第一章生物制品概述

1、第一章 生物制品概述第一節(jié) 生物制品的概念與應(yīng)用一、生物制品的概念：生物制品是根據(jù)免疫學原理，應(yīng)用普通的或以基因工程、細胞工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備，用于疾病預(yù)防、治療和診斷的生物活性制劑。二、生物制品的應(yīng)用：1、免疫預(yù)防：實踐證明，應(yīng)用菌苗、疫苗及類毒素等預(yù)防用生物制品施行預(yù)防接種，提高人群免疫水平，降低易感性，對于預(yù)防某些傳染病的效果是很顯著的。典型例子是種痘預(yù)防天花。天花曾對人類的威肋極大，墨西哥歷史上的一次大流行曾導(dǎo)致300多萬人病死。而種痘的推廣普及保護了無數(shù)人免于患天花或病死。在18701871年的普法戰(zhàn)爭中，法國軍隊由于未施行種痘，

2、60萬人的軍隊中天花病高達125000人，病死23470人，而普魯士軍隊由于施行過2次種痘，又采取其它防疫措施，總共只有459人病死于天花。當18世紀天花在英國流行時，曾猖獗一時。牛痘是牛的一種天然輕性傳染病，發(fā)病時除體溫上升、食欲減低外，在牛的乳房及奶臍間發(fā)生水皰和膿皰，擠奶時可經(jīng)傷痕而傳染至人的手指部位。奇怪的是凡患過牛痘的人就不會再患天花了，這是 英國倫敦西部的農(nóng)民在生產(chǎn)實踐中獲得的經(jīng)驗。到18世紀末，英國青年醫(yī)生Edward Jenner于1796年5月14日進行了一次具有歷史意義的研究觀察，他從一位患牛痘的擠奶女工手上出現(xiàn)的痘瘡中取出痘漿，接種于一名8歲兒童的胳膊上，兩個月后再接種人

3、的天花膿瘡漿，結(jié)果未見發(fā)生天花。接種牛痘苗預(yù)防天花的方法很快普及全世界，經(jīng)過一百多年的努力，世界衛(wèi)生組織于1980年5月宣告全球消滅天花了。Jenner的創(chuàng)造性發(fā)明，為人類預(yù)防和消滅天花做出了卓越的貢獻。新中國成立以來，由于普遍推行種痘，20世紀60年代初就消滅了天花。世界衛(wèi)生組織于1967年在世界各國推行普種牛痘，在1977年索馬里發(fā)生了最后一例天花，在人間無傳染源存在的基礎(chǔ)上于1979年宣布全球消滅了天花。19世紀德國人 Robert Kcch（1876）首先發(fā)明細菌分離培養(yǎng)法，從此陸續(xù)發(fā)現(xiàn)各種致病菌。1877年法國人Louis Pasteur首先發(fā)現(xiàn)用降低了有致病力的雞霍亂菌、炭疽菌注射

4、動物之后，這些動物能抵抗相應(yīng)強毒菌的感染攻擊。接著用狂犬病固定毒預(yù)防狂犬病也獲得成功。從此，人工減毒疫苗的研究不斷發(fā)展，迄今不衰。但是有些微生物的毒力不易減弱，或毒力減弱后就失去了免疫原性，或減弱后有"故態(tài)復(fù)萌"返祖的危險，因此不得不另想辦法。1886年Salmon Smith 發(fā)現(xiàn)加熱殺死的強毒豬霍亂桿菌，仍具有很好的免疫原性，隨后鼠疫、霍亂、傷寒、百日咳等死菌疫苗相繼問世。有的細菌如白喉和破傷風的致病因子不在菌體本身，而在于細菌所產(chǎn)生的毒素。毒素雖然是很好的抗原，但因其毒性太強，不能注入人體。1923年法國人Ramon發(fā)明用甲醛解毒的方法，把白喉和破傷風毒素等變成無毒而

