup ）制訂了 CA125用于實體瘤評估的標(biāo)準(zhǔn)，首先試 驗性用于卵巢癌 19 。細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)： 必要時這些技術(shù)可用于個別病例來區(qū)分部 分緩解和完全緩解， （比如在鑒定殘存病灶的腫瘤類型時，實例 如生殖細(xì)胞腫瘤已知殘存良性瘤病灶是可以保留的需要區(qū)分良、 惡性病灶）。當(dāng)已知治療中滲出液

17、可能發(fā)生嚴(yán)重不良后果（如某 些紫杉醇類化療藥或血管生成抑制劑） ，即使可測量腫瘤符合有 效或穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)， 在治療過程中出現(xiàn)的以及惡化的任何滲出液都 需要考慮用細(xì)胞學(xué)證實其腫瘤性質(zhì)， 以區(qū)分可評價腫瘤的療效是 有效、穩(wěn)定（無效）還是進(jìn)展。4 腫瘤緩解評估4.1 全部腫瘤和可測量病灶的評估為評價客觀緩解或未來可能的進(jìn)展，有必要對所有腫瘤 病灶腫瘤的總負(fù)荷進(jìn)行基線評估， 為后面的測量結(jié)果作參照。 在 以客觀緩解作為主要治療終點的臨床方案中， 只有在基線時具有 可測量病灶的患者才能入選。 可測量病灶定義為存在至少一處可 測量的病灶。 而對于那些以疾病進(jìn)展 （疾病進(jìn)展時間或固定日期 進(jìn)展程度） 為主要治

18、療終點的試驗， 方案入選標(biāo)準(zhǔn)中必須明確是 僅限于有可測量病灶的患者，還是沒有可測量病灶也可以入選。4.2 靶病灶和非靶病灶的基線記錄 基線評估時有超過一個以上可測量病灶時， 應(yīng)記錄并測量所 有病灶，總數(shù)不超過 5 個（每個器官不超過 2 個），作為靶病灶 代表所有累及器官 （也就是說只有一個或兩個累計器官的患者最 多選擇兩個或四個靶病灶作為基線測量病灶） 。靶病灶必須基于尺寸進(jìn)行選擇（最長直徑） ，能代表所有累 及器官， 且測量必須具有良好的重復(fù)性。 有時候當(dāng)最大的病灶不 能重復(fù)測量時可重新選擇一個可重復(fù)測量的最大病灶。淋巴結(jié)因其為正常組織且即使沒有腫瘤轉(zhuǎn)移仍可為影像察 覺而需要特別關(guān)注。 定

19、義為可測量結(jié)節(jié)甚至是靶病灶的病理性淋 巴結(jié)必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：CT測量短直徑15 mm基線只需要檢 測短直徑。 放射學(xué)家通常借助結(jié)節(jié)的短直徑來判斷該結(jié)節(jié)是否已 有腫瘤轉(zhuǎn)移。結(jié)節(jié)尺寸一般用影像檢測的兩維數(shù)據(jù)來表示（ CT 用軸平面， MRI 則從軸面、矢狀面或冠狀面中選擇一個平面） 。 取最小值即為短直徑。例如，一個 20 mrrix 30 mm的腹部結(jié)節(jié)短 直徑為20 mm可視為惡性的、可測量的結(jié)節(jié)。在這個例子中， 20 mm即是結(jié)節(jié)的測量值。直徑10 mm但<15 mm的結(jié)節(jié)不應(yīng)該 視為靶病灶。而 <10 mm 的結(jié)節(jié)則不屬于病理結(jié)節(jié)范疇，不必予 以記錄和進(jìn)一步觀察。所有靶病灶的直

