調(diào)寧蛋白的研究進(jìn)展與展望

1、v o】7, n o2綜述調(diào)寧蛋白的研究進(jìn)展與展望張軍黃曉元王凌峰】中提純出調(diào)寧蛋口 （ c a 1 p o n i n）,隨后漸證實(shí)心臟、血管、胃、子宮.輸尿管、膀胱和輸精管等組織的平滑肌細(xì)胞中均有ca 1 pon i n表 達(dá)。非肌細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、上皮角質(zhì)細(xì)胞等）內(nèi)也冇c a 1 p o n i n 23究所涉及的內(nèi)容作一綜述。一、生化特性目前已分離岀來的人ca 1 p o n i n有三種：堿性c a 1 p o n i n（h 1 c a 1 p o n i n 等電點(diǎn) 8 1 0）、中性 c a 1 p o n i n （ h 2 c a 1 p o n i n 等 電點(diǎn)7-8）、

2、酸性 ca 1 poni n （ h3ca 1 p on i n 等電點(diǎn) 5 6）,三種 ca 1 po n i n的前2 7 3個(gè)氨基酸序列同源性很高，而竣皐末端序列有較大差異。 h 1 c a 1 p o n i n表達(dá)的基因組位于1 9 p 1 3暢2 ,是包含2 9 7個(gè) 氨基酸的'l 4 j胞、角化細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞屮也有表達(dá)。h 1 c a 1 p o n i n具有與其他二、生理功能1.協(xié)調(diào)平滑肌的舒縮：是2 0世紀(jì)9 0年代冇關(guān)c a 1 p o n i n研究的匝點(diǎn)內(nèi)容。c a 1 p o n i n通過與肌球蛋白結(jié)合，阻礙肌動(dòng)蛋 白和肌球蛋白間的相互作用，進(jìn)而抑制atp

3、酶的活性，從而達(dá)到 聖謝肌收縮的作用。另外它還能抑制肌絲的滑行，使滑行速度 鈣 調(diào)依賴性蛋白激®a （ c amka）的磷酸化位點(diǎn)，磷 酸化的h 1 ca 1 p o n i n失去抑制atp酶的活性的能力，而平滑肌磷酸 酶和肌球蛋白磷酸酶使ca 1 pon i n去磷酸化，恢復(fù)對(duì)atp酶的抑 制作0作者/位：0 14 0 10 包頭.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī) 院燒傷科（張軍、王凌峰）：湘雅醫(yī)院燒傷科（黃曉元）通訊作者：張軍，email： zhj un2685sohu com蛋肌結(jié)合域位于h 1 c a 1 p o n i n的第1 4 518 2位氨基酸殘基，與肌動(dòng)蛋白竣基端的第3

4、2 63 5 5位氨離酸殘基結(jié)合。h 1 c a 1 p o n i n 還能與原肌球蛋白結(jié)合，結(jié)合位點(diǎn)位于肌球蛋白竣基端約1 7 nm處。 h 1 c a 1 p o n i n與鈣調(diào)蛋白結(jié)合位點(diǎn)在第5 21 4 4位殘基區(qū)， 兩者的結(jié)合呈現(xiàn)鈣依賴性，因而在分析實(shí)驗(yàn)中可川鈣調(diào)蛋口親和層析柱純化h ica 1 pon i n o h2ca 1 p on i n基因表達(dá)定位于1 9 q 1 3暢3i編碼角化細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞中也有英存在。h 2 c a l p o n i n與3有表達(dá)，主要分布于腦組織中，于神經(jīng)組織細(xì)胞中表達(dá)，c dn a長9 9 3 b p ,編碼3 3 0個(gè)氨基酸殘

5、基，分子量3 4 k d。有研究顯再生和生長冇一定的相關(guān)性。瑕近冇學(xué)者在貝殼類化物的閉鎖肌屮分離出分子量為4 0 k d的類ca 1 p on i n ,其功能與用，山此可見，ca 1 p o n i n通過pkc途徑彩響atp悔活性，以此來 調(diào)節(jié)平滑肌的舒縮。血管平滑肌受到外界刺激，刺激信號(hào)通 過pkc和c amka途徑使c a 1 p o n i n磷酸化，血管平滑肌收縮，局 部血供減少。向自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)h 1 c a 1 p o n i n能明顯抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，對(duì)防止血管壁狹窄和增生肥厚有重耍意義。c a 1 p o n i n的杲常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致平滑肌 舒縮功