5、有免疫原性的類毒素。19481950年Enders等用人胚胎非神經(jīng)組織培養(yǎng)脊髓灰質(zhì)炎獲得成功，隨后細胞培養(yǎng)病毒技術(shù)得到飛速發(fā)展，病毒學突飛猛進，培養(yǎng)出多種病毒，病毒性疫苗不斷誕生，豐富了與傳染病作斗爭的武器庫。在百年歷史過程中，生物制品在預(yù)防醫(yī)學中發(fā)揮了巨大作用，但是生物制品尚缺乏系統(tǒng)的理論基礎(chǔ)，長期停留于經(jīng)驗性的傳統(tǒng)生產(chǎn)方式。直至20實際末隨著微生物學、免疫學和分子生物學的進展，對微生物遺傳、代謝和抗原結(jié)構(gòu)有了較深入的了解，對免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)、各種免疫活性細胞的功能，以及各種細胞因子的發(fā)現(xiàn)，對抗體形成的遺傳基礎(chǔ)和網(wǎng)絡(luò)學說逐步得到闡明，分子生物學對保護性抗原基因的研究等等，促使以微生物學和免疫

6、學為基礎(chǔ)發(fā)展起來的生物制品逐步形成一門獨立學科-生物制品學。 豬瘟是養(yǎng)豬業(yè)的一種毀滅性傳染病，幾乎遍及全世界(除北美洲和大洋洲外)，死亡率高達8090，國際動物衛(wèi)生組織將豬瘟列入A類法定傳染病之一。在20世紀50年代中期，中國學者通過將豬瘟石門系強毒在兔體上連續(xù)傳幾百代后培育成功了一株豬瘟兔化弱毒疫苗。2、用于診斷利用病原微生物本身或它生長繁殖過程中的產(chǎn)物，或利用某些動物機體中自然具有的或經(jīng)病原微生物及其他蛋白物質(zhì)刺激而產(chǎn)生的一些物質(zhì)制造出來的，用于檢測相應(yīng)抗原、抗體或機體免疫狀態(tài)的一類制品，包括菌素、毒素、診斷血清、分群血清、分型血清、因子血清、診斷菌液、抗原、抗原或抗體致敏血清、

7、免疫擴散板等，如用于診斷結(jié)核病的結(jié)核菌素、馬傳染性貧血瓊脂擴散試驗抗原、炭疽沉淀素血清等。另外各種診斷用試劑盒，如ELISA試劑盒（原理也是抗原抗體反應(yīng)）。3、治療：一些疾病的抗血清（包括高免血清、痊愈血清）、卵黃抗體等可用于對抗相應(yīng)疾病。如抗蛇毒血清、破傷風抗毒素血清或類毒素血清等。Von Behring發(fā)現(xiàn)在已獲得免疫的動物血清中含有免疫物質(zhì)，如果把這樣的免疫血清移注給正常動物，即能使后者獲得對相應(yīng)疾病的抵抗力，因而創(chuàng)造了血清療法?，F(xiàn)在已知免疫血清、抗毒素中含有的免疫物質(zhì)主要是免疫球蛋白。另外DNA疫苗也有治療作用。第二節(jié) 生物制品的分類與命名原則一、分類：根據(jù)不同的標準有不同的分類（一）

8、按照其用途分為以下三大類： 1、預(yù)防用生物制品：包括疫苗、菌苗、蟲苗和類毒素。（1）疫苗是利用病毒經(jīng)除去或減弱它對動物的致病作用而制成的生物制品。 （2）菌苗是利用病原細菌經(jīng)除去或減弱它對動物的致病作用而制成的。菌苗可分為兩類：一類是毒力減弱的細菌制成的活菌苗，如號炭疽芽胞苗、布魯氏菌號活菌苗等；另一類是用化學方法或其他方法殺死細菌制成的死菌苗，如豬丹毒滅活菌苗、雞大腸桿菌病滅活菌苗等。 （3）蟲苗是利用病原蟲體除去或減弱它對動物的致病作用而制成的。過去中國生物制品界和衛(wèi)生防疫界習慣將細菌制備的稱作菌苗，病毒制備的稱作疫苗，目前將疫苗、菌苗、蟲苗統(tǒng)稱為疫苗。疫苗可分為兩類：一類是傳統(tǒng)疫苗，包括

