預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則

1、預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則、八前言疫苗系一類特殊的藥品， 通常用于健康人群的預(yù)防疾病。 大多數(shù)預(yù)防性疫苗 的各階段臨床試驗(yàn)均選擇健康的受試者， 并且多數(shù)疫苗用于健康兒童， 因此，在 預(yù)防性疫苗臨床研究過程中， 對安全性方面的考慮尤為重要， 其要求應(yīng)高于一般 治療性藥物。標(biāo)準(zhǔn)化的不良反應(yīng)評價(jià)分級標(biāo)準(zhǔn)， 已逐漸被廣泛用于評估治療用藥物在特定 疾病的患者人群中的安全性， 但這些分級標(biāo)準(zhǔn)適用于患者， 本身的疾病過程經(jīng)歷 了輕度、中度或重度臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的不良事件， 故其參數(shù)可能并不適于 健康志愿者。 本指導(dǎo)原則針對預(yù)防性疫苗制定不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)的目的， 就是最 大程度地降低健康受

2、試者在臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)， 本不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)中所采用參 數(shù)的界定值， 系基于已上市疫苗臨床試驗(yàn)中所獲得的經(jīng)驗(yàn)和已公開的信息， 并結(jié) 合當(dāng)前國情的考慮。一、概述本指導(dǎo)原則適于創(chuàng)新性預(yù)防性疫苗， 并適用于臨床試驗(yàn)的受試者為健康成人 及青少年時(shí)，對試驗(yàn)中發(fā)生的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的嚴(yán)重程度即不良反應(yīng)強(qiáng)度 進(jìn)行評估， 并可作為一般預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中規(guī)定的破盲標(biāo)準(zhǔn)， 以及作為 是否停止臨床研究的參考。 同時(shí)，本指導(dǎo)原則提供的統(tǒng)一不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)也有 助于預(yù)防性疫苗的同一臨床試驗(yàn)不同試驗(yàn)組間或不同臨床試驗(yàn)間的安全性數(shù)據(jù) 的比較。預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵守藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）并符合相

3、關(guān)的法規(guī)要求， 管理法規(guī)要求疫苗臨床研究中發(fā)生的不良事件需接受有 關(guān)管理當(dāng)局的監(jiān)查和相關(guān)主體（注冊申請人、倫理委員會和研究人員）的監(jiān)控， 并適時(shí)備報(bào)。預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)研究者必須適時(shí)、 全面、客觀而準(zhǔn)確地記錄所有安全 性觀察值及相關(guān)數(shù)據(jù)， 從而進(jìn)行不良事件或不良反應(yīng)的評價(jià)， 注冊申請人必須監(jiān) 測臨床研究的全程進(jìn)展， 本不良反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)有助于進(jìn)行安全性監(jiān)控， 并及時(shí) 做出判斷和按要求適時(shí)報(bào)告。本指導(dǎo)原則及已發(fā)布的疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則的目的旨在為預(yù)防性疫苗進(jìn)行臨床試驗(yàn)的安全性評估時(shí)提供參考， 本文中不良反應(yīng)的分類和分級標(biāo)準(zhǔn)為 臨床研究中安全性資料的完整性提供補(bǔ)充。二、基本內(nèi)容本指導(dǎo)原則提供

4、的預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)的分級指標(biāo)包括兩部分（詳見毒性分級表），第一部分為臨床指標(biāo)（局部反應(yīng)、全身反應(yīng)、生命體征檢 測）；第二部分為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血生化、血常規(guī)、尿常規(guī)檢測），但并非涵蓋所 有預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)中所需觀察的安全性指標(biāo)， 對于一些開發(fā)中的特殊疫苗可 能需要增加額外的監(jiān)控指標(biāo)，或修改表中參數(shù)的具體界定值。例如，額外的參數(shù) 基于臨床前毒理研究的安全性提示或先前類似已上市產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)。不同疫苗在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，可根據(jù)疫苗的特性，從本文的不良反應(yīng)分級表 中選擇適合的觀察指標(biāo)。根據(jù)疫苗的各自特征和疾病流行情況， 進(jìn)行合理的安全 性監(jiān)測與評價(jià)。（一）不良反應(yīng)分級表1 臨床觀察指標(biāo)（表13）