20、徑經(jīng)過計算所求之和 （包括非結(jié)節(jié)病灶的最 長直徑和結(jié)節(jié)病灶的短直徑） 將作為基線直徑總和上報。 如含有 淋巴結(jié)直徑，如上面提到的，只將短直徑計算在內(nèi)。基線直徑總 和將作為疾病基線水平的參考數(shù)值。 其余所有的病灶包括病理淋巴結(jié)可視為非靶病灶， 無需進(jìn)行 測量，但應(yīng)在基線評估時進(jìn)行記錄。 如記錄為“存在”， “缺失” 或極少數(shù)情況下“明確進(jìn)展”。 廣泛存在的靶病灶可與靶器官記 錄在一起 （ 如大量擴增骨盆淋巴結(jié)或大規(guī)模肝轉(zhuǎn)移 ） 。4.3. 療效評估標(biāo)準(zhǔn) 本節(jié)為目標(biāo)病灶定義用來確定實體瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)。4.3.1. 目標(biāo)病灶的療效評價治愈所有目標(biāo)病灶消失， 任何病理性淋巴結(jié) （無論是否為目標(biāo)病 灶）的

21、短軸值必須 <10 mm緩減以臨界半徑的總和為參照， 所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少減 小 30%惡化 以所研究（目標(biāo)病灶半徑）的總和最小值為參照（包括最小 值等于臨界值的情況） ，所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少增加 20%， 另外，半徑總和增加的絕對值還必須大于5mm（注：出現(xiàn)新的病灶也可認(rèn)為是惡化）穩(wěn)定 以所研究（目標(biāo)病灶半徑）的總和最小值為參照，既達(dá)不到緩減標(biāo)準(zhǔn)、也達(dá)不到惡化標(biāo)準(zhǔn)者4.3.2. 目標(biāo)病灶療效評價的注意事項淋巴結(jié) 若目標(biāo)病灶為淋巴結(jié)時需經(jīng)常測量并記錄其實際的短軸值 （作為基準(zhǔn)檢測時必須測量同一條長徑） ，盡管所研究的淋巴結(jié) 消退至10mm以下。這意味著當(dāng)目標(biāo)病灶為淋巴結(jié)時，目

22、標(biāo)病灶 半徑的和不會是 0，即使達(dá)到了治愈的標(biāo)準(zhǔn)，因為短軸值 <10mm< span=""> 的淋巴結(jié)被定義為正常淋巴結(jié)。 病例報告表或其它資料 收集方法可能在設(shè)計時需單獨記錄結(jié)節(jié)性目標(biāo)病灶以判斷是否 治愈，因為每個結(jié)節(jié)都必須達(dá)到短軸值<10mm< span="">。而在判斷緩減、 穩(wěn)定和惡化時， 結(jié)節(jié)的實際短軸值將包括在目標(biāo)病灶 （半徑）的總和中。太小而不能測量的目標(biāo)病灶 研究中以臨界值記錄的所有病灶（結(jié)節(jié)性的和非結(jié)節(jié)性的） 都必須在隨后的評估中記錄它們的實際測量值，盡管很小很小（如 2mr）但是，有時候病灶或淋巴結(jié)

23、以臨界值記錄時因為在CT 掃描時信號太弱，放射科醫(yī)生可能不太樂意給出一個精確的 測量值，而是報告為“太小而不能測量”。出現(xiàn)這種情況時在病例報告表中記下一個測量值是很重要 的。如果放射科醫(yī)生認(rèn)為病灶可能會消失，測量值可記為 0mm。 如果病灶確實存在而信號又太弱，可記錄為默認(rèn)值 5mm（這條規(guī) 則不太適合淋巴結(jié)， 因為正常淋巴結(jié)的大小有一個明確的值且經(jīng) 常被脂肪組織包裹，如腹膜后腔的淋巴結(jié)；但是，若淋巴結(jié)確實存在但信號又太弱而不好測量時，同樣可記錄為默認(rèn)值5mm）。默認(rèn)值5mm來源于CT掃描斷層的厚度（若此厚度有改變， 默認(rèn)值5mm還是不宜改變）。這種（太小而不能測量）病灶的測 量值可能缺乏重復(fù)