9、弱毒疫苗和滅活苗。弱毒疫苗指人工選育的減毒或自然無毒的細菌或病毒，具有免疫原性而不致病，經(jīng)大量培養(yǎng)收獲病毒或細菌制成，用量小,接種次數(shù)少（一次）,免疫持續(xù)時間長。制成這種疫苗的病毒毒力必須是減弱了的，沒有致病能力，也不會使動物發(fā)生嚴重反應(yīng)。如豬瘟兔化弱毒疫苗，BCG等。滅活苗是指先從病人身上分離得到致病的病原細菌或病毒，經(jīng)過選擇，將細菌放在人工培養(yǎng)基上培養(yǎng)，收獲大量細菌，再用物理或化學法將其滅活（殺死），可除掉其致病性而保留其抗原性（免疫原性）；病毒只能在活體上培養(yǎng)，如動物、雞胚或細胞培養(yǎng)中復(fù)制增殖，從這些培養(yǎng)物中收獲病毒，滅活后制成疫苗。滅活疫苗用量大，并且需接種23次方能達到免疫功效，持續(xù)

10、期較短，但安全已保存。另一類疫苗是新型疫苗，指通過分子生物學、基因工程等方法制備的疫苗，如活病毒載體疫苗、亞單位疫苗、DNA疫苗、多表位疫苗、RNA疫苗等等。（4）類毒素：一些細菌在培養(yǎng)過程中產(chǎn)生的毒性物質(zhì)稱為外毒素，如肉毒梭菌的肉毒毒素、產(chǎn)氣莢膜梭菌的毒素等，外毒素經(jīng)化學法處理后，失去毒力作用，而保留抗原這種類似毒素而無毒力作用的稱為類毒素，如破傷風類毒素。接種人體可產(chǎn)生相應(yīng)抗體，保持不患相應(yīng)疾病。2、診斷用生物制品用于診斷的生物制品可分以下幾類：（1）體內(nèi)試驗診斷制劑類。常用的有布魯斯氏菌素、結(jié)核菌素和錫克試驗毒素（白喉）三種，皮內(nèi)注射0.1ml,觀察反應(yīng)，判斷是否患過相應(yīng)疾病或免疫接種成

11、功否。（2）一般傳染病的診斷制劑類。包括各種診斷菌液、病毒液和診斷血清。（3）診斷腫瘤用制劑。如甲胎蛋白血清、癌胚抗原診斷試劑盒等。（4）測定免疫水平的診斷制劑。測定人體內(nèi)所含的五種免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、IgD、IgE),以Ig單價診斷血清與患者血清作定量測定，用于疾病診斷、治療以及機體免疫功能的測定，亦是臨床診斷某些疾病的重要指標。（5）激素用診斷制劑：如妊娠診斷制劑。3、治療用生物制品：包括抗血清、抗毒素、微生態(tài)制劑、免疫制劑如干擾素、細胞因子等。 （1）抗血清：動物經(jīng)反復(fù)多次注射某種病原微生物時，會產(chǎn)生對該病原微生物的高度抵抗能力。采取這種動物的血液提出血清，經(jīng)過處理即可制