6、能的改變，器官結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。c a 1 p 0 n i n的過表達(dá)可致心 臟鐳茅衣達(dá)h 1 c a 1 p o n i n的小鼠心腔增大、室壁變薄，收縮功能減13vil wjijt抑制平滑肌的縮,丄914纖維:;轟訥蠶豔舔豔礬總胛細(xì)胞重新1期和増殖時(shí)，h 1 c a 1 p o n i n的表達(dá)將下調(diào)。s u g唱球基底膜腎炎模型的小鼠，發(fā)現(xiàn)前者腎小球系膜細(xì)胞的増生更為嚴(yán)重，新月結(jié)構(gòu)的形成和間質(zhì)細(xì)胞數(shù)的增加也更為顯著，成纖 弱。有研究表明，人類h 1 c a 1 p o n i n在臨產(chǎn)前表達(dá)達(dá)到車峰，推 測(cè)h 1 ca 1 p on i n的大量磷酸化與分娩啟動(dòng)有相關(guān)性。維細(xì)胞的增生明顯增加

7、。表明c a 1 p o n i n基因表達(dá)下調(diào)可能會(huì)助 長增生性腎小球疾病中系膜細(xì)胞的增生。同樣在骨折愈合中,與目腸道功能紊亂冇關(guān)。od d i括約肌中表達(dá)下降可導(dǎo)致肌 收縮力增強(qiáng)，膽汁排泄受影響與膽囊結(jié)石的發(fā)主有關(guān)。c a i p o竊白質(zhì)萍j卿勒吻坪孤寮矽化里囊券寤爭(zhēng)就i肉喲庾龜增角纖維細(xì)hlcalponin 是成3 打甘主5夂虹工夕皿如-宀 宀卜工對(duì)細(xì)胞的增殖、遷移和吞噬起到調(diào)節(jié)作用坍工，血具表達(dá)降低或缺失則見十許多細(xì)胞坍生性疾炳，包括一白結(jié)合的特性。它與f唱?jiǎng)拥鞍捉Y(jié)合，不受原肌球蛋白的彩響，些細(xì)胞增生性良、惡性軟組織腫瘤。h 1 c a 1 p o n i n在這些軟纟fl織和骨瘤中

8、表達(dá)均比止常組織低，表明腫瘤細(xì)胞中c a 1 p o n i n的表達(dá)下調(diào)茯至缺失與腫瘤細(xì)胞的過度増殖冇關(guān)。冇研究表明，在血燜顧p慢性乙型肝炎的患者中，隨著肝組織變性壞死、炎癥細(xì)胞浸潤程1 9c a 1 p o n i n的表達(dá)的研究中，良性腺瘤和惡性腫瘤在c a 1 p o n i n表達(dá)3 0 9囂基酸,分子量3 4 vd主要分布于心肌組織中,人的腎間質(zhì)細(xì)胞增殖，這耳calponin能抑制平滑肌細(xì)胞的增殖使得新骨形成増加。過表達(dá)的h 1 c a p。n i n能抑制多種細(xì)胞的一zc21 響細(xì)胞纖維化、遷移及噬菌作用。h3ca 1 poni n在多種做中均化。h 3 c a 1 p o n

9、i n在發(fā)冇個(gè)體的海馬齒狀回、嗅球的所有層次還有 小腦的內(nèi)、外層顆粒細(xì)胞均高表達(dá)，而在成年個(gè)體這些區(qū)域的表 達(dá)降低，提示h 3 c a 1 p o n i n可能參多神經(jīng)細(xì)胞的增殖和遷移度加亜1 c a 1 p o n i n的表達(dá)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。在冇關(guān)涎腺腫瘤 活一 動(dòng)o有報(bào)逍稱典在血管脫就利湖皮i轆喲9s多辿稗"也起上無顯暑性差界。c a 1 p o n i n過表達(dá)在糖尿病早期能明顯抑制到重要影響作用。°3. h 2 c a 1 p o n i n參與細(xì)胞骨架的構(gòu)成、參與細(xì)胞遷移，在細(xì)胞致，因而表明ca 1 po n i n能在糖尿病發(fā)病早期抑制腎間質(zhì)纖維 質(zhì)分裂屮起到