24、性， 給出一個默認(rèn)值可防止測量錯誤時評估為 假治愈或假惡化。 再次強調(diào)的是， 如果放射科醫(yī)生能給出一個實 際測量值，哪怕是小于 5mm也應(yīng)該記錄下來。治療中發(fā)生崩裂或融合的病灶按照附錄 II 的注釋，當(dāng)非結(jié)節(jié)性病灶“碎裂”時，所有碎 片的最長半徑必須加在一起用來計算病灶 （半徑）的總和。同樣， 當(dāng)病灶融合時， 它們之間的長徑可被保留， 這樣有助于獲得合并 前各病灶的最大半徑值。 如果病灶完全融合而不再彼此分離， 這 種情況下半徑最長者的測量值就是融合病灶的半徑值。4.3.3. 非目標(biāo)病灶的評估 本節(jié)為非目標(biāo)病灶組定義用來確定腫瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)。 當(dāng)某些非目 標(biāo)病灶事實上可測量時， 在實驗程序的特殊

25、時間點可不需測量而 只需定性。治愈所有非目標(biāo)病灶消失且腫瘤標(biāo)記物的水平正?；?所有淋巴 結(jié)在大小上必需是非病理性的（即短軸值小于10mm）非治愈/ 非惡化 有一個或多個非目標(biāo)病灶持續(xù)存在， 和 / 或 腫瘤標(biāo)志物維持 在正常水平以上。惡化存在非目標(biāo)病灶的明確惡化，請見下面的評論。 （注：出現(xiàn) 一個或多個新病灶也被認(rèn)為是惡化）4.3.4. 判斷非目標(biāo)疾病惡化時的注意事項 非目標(biāo)疾病惡化的概念補充如下： 當(dāng)病人還有可測量的疾病時 此時，要根據(jù)非目標(biāo)疾病來判斷是否達(dá)到“明確惡化”的標(biāo) 準(zhǔn)，還需非目標(biāo)疾病實質(zhì)性惡化的總水平 （即使目標(biāo)疾病被判斷 為穩(wěn)定或緩減） 。這樣，總的腫瘤負(fù)荷增加到需中斷治療（

26、請見 附錄 II 中的實例和下面的進(jìn)一步討論） 。一個或多個非目標(biāo)病灶 在體積上稍微增加一般不足以達(dá)到“明確惡化”， 當(dāng)目標(biāo)疾病評 定為穩(wěn)定或緩減時單獨根據(jù)非目標(biāo)疾病的變化就判定為總體惡 化的情況是極其罕見的。當(dāng)病人只有不可測量疾病時這樣的情況發(fā)生于某些 III 期臨床試驗中所研究的疾病不 適合測量， 前面也已經(jīng)提到了這一概念， 但是在這一情況下沒有 可測量疾病的評估值可分解以解釋不可測量疾病的負(fù)荷增加。 因 為當(dāng)非目標(biāo)疾病的惡化很難定量 （根據(jù)定義： 假設(shè)所有的病灶確 確實實都是不可測量的） 時，要判定病人為明確惡化需考慮不可 測量疾病的變化導(dǎo)致疾病總負(fù)荷的增加量是否在強度方面與可 測量疾病

27、判定為惡化所需的增加量具有可比性， 比如（不可測量 病灶）體積增加 73%導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷的增加量相當(dāng)于可測量病灶半徑增加 20%所導(dǎo)致的腫瘤負(fù)荷增加量。同樣的例子還包括胸腔積 液從“少量”到“大量”， 淋巴管病從局限到播散， 或者在實驗 記錄中被描述為“需調(diào)整治療方案”。 某些例子的解釋請見附錄 II 的圖-5 和圖-6 。若“明確惡化”很明顯時，病人可評定為總 體惡化。 不要期望不可測量疾病有適用的客觀評估標(biāo)準(zhǔn)，因為正是這一疾病的本質(zhì)使其不可能，所以增加量必須是實質(zhì)性的。4.3.5. 新病灶 新的惡性病灶的出現(xiàn)意味著病情的惡化， 所以討論一下新病 灶的檢測是非常重要的。 因為沒有專門的標(biāo)準(zhǔn)來鑒