12、成抗血清。主要用于治療傳染病，也可用于緊急預(yù)防，如抗豬瘟血清、抗炭疽血清等。 （2）抗毒素：動物經(jīng)反復(fù)多次注射細菌類毒素或毒素所得到的免疫血清經(jīng)過處理即可制成抗毒素。主要用于治療也可用于緊急預(yù)防傳染病，如破傷風抗毒素。以上兩種是特異性的治療用生物制品，另外還有非特異性的，如微生態(tài)制劑、免疫制劑。（3）微生態(tài)制劑：微生態(tài)制劑是在微生態(tài)學理論的指導(dǎo)下，調(diào)整生態(tài)失調(diào)，保持微生態(tài)平衡，提高宿主健康水平或增進健康狀態(tài)生物制品。目前國際上已將其分成3個類型，即益生菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌等）、益生元（各種寡糖類物質(zhì)）和合生素（是指益生菌和益生元同時并存的制劑，即兩者同時服用）。（4）免疫制劑：IFN、CK

13、s（如TNF等）。（二）按制備方法及物理性狀分類：1、粗制品（普通制品）：未經(jīng)濃縮純化的生物制品，如普通的結(jié)核菌素，用的較少。2、精制品：將粗制品用物理或化學方法除去無效成分，進行濃縮提純制成精制品。如精制破傷風類毒素及抗毒素、精制人白細胞干擾素、提純的結(jié)核菌素（PPD）等。3、多聯(lián)多價制品：一種劑型的成分包括幾個同類制品者稱多聯(lián)制品；一種劑型的成分包括同一制品的不同群、型別者稱多價制品。如犬六聯(lián)苗可預(yù)防犬瘟熱病、犬細小病毒病、犬鉤端螺旋體病、傳染性肝炎、傳染性支氣管炎和副流感病。4、液態(tài)制品：一些疫苗、診斷試劑如血清等是液體狀的生物制品。如大多數(shù)滅活疫苗、新型疫苗等。5、凍干制品：是將液體制

14、品經(jīng)真空冷凍干燥制成的固體制品。這類制品有利于保存、運輸和使用，幾乎所有活菌苗、減毒活疫苗都為凍干制品。6、吸附制品（佐劑制品）：在液體制劑中加入氫氧化鋁或磷酸鋁等佐劑后制成。這類制品具有延長刺激時間（使抗原緩慢釋放持續(xù)刺激機體）、增強免疫效果和減少注射次數(shù)及劑量等優(yōu)點。二、生物制品的命名原則：（一）、命名原則： 參照中國生物制品傳統(tǒng)命名及WHO規(guī)程命名方式，制品的基本名稱一般可由三個部分組成。第一部分列出（有時不列）制法或群及型別（如重組、A群）等冠語；第二部分列出制品所針對的疾病（如麻疹、傷寒等）或微生物名（如沙門氏菌等），或組成成分（如 Vi多糖）或人名（如卡介、錫克等），或起始材料（如

15、人血、CHO細胞等）；第三部分列出制品種類（如疫苗、抗毒素、診斷試劑等）?；久Q的模式簡列如下： （制法或群、型別）（病名、微生物名、組分、人名或材 料）（品種名） 以上僅為一般原則。對各個具體制品的命名，尚需參照以下方法及各類制品命名舉例擬定，并可按制品特點對第一、二部分作出取舍。 （二）命名方法 1、制造方法 制法一般不標明。但一種制品存在多種制造方法者需標明，如重組DNA者，則加“重組”，以與非重組制品相區(qū)別。如麻疹減毒活疫苗、重組（酵母）乙型肝炎疫苗、人血白蛋白（低溫乙醇蛋白分離法）。 液體制劑者不需加“液體”二字，如同時有液體制劑和凍干制劑者，凍干制劑應(yīng)加“凍干”二字，如只有凍干制

16、劑，按國際慣例亦可加“凍干”二字。如鉤端螺旋體疫苗、傷寒Vi多糖疫苗、凍干人凝血因子。 2、用法與用途 一般用法均不要標明。特定途徑使用者必須標明。如皮內(nèi)注射用卡介苗、靜脈注射用人免疫球蛋白（PH4）。 預(yù)防用制品均不要在基本名稱前標明預(yù)防用。 細菌類治療用制品可在基本名稱后加“制劑”二字。如治療用短棒狀桿菌制劑。雙歧桿菌活菌制劑。 預(yù)防人、畜共患疾病的同名同型制品應(yīng)標明人用，以與獸用制品相區(qū)別。 體內(nèi)診斷用制品一般不加診斷用字樣。如結(jié)核菌素純蛋白衍化物（ TB-PPD）、錫克試驗毒素。 3、多聯(lián)、多價與群、型 一種制劑包含幾個不同抗原成分的制品，應(yīng)于制品種類前加“聯(lián)合”二字。如麻疹、腮腺炎、