5、表1局部反應(yīng)分級表局部反應(yīng)輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）影響活動或多次影響日?；顒踊蛱弁床挥绊懟顒邮褂梅锹樽硇灾苟啻问褂寐樽硇约痹\或住院痛藥止痛藥皮膚粘膜紅，瘙癢彌散，斑丘疹樣皮疹，干，脫屑泡狀，潮濕，脫屑或潰瘍脫皮性皮炎，累及粘膜，或多型性紅斑，或疑似Steve ns-Joh nsons 綜合癥硬結(jié)*<15 mm15 30 mm>30 mm壞疽或剝脫性皮炎紅*<15 mm15 30 mm>30 mm壞疽或剝脫性皮炎腫*<15 mm且不影響活動1530 mm或影響活動>30 mm或限制日?；顒訅木艺睿ㄗ⑸洳课唬?lt;15 mm1

6、5 30 mm>30 mm瘙癢注射部位微癢注射肢中度癢全身癢*除了最直接地通過測量直徑來分級評價(jià)局部反應(yīng)，還要記錄測量結(jié)果的發(fā)展變 化。*腫的評價(jià)和分級應(yīng)根據(jù)功能等級和實(shí)際測量結(jié)果表2生命體征分級表生命體征*輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）發(fā)熱，腋溫*37.1 37.5 C37.6 39.0 C>39.0 C口溫 口溫；檢測前沒有喝熱的或冷的飲料或吸煙37.7 38.538.6 39.5 C39.6 40.5 C> 40 r心動過速（次/min）101115116 130>130由于心率不齊就急診或住 院心動過緩（次/min）50 5445 4

7、9<45由于心率不齊就急診或住 院高血壓（收縮壓mmHg 血壓異常的判斷需與使用疫苗前的基線血壓值對比，進(jìn)行具體分析。141150151155>155由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院高血壓（舒張壓mmHg *91 9596 100>100由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院低血壓（收縮壓）mmHg*85 8980 84<80由于低血壓休克就急診或住院呼吸頻率（次/min）17 2021 25>25需氣管插管引自中國預(yù)防接種手冊，受試者應(yīng)在靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)行檢測表3 全身反應(yīng)分級表全身反應(yīng)輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）變態(tài)反應(yīng)瘙癢無皮疹局部蕁麻疹廣泛蕁麻疹，血

8、 管性水腫嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)頭痛不影響活動，無需治療一過性，稍有影響 活動，需治療（多 次使用非麻醉性止 痛藥）嚴(yán)重影響日常活動，初始麻醉劑治療有反應(yīng)頑固性，重復(fù)麻醉劑治療。急診或住院疲勞、之力正?；顒訙p弱V48小時(shí)，不影響活動正?；顒訙p弱20%50%> 48 小時(shí)，稍影響活動正?；顒訙p弱>50%嚴(yán)重影響日?；顒樱荒芄ぷ鞑荒茏岳?，急診或住院惡心、嘔吐12次124小時(shí)，攝入基本正常且不影響活動25次124小時(shí)，攝入顯著降低，或活動受限24小時(shí)內(nèi)6次，無明顯攝入，需靜脈輸液由于低血壓休克需要住院或其他途徑營養(yǎng)腹瀉輕微或一過性，23次稀便/天， 或輕微腹瀉持續(xù) 小于1周中度或持續(xù)性，45次/

9、天，或腹瀉1周> 6次水樣便/ 天，或血樣腹瀉， 直立性低血壓， 電解質(zhì)失衡，需 靜脈輸液2L低血壓休克，需住院治療肌肉痛不影響日?；顒臃亲⑸洳课患∪庥| 痛，稍影響日常活 動重度肌肉觸痛，嚴(yán)重影響日?；顒影Y狀明顯，肌肉壞死，急診或住院咳嗽一過性，無需治療持續(xù)咳嗽，治療有效陣發(fā)咳嗽，治療無法控制急診或住院其匕不適或臨 床上的不良反 應(yīng)（依據(jù)相應(yīng) 的判斷標(biāo)準(zhǔn)）不影響活動稍有影響活動不需藥物治療嚴(yán)重影響日?；顒有枰幬镏委?、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（表46）由于實(shí)驗(yàn)室所有指標(biāo)作為參考標(biāo)準(zhǔn)須依據(jù)所規(guī)定的正常值而定，因此需提 供規(guī)定的正常值范圍來證明其合理可行性，以下僅供參考。表4 血生化指標(biāo)分級表血清輕度（