28、定 X 光片上的 新病灶， 所以新病灶的指征必須非常明確， 比如不能懷疑為掃描 技術(shù)的差異、 顯像模式的變化或傾向于是非腫瘤的 （如某些“新 的”骨損害灶可能僅僅是先前就存在的病灶在愈合或突現(xiàn)） 。這 一點在當(dāng)病人的臨界性病灶表現(xiàn)為緩減或治愈時尤其重要。 例如： 肝臟病灶的壞死可能被 CT 掃描報告為“新的囊性病灶”，實際 上不是。在基準(zhǔn)掃描中未檢出病灶的解剖學(xué)位置若在隨訪研究中檢 出了病灶可以認(rèn)為是新的病灶并意味著病情惡化。 這樣的例子可 見于有臨界性內(nèi)臟疾病的病人需在研究中做腦部CT或MRI以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的情況。 此病人的腦部轉(zhuǎn)移灶可認(rèn)為是惡化的證據(jù)， 不 管他/她以前有沒有在基準(zhǔn)測試中做腦

29、部成像。如果新病灶很難鑒定， 例如太小，但它確實代表了新的疾病， 則需要在后面的治療和隨訪評估中分類。 如果跟最初的掃描數(shù)據(jù)比較，重復(fù)掃描證實是一個明確的新病灶， 那么應(yīng)該判定為惡化。當(dāng)FDG-PET評估療效需額外的研究時，判斷惡化將FDG-PET掃描結(jié)合互補CT掃描有時候是很有道理的（特別是“新”疾病 可能性比較大時）?；贔DG-PET成像來判定為新病灶可根據(jù)下 面的算法：a. 基準(zhǔn)測試中FDG-PE胡性，隨訪研究中FDG-PET陽性一一 因為有新病灶可判定為惡化。b. 基準(zhǔn)測試中沒有做 FDG-PET但隨訪研究中 FDG-PET陽 性。若隨訪研究中FDG-PET日性的病灶可以被 CT證實

30、，可判定 為惡化。若隨訪研究中FDG-PET日性的病灶不可以被CT證實，那么 需要在隨訪研究的下一次 CT掃描來決定是否是真正的惡化（如 此，F(xiàn)DG-PET掃描發(fā)現(xiàn)異常的時間就是判定為惡化的時間）若隨訪研究中FDG-PET陽性的病灶是CT發(fā)現(xiàn)的已經(jīng)存在的 病灶且根據(jù)解剖學(xué)成像沒有惡化，那么就不是惡化。4.4 最佳總療效的評價最佳總療效是指考慮了各種因素后確認(rèn)的從研究治療開始 到治療結(jié)束的最佳療效的記錄。 有時候一種療效可能直到治療結(jié) 束才得以證實， 因此實驗設(shè)計時應(yīng)該明確： 治療后的評估是否作 為決定最佳總療效的因素。 實驗設(shè)計必須規(guī)定被引入的新的治療 在進(jìn)行治療之前將怎樣對最佳療效指標(biāo)起作用

31、。 患者的最佳療效評價將依賴于靶和非靶病灶的發(fā)現(xiàn)，也將考慮新的病灶的出現(xiàn)。 而且，由于研究本身和實驗設(shè)計的需要， 可能也需要確定的度量 值（參照 4.6 節(jié)）。特別是，在非隨機實驗中，療效是最重要的 終點，PR或CR的確定被認(rèn)為是“最佳總療效”。這將在下面進(jìn) 一步描述。4.4.1. 時間點療效假定在每個實驗特定時間點， 一種效應(yīng)評價開始。 下頁的表1提供了在基線水平有可測量病灶的患者每個時間點總療效計算 情況的綜述Table 1. 時間點療效：目標(biāo) /非目標(biāo)病灶的患者目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 新病灶 總療效CR=完全緩解，PR=P分緩解，SA穩(wěn)定病灶，PD=4展，NE=不能評價當(dāng)患者只有非測量性病