17、風疹（MMR）聯(lián)合疫苗。 一種制劑包含同一制品的不同群、型別者，應(yīng)于制品種類前加“多價或 n價”字樣，并加括號注明群、型名稱。如雙價腎綜合征出血熱滅活疫苗。 4、品種前加形容詞 為進一步闡明制品的性質(zhì)，必要時在基本名稱的品種前加滅活、活、純化等形容詞。如麻疹減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、型腎綜合征出血熱純化疫苗。 第三節(jié) 生物制品的發(fā)展前景一、我國生物制品的發(fā)展歷史和現(xiàn)狀（一）人用生物制品我國生物制品制造業(yè)始于1919年，在北京成立了我國第一所生物制品生產(chǎn)、研究機構(gòu)-中央防疫處（北京生物制品研究所、天壇生物600161前身），迄今已有90年的歷史。解放前30年，我國生物制品發(fā)展緩慢，規(guī)模很小，

18、只有十幾個品種。解放后，國家以"預(yù)防為主"為方針，于50年代先后成立了北京、武漢、長春、成都、蘭州、上海6大衛(wèi)生部直屬的生物制品研究所，以及中國醫(yī)學科學院昆明醫(yī)學生物研究所、成都輸血研究所，研究和生產(chǎn)的品種主要是一些常用的預(yù)防性制品和血液制品。60年代初合并成立中國藥品生物制品檢定所，為藥品、生物制品質(zhì)量把關(guān)。80年代后我國生物制品進入高速發(fā)展期。全國各地涌現(xiàn)出幾百家生物制品企業(yè)，生物制品的種類、劑型快速增加，由預(yù)防性制品為主（產(chǎn)品60個以上），發(fā)展至診斷性制品（200多個）、治療、保健性制品（40多個）。生物制品產(chǎn)品的質(zhì)量實行與國際接軌，老的品種，絕大多數(shù)已達到WHO（世

19、界衛(wèi)生組織）規(guī)程的要求，新的品種一律實行WHO標準或國際先進標準。國家提出生物制品企業(yè)要率先達到GMP要求，尤其是血液制品生產(chǎn)企業(yè)。生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)車間或企業(yè)均按GMP的要求設(shè)計、建設(shè)和驗收，其它制品生產(chǎn)車間也逐步通過技改，達到GMP要求，以使生物制品走向國際市場。 目前，生物工程技術(shù)（基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等）已成為研究開發(fā)新生物制品、對老生物制品進行更新?lián)Q代技術(shù)改造的主要手段，并已發(fā)展出新的獨立學科和新興產(chǎn)業(yè)，成為近幾年來發(fā)展最快的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。與此同時，生物制品的世界市場也迅速發(fā)展，在整個藥品市場中的份額迅速提高，競爭也日趨激烈。（二）獸用生物制品我國獸用生物制品研

20、究和生產(chǎn)始于1918 年創(chuàng)建的青島商品檢驗局血清所和1919 年建立的北平中央防疫處。1949 年以前,我國獸用生物制品的品種很少,僅有10余種疫苗的生產(chǎn)與研究,且產(chǎn)量不大,沒有統(tǒng)一的產(chǎn)品質(zhì)量標準,生產(chǎn)設(shè)備簡陋,技術(shù)水平較低。新中國建立初期,黨和政府十分重視動物疫病防治工作,積極培訓技術(shù)人員,加強生產(chǎn)技術(shù)交流,開展新產(chǎn)品研究,改進生產(chǎn)工藝,并且制訂了我國第一部獸醫(yī)生物藥品制造與檢驗規(guī)程,同時也建立了生物藥品監(jiān)察制度。制訂出36 個獸用生物制品的生產(chǎn)與檢驗規(guī)程,初步統(tǒng)一了我國獸用生物制品的質(zhì)量標準。生物制品的年產(chǎn)量達到1. 2 億mL ,較建國前增加了3 倍以上。20 世紀50 年代,我國先后在