10、1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）肝功能ALT,AST由影響因素引起的升高1.25 2.5X ULN “ULN :為正常值范圍之上限#在毒性評價(jià)和結(jié)論中的臨床癥狀需與每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)共同描述，并在研究中進(jìn) 行監(jiān)查2.6 5X ULN5.1 10X ULN>10X ULN肌酐1.11.5 X ULN1.63.0 X ULN3.1 6X ULN>6X ULNBUN1.25 2.5 X ULN2.6 5X ULN5.110X ULN>10X ULN膽紅素：由影響因素引起的升高但功能檢查正常1.11.5 X ULN1.62.0 X ULN2.03.0 X ULN>

11、;3.0 X ULN膽紅素：由影響因素引起的升高伴隨肝功能 檢查指標(biāo)的升高1.11.25 X ULN1.26 1.5 X ULN1.51 1.75 X ULN>1.75 X ULN胰酶-淀粉酶，脂肪酶1.11.5 X ULN1.62.0 X ULN2.15.0 X ULN>5.0 X ULNCPK-mg/dL1.25 1.5 X ULN1.63.0 X ULN3.110X ULN>10X ULN表5血液檢查分級表血液輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）血紅蛋白（女性）（g/dL）12.0 13.010.0 11.98.0 9.9<8.0血紅蛋白（女

12、性） 與試驗(yàn)前比較的 變化（gm/dL）增長1.51.6 2.02.1 5.0>5.0血紅蛋白（男性）（gm/dL）12.5 14.510.5 12.48.5 10.4<8.5血紅蛋白（男性） 與試驗(yàn)前比較的 變化（gm/dL）增長1.51.6 2.02.1 5.0>5.0白細(xì)胞升高（個(gè) /mn3）>13,000/mm313,000 15,000/mm315,000 30,000/mm3>30,000白細(xì)胞降低（個(gè)肝用）250035001500249910001499<1000凝血時(shí)間一由影 響因素引起的延 長1.01.1 0X ULN1.11 1.20 X

13、 ULN1.21 1.25 X ULN>1.25 X ULN局部促凝血酶原 激酶時(shí)間一由影 響因素引起的延 長1.01.2 X ULN1.21 1.4 X ULN1.41 1.5 X ULN>1.5 X ULN* “ULN :為正常值范圍之上限表6尿液檢查分級表尿輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）蛋白微量1 +2+>2+尿糖微量1 +2+>2+血細(xì)胞（鏡檢）每個(gè)高倍視野下的紅細(xì)胞數(shù)（rbc/hpf ）1101150>50或/和密布血細(xì)胞住院治療或需輸入濃縮血細(xì)胞以上表中的分級指標(biāo)并不推薦用于所有疫苗臨床試驗(yàn)的健康志愿者的安全性監(jiān)測，也不代表

14、涵蓋了所有安全性的監(jiān)測指標(biāo)， 建議選取適宜的監(jiān)測指標(biāo)用于 相應(yīng)的預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)受試者。鑒于健康嬰幼兒的部分生理指標(biāo)與成人明顯不同， 建議在具體應(yīng)用時(shí)結(jié)合臨 床研究的具體情況進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。（二）不良反應(yīng)強(qiáng)度分級的一般評估原則對于上面分級表中未涉及的臨床異常情況， 按照下列標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進(jìn)行強(qiáng) 度分級評估：1級輕度短時(shí)間的不適（V 48小時(shí)），無需醫(yī)療；2級 中度 輕度到中度限制日?；顒?，不需要或只需要少量的醫(yī)療干預(yù)；3級 重度 顯著地限制日?；顒?，需要日常生活照顧，需要醫(yī)療，可能需 要住院；4級 危及生命 極度限制日?；顒樱@著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療 和住院；（三）嚴(yán)重的或危及生命的不良反應(yīng)預(yù)防性疫苗的臨床研究中，發(fā)生由臨床醫(yī)師認(rèn)定的任何嚴(yán)重的或危及生命的 臨床事件，其強(qiáng)度均被認(rèn)為是4級，包括：癲癇、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸 中毒、彌散性血管內(nèi)凝血、彌散性瘀斑、麻痹或癱瘓、急性精神病、嚴(yán)重抑郁癥等。嚴(yán)重的或罕見的