32、灶時，用表 2Table 2. 時間點效應(yīng)：只有非目標(biāo)病灶的患者4.4.2. 消失病灶的評估和非測量性指標(biāo) 如果在所有某一特定時間點， 沒有影像資料和其他測量指標(biāo)，那么該患者在該時間點是不可評估的。 如果在一次評估中只做了 一套病灶的測量， 那么通常情況下該時間點也被認(rèn)為是不可測量 的，除非有令人信服的證據(jù)證明個人消失的病灶不會改變所指定 時間點效應(yīng)。這將最有可能在進(jìn)展病灶情況下發(fā)生。例如，如果 一個患者的基線數(shù)是 50 毫米，有三個可測量病灶，隨后只有兩 個病灶可供評估，但病灶達(dá)到了 80 毫米，我們認(rèn)為病人處于進(jìn) 展?fàn)顟B(tài)，而不考慮其是否有一個病灶消失。4.4.3. 最佳總療效：所有時間點

33、最佳總療效由患者已知的所有數(shù)據(jù)資料來決定。 在最佳療效中確認(rèn)完全或部分緩解的具體時間并不需要的 情況：在各個階段中的最佳總療效定義為所有時間點是最好的療 效（例如，病人第一次評估為穩(wěn)定病灶， 第二次評估為部分緩解， 最后評估為進(jìn)展，則最佳總療效評價為部分緩解） 。當(dāng)認(rèn)為穩(wěn)定病灶是最佳療效時， 它也必須符合從基線記錄規(guī) 定的最低時間。如果病灶穩(wěn)定不到規(guī)定的最短時間，則不能滿足統(tǒng)計處時， 其他的最佳時間點反應(yīng)， 病人的最佳療效取決于隨后的評估。 例 如；病人第一次評估為穩(wěn)定病灶，第二次為進(jìn)展，而穩(wěn)定病灶時 間達(dá)不到最低要求， 則其最佳療效為進(jìn)展。 同一病人第一次評估 穩(wěn)定病灶后如果不能隨訪，則被認(rèn)

34、為不可評估。在最佳療效中確認(rèn)需要完全或部分緩解的具體時間的情況： 當(dāng)滿足在隨后的時間點 （一般 4 周后）所指明的各個標(biāo)準(zhǔn)要求時， 可認(rèn)為完全或部分緩解。 在這種情況下，最佳療效的解釋見表 3。Table 3.如果在第一時間點為完全緩解， 然后在隨后的時間點出現(xiàn)疾 病，即使疾病相對基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)部分緩解， 在這個時間點評估為 進(jìn)展（因為疾病在完全緩解后再發(fā)） 。最佳療效取決于穩(wěn)定病灶的最低期限是否滿足。 然而， 有時 評估為“完全緩解”， 在隨后的掃描提示小的病灶可能依然存在 實際上病人在第一時間點為部分緩解而非完成緩解。 這種情況下， 原來的“完全緩解”應(yīng)該改為“部分緩解”， 最佳療效也應(yīng)該是

35、 部分緩解。4.4.4. 療效評估特別說明 當(dāng)淋巴結(jié)病變已被列入目標(biāo)病灶， 以及淋巴結(jié)減少到 ' 正常 ' 的大?。╲ 10毫米）,它們在掃描記錄仍可有一個測量數(shù)據(jù)。既 使淋巴結(jié)已正常這些測量結(jié)果仍應(yīng)該記錄， 為了不夸大效果應(yīng)該 是以淋巴結(jié)變化的大小為依據(jù)。 正如早先說明的一樣， 這意味著 完全緩解的患者可能在病例報告表中 （CRF沒有一個完整的“零 點”。在需要確定療效的實驗中， 重復(fù)的“不可評估”時間點評 估可能使最佳療效的確定復(fù)雜化。 該實驗的分析計劃必須說明丟 失的數(shù)據(jù) / 評估信息將怎樣被用來決定是有效還是進(jìn)展。例如， 在大多數(shù)實驗中考慮患者不同時間點療效，將PR-N