21、各省、市、自治區(qū)建立了28 個獸醫(yī)生物藥品廠,獸用生物制品的生產(chǎn)規(guī)模有了較大提高。 改革開放以來,我國獸用生物制品研究和開發(fā)取得了巨大成就。先后研制成功了100 多種包括各種類型的滅活苗、弱毒活疫苗和基因工程苗等獸用新生物制品。其中豬瘟兔化弱毒、牛瘟兔化弱毒、馬傳染性貧血、口蹄疫、牛傳染性胸膜肺炎、布魯氏菌病、仔豬副傷寒、豬喘氣病、鴨瘟、豬丹毒、豬肺疫等毒力穩(wěn)定免疫原性良好的弱毒疫苗均處于國際領(lǐng)先水平。特別是豬瘟兔化弱毒疫苗的研制成功,不僅為我國而且為歐洲及世界其他國家撲滅或控制豬瘟流行做出了巨大貢獻。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)手段的應(yīng)用和生產(chǎn)工藝的不斷改進,獸用疫苗除了單價疫苗,還開發(fā)出二聯(lián)苗、三聯(lián)苗

22、乃至禽用五聯(lián)苗和羊用干粉十聯(lián)苗。疫苗佐劑的研究也獲得進展,由早期的明礬、明膠和氫氧化鋁膠發(fā)展為微乳劑和油乳劑,大大提高了獸用生物制品的免疫效果。生物診斷技術(shù)突飛猛進的發(fā)展帶動了診斷制劑的發(fā)展。至20 世紀70 年代后期,診斷技術(shù)已由早期傳統(tǒng)的凝集反應(yīng)試驗、治療反應(yīng)試驗、補體結(jié)合試驗及中和試驗發(fā)展為以酶標記抗體技術(shù)和熒光素標記抗體技術(shù)為基礎(chǔ)的酶聯(lián)免疫吸附試驗和免疫熒光染色試驗;進入20 世紀90 年代,診斷技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到分子生物學階段單克隆抗體、核酸探針、聚合酶鏈反應(yīng)( PCR) 等生物技術(shù)及其試劑盒已在我國畜牧獸醫(yī)生產(chǎn)實踐中被廣泛應(yīng)用。目前,我國有獸用生物制品生產(chǎn)企業(yè)45 個(其中各省、市、自

23、治區(qū)建立的生物制品廠28 個,大專院校、科研院所建立的生物制品生產(chǎn)車間17 個) ,可生產(chǎn)197 種制品,年產(chǎn)量400 多億頭(羽) 份。在所生產(chǎn)的制品中,列入獸用生物制品規(guī)程(2000 年版)的產(chǎn)品有106 種,其中滅活疫苗26 種,活疫苗41種,抗血清6 種,診斷制品33 種,基本上滿足了我國動物疫病的防疫需要。我國獸用生物制品生產(chǎn)、研究與開發(fā)已初具規(guī)模,取得了令人矚目的成就,獸用新生物制品種類和數(shù)量近年來不斷增加,獸用生物制品的產(chǎn)銷量出現(xiàn)了前所未有的良好勢頭。但是,與發(fā)達國家相比,我國在產(chǎn)品的科技創(chuàng)新方面表現(xiàn)出明顯不足。在現(xiàn)有的45 家獸用生物制品生產(chǎn)企業(yè)中,多數(shù)產(chǎn)品仍為20 世紀809

