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1、RibosomesPABATHFAmRNA磺胺類磺胺類甲氧芐啶甲氧芐啶抗代謝藥抗代謝藥喹諾酮類喹諾酮類利福平利福平核酸合成核酸合成或功能抑或功能抑制劑制劑四環(huán)素四環(huán)素氨基糖苷類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素氯霉素蛋白合成抑制劑蛋白合成抑制劑b b-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類萬古霉素萬古霉素胞壁合成抑制劑胞壁合成抑制劑氨基糖苷類氨基糖苷類 AminoglycosidesN-methyl-L-glucosamineStreptoseHOHNNHOOHHOCH2NNHOCH3CHOOHOOHNOHOHCH2OHCH3Streptidine鏈霉胍鏈霉胍Streptobiosamine鏈霉二糖胺鏈霉二糖胺5
2、330S subunit50S subunitNascent peptide chainmRNANormal bacterial cellAminoglycoside-treated bacterial cell35Drug(block of initiation complex)Drug(miscoded peptide chain)Drug(block of translocation)v鏈霉素鏈霉素 streptomycin 殺菌殺菌: 結(jié)核桿菌、鏈球菌等結(jié)核桿菌、鏈球菌等G+菌和菌和G-桿菌桿菌 鼠疫和兔熱病的首選藥鼠疫和兔熱病的首選藥 糞鏈球菌或草綠色鏈球菌糞鏈球菌或草綠色鏈球菌-細(xì)
3、菌性心內(nèi)膜細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(與炎(與penicillin或或vancomycin合用)合用) 二線抗結(jié)核藥物二線抗結(jié)核藥物 急性布魯氏?。ㄅc四環(huán)素(急性布魯氏病(與四環(huán)素(tetracycline)合用)合用)【藥理作用【藥理作用】 【藥理作用【藥理作用】 v慶大霉素慶大霉素 gentamicin 活性較強(qiáng),抗菌譜較廣活性較強(qiáng),抗菌譜較廣 G-需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌和銅綠假單胞菌菌屬、沙門氏菌和銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa) G+菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、放線菌和菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、放線菌和葡萄球菌葡萄球
4、菌 布魯氏菌和布魯氏菌和G-球菌等球菌等 對(duì)鏈球菌和厭氧菌無效。對(duì)鏈球菌和厭氧菌無效。 v耳腎毒性耳腎毒性 用量大、時(shí)間長(zhǎng)、合用耳或腎毒藥物、年老用量大、時(shí)間長(zhǎng)、合用耳或腎毒藥物、年老或腎功能不全者或腎功能不全者-易產(chǎn)生毒性。易產(chǎn)生毒性。 耳毒性:聽力受損(耳蝸損害)和前庭損害耳毒性:聽力受損(耳蝸損害)和前庭損害 不可逆;蓄積性不可逆;蓄積性 聽力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽力下降,聽力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽力下降,最終失聰。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟(jì)失調(diào)最終失聰。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟(jì)失調(diào)和平衡障礙和平衡障礙 neomycin、amikacin和和kanamycin-最易最易發(fā)生耳毒性,
5、發(fā)生耳毒性,streptomycin和和gentamicin-最易發(fā)生前庭功能障礙。最易發(fā)生前庭功能障礙?!静涣挤磻?yīng)【不良反應(yīng)】v 腎毒性:腎小管損害,可逆腎毒性:腎小管損害,可逆neomycin、tobramycin、gentamicin、kanamycin和和netilmycin最易發(fā)生腎毒性最易發(fā)生腎毒性【不良反應(yīng)【不良反應(yīng)】v神經(jīng)毒性:罕見、后果嚴(yán)重,箭毒樣作用神經(jīng)毒性:罕見、后果嚴(yán)重,箭毒樣作用導(dǎo)致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明導(dǎo)致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)vStreptomycin:變態(tài)反應(yīng),皮疹、發(fā)熱,:變態(tài)反應(yīng),皮疹、發(fā)熱,重者休克、死亡重者
6、休克、死亡v 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變,或缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變,或缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所需的能力。的載體或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所需的能力。 【耐藥機(jī)制【耐藥機(jī)制】v 細(xì)菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變v 細(xì)菌細(xì)菌-產(chǎn)生藥酶產(chǎn)生藥酶-氨基糖苷類乙酰氨基糖苷類乙?;?、磷酰化、腺苷?;⒘柞;?、腺苷?;?滅活滅活OOR1OHR1OHC2H5OR1OR1OR1OR1R2OOOHN(R1)2R1R1OR1R1HOErythromycin R1= CH3, R2=HClarithromycin R1, R2 = CH3大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 Macrolidesv