36、E-PR作為一個有效的療效評價是合理的。 整體健康狀況惡化沒有該時間點疾 病進(jìn)展客觀證據(jù)而需要中斷治療的患者應(yīng)報告為“癥狀性惡化” 即使中斷治療后， 也應(yīng)積極證實其客觀進(jìn)展。 癥狀性惡化不是客 觀療效的描述， 只是一個停止治療的原因。 這樣的患者的客觀療 效情況應(yīng)由表 1、2、3 中顯示的靶病灶和非靶病灶的評估來決定。 限定“早期進(jìn)展，早期死亡和不可估計”的條件具研究特殊性， 應(yīng)該在實驗計劃早期明確作出規(guī)定 （取決于治療持續(xù)時間， 治療周期）在某些情況下，鑒別殘留病灶和正常組織可能很困難。當(dāng) 需要依靠這些結(jié)果來評價完全緩解時， 建議在下完全緩解的結(jié)論 前先檢查殘留病灶（通過細(xì)針穿刺活檢） 。常

37、規(guī)影像學(xué)認(rèn)為異常 的殘留病灶，F(xiàn)DG-PET診斷為纖維化或疤痕，其可能通過這種和 活檢類似的方式來提高評估效應(yīng)到CR。 在這種情況下用FDG-PET應(yīng)該在實驗設(shè)計中提前描述，同時也應(yīng)該受疾病特異性 相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報道的適應(yīng)癥的支持。 然而，必須了解由于 FDG-PET 和活檢分辨能力和敏感性的限制可能導(dǎo)致CR的假陽性。由于進(jìn)展的模糊發(fā)現(xiàn) （例如非常小而不確定的新病灶； 已有病灶中的囊 性和壞死改變等） ，治療可持續(xù)到下一個評估日程。如果在下一 個評估時間表中， 確認(rèn)為進(jìn)展， 進(jìn)展的日期應(yīng)該是比進(jìn)展被懷疑 的更早的日期。4.5 腫瘤評價的頻次 治療期間腫瘤再評價的次數(shù)應(yīng)依據(jù)研究計劃及腫瘤的類型 和

38、治療時程而定。但在二期臨床試驗中，療效尚為未知數(shù)，因此 每一個治療周期約 68 周的隨訪是合理的。特定情況可調(diào)整評 價周期的長短。 計劃應(yīng)當(dāng)具體規(guī)定哪些器官一開始即需要進(jìn)行評 價（通常是那些有轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤） 以及多長時間進(jìn)行重復(fù)評估。 通常在每次評估時對于所有標(biāo)的和非標(biāo)的病變均需要進(jìn)行評價。 在一些情況下非標(biāo)的器官可減少評估次數(shù)。 例如， 骨掃描僅在需 要確認(rèn)標(biāo)的病變完全緩解或懷疑有骨轉(zhuǎn)移時才需要重復(fù)進(jìn)行。治療結(jié)束后， 腫瘤是否需要再評估取決于研究目標(biāo)是否要看緩解率或者腫瘤進(jìn)展 / 死亡事件發(fā)生。若研究目標(biāo)是事件發(fā)生的 期間（如進(jìn)展期、無病生存期、無進(jìn)展生存期） ，那么需要根據(jù) 研究計劃進(jìn)行

39、例行的再評估。 特別是在隨機對照試驗中， 應(yīng)依據(jù) 療程來進(jìn)行重復(fù)評估 （如每治療 68 周或治療后每 3 4個月）， 且不可因治療延誤、 藥物假期或任何可打破治療平衡的事件而延 期。特別是在隨機對照試驗中，應(yīng)依據(jù)療程來進(jìn)行重復(fù)評估（如 每治療 6 8 周或治療后每 3 4 個月），且不可因治療延誤、藥 物假期或任何可打破治療平衡的事件而延期。4.6. 有效期的界定4.6.1. 確認(rèn)辦法在以療效為主要終值的非隨機化實驗中， 確認(rèn)為緩減或痊愈 需要鑒別療效不是測量錯誤所致， 另外，還要求能對某些原來就 要求確認(rèn)的試驗歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的解釋（關(guān)于此專題請見 Bogaerts 等的文章）。然而，在所有