24、0 年代的老產(chǎn)品,科技含量高的新、特、優(yōu)產(chǎn)品較少。新產(chǎn)品研究開發(fā)主要以仿制為主,與世界發(fā)達國家相比,在生產(chǎn)技術(shù)、經(jīng)營管理和科研開發(fā)方面均存在一定差距,市場競爭力較弱。這種弱勢主要體現(xiàn)在企業(yè)組織結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不合理,生產(chǎn)規(guī)模與產(chǎn)業(yè)集約化程度低,形不成規(guī)模效益和專業(yè)化協(xié)作優(yōu)勢。二、生物制品的發(fā)展前景：三、生物制品研發(fā)中存在的問題與對策：（一）問題：1、科研環(huán)境方面存在的問題（1）重復(fù)立項與重復(fù)研究普遍。重大疫病的立項研究,多數(shù)集中在研制能用于該病診斷和免疫預(yù)防的制劑,但由于急功近利的原因普遍出現(xiàn)單一的重復(fù)。例如豬藍耳病(豬繁殖與呼吸綜合癥) 有五六家獸研所、院校在研究,禽流感也有三四家在進行,造成

25、極大的浪費。（2）課題申報、審評立項及執(zhí)行中虛假現(xiàn)象普遍。其一:只注重主持人而忽視執(zhí)行人的組合落實,即掛名掛職的多、實干的少,這在高校尤為明顯;其二:高校承擔的課題多數(shù)缺乏具體執(zhí)行力量,導(dǎo)師沒有起到適當?shù)闹笇?dǎo)作用,往往出現(xiàn)設(shè)計粗糙、試驗不精、數(shù)據(jù)不實和重復(fù)性差的問題,造成科研成果轉(zhuǎn)化率低。（3）經(jīng)費不足、實驗條件簡陋與散毒。這在高校尤為突出,科研經(jīng)費大部分用于實驗室研究和研究生生活補貼,很難進行動物試驗或只能進行低等級和不符合統(tǒng)計學數(shù)量要求的動物試驗,多數(shù)研究在常規(guī)儀器設(shè)備的條件下進行,甚至有些一類病原也只能在普通實驗室進行,無P3 實驗室等條件,除一些國家研究所設(shè)有完善的毒廢物處理設(shè)施外,多

26、數(shù)經(jīng)常規(guī)消毒處理即排放,實驗室散毒比較普遍,工作人員安全得不到有效的保障。（4）實驗室研究(上游) 與試驗生產(chǎn)(下游) 脫節(jié)。新制品(疫苗、診斷液) 的研制,通常分為兩階段:上游(中試產(chǎn)品階段) ,毒種(株) 分離鑒定、選育、抗原性與免疫原性測定、田間試驗，主要有課題承擔單位完成;下游商品階段,區(qū)域試驗,制造工藝、 成品檢驗方法，均有課題承擔單位和藥廠共同完成。由此而出現(xiàn)持續(xù)研制經(jīng)費不足、中試產(chǎn)品低價轉(zhuǎn)讓乃至出現(xiàn)中試產(chǎn)品擾亂流通市場,以及影響申報規(guī)程與成果轉(zhuǎn)讓滯后。2、科研技術(shù)方面存在的問題 目前,我國在科研技術(shù)方面存在優(yōu)質(zhì)疫苗少、品種不配套、外源病原污染檢測方法不達標,無法保證疫苗的純凈性等

27、問題。我國僅有少數(shù)疫苗產(chǎn)品居國際領(lǐng)先水平,如:豬瘟活疫苗、馬傳染性貧血活疫苗、布氏桿菌豬二號活疫苗和豬喘氣病活疫苗等。就總的技術(shù)狀況而言,我們還處在發(fā)展階段,以全國獸用生物制品廠的情況看,存在如下問題:（1）疫苗保存:我國多采用添加凍干保護劑制成凍干產(chǎn)品在- 15 以下保存,但保存期多為1至兩年。使用的牛奶蔗糖或明膠蔗糖保護劑解決了冷凍真空干燥過程中抗原的存活性問題,保持了疫苗的良好物理性狀,價格低廉且工藝成熟。但該產(chǎn)品受低溫的限制,使疫苗的運輸及保存帶來困難,同時還存在疫苗因保存條件不當而導(dǎo)致失效的問題。目前一些發(fā)達國家已普遍采用耐熱凍干保護劑,疫苗在4 - 10條件下的保存期達到2年以上,