7、特異性的和細(xì)菌特異性的和細(xì)菌50S核糖體亞單位結(jié)合核糖體亞單位結(jié)合抑制蛋白鏈的延長(zhǎng)抑制蛋白鏈的延長(zhǎng)【作用機(jī)制【作用機(jī)制】v結(jié)合部位與氯霉素和結(jié)合部位與氯霉素和克林霉素相似克林霉素相似四環(huán)素類四環(huán)素類 Tetracyclines 抑菌藥,抑菌藥,30S30S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成 【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】v肝毒性:損害肝功能或造成肝壞死肝毒性:損害肝功能或造成肝壞死v二重感染:敏感菌二重感染:敏感菌-耐藥菌耐藥菌v骨和牙:生長(zhǎng)期的牙齒和骨骼骨和牙:生長(zhǎng)期的牙齒和骨骼-孕婦孕婦或或6 6歲以下兒童歲以下兒童v胃腸道反應(yīng):早期胃腸道反應(yīng):早期-藥物的直接刺藥物
8、的直接刺激,后期激,后期-腸道菌群的影響腸道菌群的影響氯霉素氯霉素 Chloramphenicol 甲砜霉素甲砜霉素 Thiamphenicol與與50s亞單位可逆性結(jié)合亞單位可逆性結(jié)合主要適應(yīng)癥:主要適應(yīng)癥:v傷寒和副傷寒傷寒和副傷寒v不能用青霉素治療的腦膜炎不能用青霉素治療的腦膜炎v立克次體感染:替換四環(huán)素類立克次體感染:替換四環(huán)素類-孕婦孕婦v耐耐vancomycin而對(duì)氯霉素敏感的腸球而對(duì)氯霉素敏感的腸球菌感染菌感染v細(xì)菌性結(jié)膜炎細(xì)菌性結(jié)膜炎-局部用藥局部用藥 【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】v骨髓抑制:全血細(xì)胞減少癥骨髓抑制:全血細(xì)胞減少癥v新生兒毒性:葡萄糖醛酸不足新生兒
9、毒性:葡萄糖醛酸不足 灰嬰綜合癥灰嬰綜合癥v藥物相互作用:抑制肝微粒體酶藥物相互作用:抑制肝微粒體酶毒性、細(xì)菌耐藥,一般不用毒性、細(xì)菌耐藥,一般不用Site of action DrugsTargetcell wallpenicillinstranspeptidasepeptidoglycan cephalosporinstranspeptidasevancomycinacyl-D-alanyl-D-alanineteicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanineribosomechloramphenicol peptidyl transferase of 50S subun
10、itclindamycin50S ribosomal subunit transpeptidationmacrolides50S ribosomal subunittetracyclinesribosomal A-siteaminoglycosides initiation complex and translationfusidic acidelongation factor Gnucleic acidquinolonesDNA gyrasemetronidazoleDNA strandsrifampicinRNA polymerasefolic acidsulfonamidespteroi
11、c acid synthetasesynthesistrimethoprimdihydrofolate reductaseAltered TargetsDecreased AccumulationEnzymatic Inactivationof DrugPermeabilityDecreasedEffluxIncreased氨基糖甙類氨基糖甙類氯霉素類氯霉素類氟喹諾酮類氟喹諾酮類B-B-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類磺胺類磺胺類四環(huán)素類四環(huán)素類甲氧芐啶類甲氧芐啶類RibosomesPABATHFAmRNA磺胺類磺胺類甲氧芐啶甲氧芐啶抗代謝藥抗代謝藥喹諾酮類喹諾酮類利福平利福平核酸合成核酸
12、合成或功能抑或功能抑制劑制劑四環(huán)素四環(huán)素氨基糖苷類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素氯霉素蛋白合成抑制劑蛋白合成抑制劑b b-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類萬古霉素萬古霉素胞壁合成抑制劑胞壁合成抑制劑結(jié)核的再度彌散結(jié)核的再度彌散銷聲匿跡的白色幽靈銷聲匿跡的白色幽靈結(jié)核又卷土重來結(jié)核又卷土重來結(jié)核分枝桿菌結(jié)核分枝桿菌Mycobacterium tuberculosis“十癆九死十癆九死”v 肺結(jié)核肺結(jié)核v 淋巴腺結(jié)核淋巴腺結(jié)核v 腎結(jié)核腎結(jié)核v 骨結(jié)核骨結(jié)核v 結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎目前全球總疫情:目前全球總疫情:v 20億人口感染了結(jié)核菌億人口感染了結(jié)核菌v 現(xiàn)癥結(jié)核病人現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬萬v 每年