40、其它情況中，比如 II 期或 III 期的隨機化試驗、以穩(wěn)定或惡化為起始終值的試驗中，由于 不需給試驗結(jié)果的解釋賦值， 故療效的確認(rèn)可不必要求。 不過取 消對療效確認(rèn)的要求可能會使預(yù)防偏倚的中心思想顯得更加重 要，尤其在非盲試驗中。例如穩(wěn)定的測量必須符合穩(wěn)定的起碼評估標(biāo)準(zhǔn)一旦實 驗介入時剛好是按照實驗程序中規(guī)定的最短間隔期 （一般不短于 6-8 周）4.6.2. 總的療效期總的療效期是指從首次符合痊愈或緩減的評估標(biāo)準(zhǔn)日期 （首 次記錄） 到復(fù)發(fā)或惡化客觀上確認(rèn)的第一天 （參照試驗中記錄的 惡化最小測量值）總的痊愈期是指到從達(dá)到痊愈評估標(biāo)準(zhǔn)的日期到客觀上確 認(rèn)復(fù)發(fā)的第一天。4.6.3. 穩(wěn)定期穩(wěn)

41、定期是指從治療開始的日期 （在隨機化試驗中就是隨機日 期）起到符合惡化評估標(biāo)準(zhǔn)的第一天，參照試驗中（病灶半徑） 和的最小值（若最小值就是臨界值，參照緩減的計算）穩(wěn)定期的臨床相關(guān)性不同試驗和不同疾病中變化很大。 在特 殊的試驗中， 部分病人達(dá)到的若是穩(wěn)定期的最小值并且還是一個 重要的終值， 試驗程序應(yīng)該特別指明 2 種判定穩(wěn)定的測量方法的 最小時間間隔。注：有效期、穩(wěn)定期及與惡化無關(guān)的存活期會受到基準(zhǔn)評估 后隨訪頻率的影響。指定標(biāo)準(zhǔn)的隨訪頻率超出了本指南的范圍。 確定隨訪頻率時要考慮許多參數(shù)，如疾病類型、分期、治療周期 和標(biāo)準(zhǔn)操作等。 但是， 如果試驗間進(jìn)行比較時必須考慮到終值測 量精度的這些限

42、制。4.7. 無惡化存活 / 率4.7.1. II 期試驗本指南主要把重點放在運用客觀的療效終值到臨床 II 期試 驗中。在某些情況下， “緩解率”可能不是評估新藥的潛在抗癌 活性的最佳方法。 比如在界定“無惡化存活”或“無惡化率”的 時間點時，可能要考慮其它的替代方法來提供合適的觀察新藥生 物學(xué)活性的指標(biāo)。但是，在一個非受控試驗中有一點是清楚的 這些測量方法必須符合評估標(biāo)準(zhǔn)， 因為一個明顯有希望的觀 察指標(biāo)可能與生物學(xué)因素（如病例的選擇）有關(guān)，同時要與干預(yù) 的影響無關(guān)。這樣，使用這些終值的 II 期篩選試驗可以設(shè)置理 想的隨機對照組。 也有例外， 若存在某些腫瘤的行為模式一致時 （通常都很不

43、一致）采用非隨機化試驗是無可厚非的（見 van Glabbeke 等的舉例 20 ）。但是，這樣的例子中，缺乏療效時謹(jǐn) 慎地聲明“無惡化存活”或“惡化無關(guān)比率”評價基礎(chǔ)是很重 要的。4.7.2. III 期試驗 在進(jìn)展期腫瘤中進(jìn)行的 III 期試驗越來越多的用來評估感 興趣的最主要結(jié)局無惡化存活或惡化時間。 如果程序規(guī)定所 有的病人都為可測量疾病， 那么惡化的評估是相當(dāng)簡單的。 但是， 限制進(jìn)入這部分病人要依評估標(biāo)準(zhǔn)而定： （1）如果研究的疾病有 一部分重要的病人需排除，可能導(dǎo)致試驗的結(jié)果不能普遍通用； （2）甚至延長病例收集的時間。所以，越來越多的試驗允許接納可測量疾病的病人和只有不 可測量疾病的病人。 此時，必須謹(jǐn)慎而明確的描述無可測量病灶 的病人判定為惡化的依據(jù)。另外