28、 既降低了保存條件，減少了費用,又避免了因疫苗保存失敗而導(dǎo)致的失效問題。（2） 佐劑安全:中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所在油乳型佐劑方面做了大量研究工作,較好地解決了疫苗的保存及在體內(nèi)的緩釋問題,大大提高了疫苗的免疫效力并延長了免疫持續(xù)時間。但隨著研究工作的進一步深入,發(fā)現(xiàn)我國目前佐劑中普遍使用的礦物油存在明顯的安全隱患,與致癌有關(guān)的稠環(huán)芳烴類超標。有試驗表明油佐劑滅活苗對大日齡成年雞注射后有時會引起嚴重的副反應(yīng),對豬等大動物也不安全。同時疫苗的制造工藝不過關(guān),短期會出現(xiàn)破乳分層、稠度太大給注射帶來困難。（3）原料污染:我國制苗用原料多使用普通雞胚。伴隨產(chǎn)生兩大問題,一是外源病原的污染,包括細菌、支原體及

29、病毒。細菌主要是沙門氏菌,來自感染雞的帶菌蛋,用這種雞蛋制造疫苗勢必造成疫苗的污染。支原體污染也非常嚴重,調(diào)查表明:我國雞群中50 %80 %的雞支原體感染陽性,這種病原體可經(jīng)蛋垂直傳播。還有一些病毒,如雞傳染性支氣管炎病毒、雞淋巴白血病病毒、傳染性貧血因子、雞傳染性法氏囊病病毒等都可污染雞胚造成疫苗的污染。由此可見,用普通雞胚制苗可造成疫苗中外源病原的污染,并由此傳播疾病。二是普通雞胚中的母源抗體可干擾所接種的病毒在雞胚中的繁殖,直接影響疫苗的質(zhì)量。表現(xiàn)最突出的是雞新城疫和傳染性法氏囊病毒,如果使用接種過新城疫和傳染性法氏囊油佐劑疫苗雞的蛋,雞蛋中存在的兩種高水平母源抗體可對同種病毒產(chǎn)生中和

30、作用,使病毒失活。綜上,解決的有效方法是使用無特定病原體( SPF) 雞蛋,發(fā)達國家早已普遍使用這種蛋制造疫苗。（二）對策：1、加強管理，創(chuàng)造良好的環(huán)境 我國生物制品的進步,必須以技術(shù)進步為先導(dǎo),而技術(shù)進步往往需要良好的外部環(huán)境,沒有良好的政策引導(dǎo),沒有經(jīng)濟效益的體現(xiàn),技術(shù)進步往往難以實現(xiàn)或收效甚微。在外部環(huán)境方面,目前我國市場假藥劣藥太多,這些藥品缺少前期研究投入,生產(chǎn)設(shè)施簡陋,多使用不符合GMP 要求的低價原材料,質(zhì)量沒保證,成本低廉。這些產(chǎn)品在市場上低價銷售,嚴重沖擊了合法產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售。積極鼓勵技術(shù)進步,加大技術(shù)投入,完善獸用生物制品生產(chǎn)環(huán)境,同時加強執(zhí)法力度,嚴厲打擊非法生產(chǎn)及銷售,創(chuàng)造一個良好的公平競爭市場,真正實現(xiàn)我國獸用生物制品的技術(shù)進步,質(zhì)量提高。目前,亟待推廣的是獸用生物制品的GMP 管理體系,這是提高我國獸藥產(chǎn)品質(zhì)量、促進技術(shù)進步最為重要的一步。還應(yīng)加大