13、新發(fā)病人數(shù)每年新發(fā)病人數(shù)1000萬萬v 每年還有每年還有300萬人死于結(jié)核病萬人死于結(jié)核病導(dǎo)致導(dǎo)致30萬兒萬兒童死亡童死亡v 至少有至少有23以上處于發(fā)生多種以上處于發(fā)生多種MDR危險(xiǎn)中危險(xiǎn)中q WHO報(bào)道:傳染病中首要?dú)⑹謭?bào)道:傳染病中首要?dú)⑹?949年年城市人口城市人口15歲結(jié)核感染率高達(dá)歲結(jié)核感染率高達(dá)85以上,結(jié)核總體患病率以上,結(jié)核總體患病率1.750%我國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查:我國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查:v患病率為患病率為3.67v有傳染性肺結(jié)核患病率高達(dá)有傳染性肺結(jié)核患病率高達(dá)1.6我國(guó)現(xiàn)狀:我國(guó)現(xiàn)狀:v 結(jié)核菌感染者近結(jié)核菌感染者近3.3億億v 活動(dòng)性肺結(jié)核病人:約活動(dòng)性肺結(jié)
14、核病人:約590 萬人萬人v 結(jié)核病傳染源:約結(jié)核病傳染源:約200萬人萬人v 結(jié)核病死亡:結(jié)核病死亡:15- 25萬人萬人v 全球全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一,排行第二,個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一,排行第二,僅次于印度僅次于印度v 疫情呈蔓延趨勢(shì)疫情呈蔓延趨勢(shì)v 至少有萬例新病人至少有萬例新病人/每年每年v 傳染性病人超過萬例傳染性病人超過萬例v MDR所占比例高達(dá)所占比例高達(dá)2841結(jié)核病再度流行的主要原因:結(jié)核病再度流行的主要原因:v 艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升v 多藥抗藥性多藥抗藥性(multiple drug resistance)結(jié)核結(jié)核
15、桿菌感染,使治療效果大大降低桿菌感染,使治療效果大大降低v 抗結(jié)核治療的延誤或不充分抗結(jié)核治療的延誤或不充分q 耐藥性耐藥性耐藥(耐藥(DR)、多劑耐藥()、多劑耐藥(MDR)結(jié)核桿菌)結(jié)核桿菌q 美國(guó)疾病控制中心統(tǒng)計(jì):美國(guó)疾病控制中心統(tǒng)計(jì):v 1991年:至少有年:至少有14的結(jié)核病人對(duì)抗生素耐藥的結(jié)核病人對(duì)抗生素耐藥v 紐約發(fā)現(xiàn)的紐約發(fā)現(xiàn)的W型結(jié)核桿菌型結(jié)核桿菌一種新傳染病病源一種新傳染病病源 免疫力正常的患者死亡率在免疫力正常的患者死亡率在4060左右左右 免疫功能障礙的人群死亡率達(dá)到免疫功能障礙的人群死亡率達(dá)到80q MDR結(jié)核患者長(zhǎng)期保持傳染性結(jié)核患者長(zhǎng)期保持傳染性1994年年WHO
16、及國(guó)際防癆肺病聯(lián)合會(huì)及國(guó)際防癆肺病聯(lián)合會(huì)抗結(jié)核抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測(cè)(歷時(shí)藥物耐藥性監(jiān)測(cè)(歷時(shí)3年)年)v 35個(gè)國(guó)家的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雙耐個(gè)國(guó)家的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雙耐HR 同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的MDR結(jié)核桿結(jié)核桿菌占菌占214 屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等 人為因素人為因素繼發(fā)性多藥耐藥繼發(fā)性多藥耐藥v 艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素常常人的人的30倍倍v 全球三分之一艾滋病的死亡全球三分之一艾滋病的死亡合并結(jié)核病合并結(jié)核病v 艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病者約占全球所艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)
17、核病者約占全球所有艾滋病的有艾滋病的40v 我國(guó)已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病我國(guó)已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病的病例報(bào)道的病例報(bào)道v 艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散v 我國(guó)的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)我國(guó)的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)常用的抗結(jié)核病藥常用的抗結(jié)核病藥q 第一線抗結(jié)核病藥第一線抗結(jié)核病藥:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素v 療效好、毒性較小療效好、毒性較小q 第二線抗結(jié)核病藥:第二線抗結(jié)核病藥:對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺
18、、卷曲霉素、利福噴丁、利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星v 療效較差、毒性較大療效較差、毒性較大主用于對(duì)一線抗結(jié)核主用于對(duì)一線抗結(jié)核病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者,或復(fù)治時(shí)作病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者,或復(fù)治時(shí)作為替代藥使用,或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用為替代藥使用,或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用v抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大v對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用v易于滲入吞噬細(xì)胞內(nèi),對(duì)胞內(nèi)的結(jié)核易于滲入吞噬細(xì)胞內(nèi),對(duì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌也有很強(qiáng)的抗菌作用桿菌也有很強(qiáng)的抗菌作用v明顯優(yōu)于鏈霉素明顯優(yōu)于鏈霉素異煙肼異煙肼 ison
19、iazid【抗菌作用及作用機(jī)制【抗菌作用及作用機(jī)制】作用機(jī)制:特異性、尚未完全闡明作用機(jī)制:特異性、尚未完全闡明可能機(jī)制:抑制分枝菌酸可能機(jī)制:抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合的生物合成,分枝桿菌所獨(dú)有成,分枝桿菌所獨(dú)有胞壁的重要組成成分,胞壁的重要組成成分,異煙肼(前藥異煙肼(前藥prodrug)v被分枝桿菌過氧化氫被分枝桿菌過氧化氫-過氧化物酶過氧化物酶(mycobacterial catalase-peroxidase ,KatG)激激活活v激活型的異煙肼與?;d體蛋白激活型的異煙肼與?;d體蛋白(acyl carrier protein ,AcpM)和和-酮酰基載體蛋白
20、合成酶酮酰基載體蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier protein synthetase ,KasA)形成共價(jià)復(fù)合物形成共價(jià)復(fù)合物v阻斷分枝菌酸合成阻斷分枝菌酸合成抗菌抗菌v結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性同時(shí)致病力也降低同時(shí)致病力也降低v停藥一段時(shí)間后多可恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性停藥一段時(shí)間后多可恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性v與其他抗結(jié)核病藥無交叉抗藥性與其他抗結(jié)核病藥無交叉抗藥性(除外在結(jié)構(gòu)除外在結(jié)構(gòu)上與上與isoniazid有關(guān)的乙硫異煙胺有關(guān)的乙硫異煙胺)q抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制v可能與可能與isoniazid不能滲入細(xì)菌體內(nèi)不能滲入細(xì)菌體內(nèi)v分枝桿菌的細(xì)胞中影響
21、分枝桿菌的細(xì)胞中影響mycolic acid生物合成生物合成的的inhA基因發(fā)生錯(cuò)義突變基因發(fā)生錯(cuò)義突變(missense mutation)利福平利福平(rifampin)地中海鏈絲菌地中海鏈絲菌(Streptomyces mediterranei)產(chǎn)生的利福霉素產(chǎn)生的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品【抗菌作用【抗菌作用】v抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大v加強(qiáng)鏈霉素和加強(qiáng)鏈霉素和isoniazid的抗菌活性的抗菌活性v對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用v迅速產(chǎn)生抗藥性迅速產(chǎn)生抗藥性v抗藥的細(xì)菌其毒力也減弱抗藥的細(xì)菌其毒力也減弱v無交叉抗藥性無交叉抗藥性SupercoiledDNADNA GyrasePteridine+p-Aminobenzoic acidDihydrofolatereductaseDihydropteroatesynthetasePurines PyrimidinesDihydropteroic acidTetrahydrofolic acidDihydrofolic acidRelaxedDNA-Nit
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