10、調(diào)節(jié)細(xì)胞的肌動(dòng)蛋h骨架的作用：研究還發(fā)現(xiàn)細(xì)4. calponin參與細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)：信號(hào)傳導(dǎo)是指一種刺激 信號(hào)轉(zhuǎn)換形5險(xiǎn)逋過細(xì)胞農(nóng)僧受伽將繃胞那俏譚鱗也跚i魁愜1 c ( pkc)和鈣八 的生化反應(yīng)，使這種信號(hào)的刺激進(jìn)入細(xì)胞核，引起基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。正常生理?xiàng)l件下，創(chuàng)傷應(yīng)激激活創(chuàng)血局部的信號(hào)通路，炎胞骨架張力可以調(diào)節(jié)h 2 c a 1 p o n i n的表達(dá)和降解°d0i： 10 3877 / cma j i $sn 1 674 唱785 . 201 3. d癥細(xì)胞、修復(fù)細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子作用于修復(fù)細(xì)胞表面的生長因子受體,激活酪氨酸激酶和pkc,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子活化,細(xì)胞內(nèi) camp代

11、謝發(fā)生變化，產(chǎn)生細(xì)胞增殖。在體外實(shí)驗(yàn)中，c a 1 p o n i可與絲裂原活化蛋白激酶(mapk)、pkc直接結(jié)合.在細(xì)胞信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上，c a 1 p o n i n以連接受體蛋白的形式將mapk和pkc24 三、影響c a 1 p o n i n表達(dá)的因素在體外培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞和腎系膜細(xì)胞中作為細(xì)胞增殖抑卿棊用的ca 1 pon i n可能反饋性地抑制轉(zhuǎn)化生長因 強(qiáng)子的效能，可下調(diào)ca 1 p on i n的基因表達(dá)。血小板和牛生長因 外，血中鈣離子濃度的升高可以活化鈣蛋白酶(c a 1 p a i n s ),該 的作用。五、研究方向的展望ca 1 pon i n從發(fā)現(xiàn)至

12、今已近3 0年,對(duì)其的研究涉及各個(gè)領(lǐng)域及組織器官，由于其在牛.物體內(nèi)參與多種住理功能和病理過程, 對(duì)多種細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，而具有檢測(cè)方法簡單的優(yōu)勢(shì)，在 臨床上已有了較多的應(yīng)用。利用ca 1 p on i n既能標(biāo)記平滑肌組織，床能標(biāo)記肌上皮和肌成纖維細(xì)胞的特點(diǎn)，在診斷和鑒別診斷方酶四、臨床應(yīng)用ca 1 p on i n檢測(cè)手段方便，目前臨床上多用于判定腫瘤組織的 良惡性和分化程度,區(qū)分形態(tài)相似的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)ca 1 pon i n 既能標(biāo)記平滑肌組織，還能標(biāo)記肌上皮和肌成紅維細(xì)胞，因而用 它來確定間充質(zhì)腫瘤中肌成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的分化情2930胞中c a 1 p o n i n的表達(dá)特點(diǎn)

13、可以作為乳腺良惡性病變的診斷標(biāo)記 第；可作為預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者肝切除后預(yù)后情況的新 323334 發(fā)現(xiàn)用c a 1 p o n i n的抗體可以區(qū)分低分化子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤和細(xì) 35h 1 c a 1 p o n i n作為新生肌上皮故靈敏的標(biāo)記，可用于鑒定唾液腺腫 瘤中常規(guī)染色切片一般不易鑒定出的肌上皮細(xì)胞分化;在成人周卸映覺系統(tǒng)中，c a 1 p o n i n可作為區(qū)分喚鞘細(xì)胞(0 ec s )和神經(jīng).36增殖的作用，在臨床上有可能用丁抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分化37 瘤患者的存活率要明顯高于不表達(dá)此蛋白的對(duì)照組，因此，h 1 c a 1 p o n i n可為骨肉瘤患者提供-種新的預(yù)后檢測(cè)指標(biāo)

14、。有研究發(fā)現(xiàn)急性主動(dòng)脈壁夾層形成患者的h 1 ca 1 p o n i 彳水興比對(duì)照組n i n不僅可以應(yīng)用于疾病的診斷和鑒別診斷，還可以應(yīng)用于臨床治療中。將h 1 c a 1 p o n i n的互補(bǔ)dna轉(zhuǎn)入分化不良的平滑肌 肉瘤細(xì)胞中，可以誘導(dǎo)出正常的細(xì)胞分化衣型，若應(yīng)用于臨床，可18殖抑制作用，利用這種特征可能在臨床用于抑制腫瘤細(xì)胞的増殖、血管平滑肌細(xì)胞的增生、腎小球系膜間質(zhì)細(xì)胞的增生和新月結(jié)構(gòu)的形成，對(duì)有相應(yīng)病理損害的疾病起到緩解病情、改善預(yù)后而，c a 1 p o n i n仍貝有較大的研究空間。c a 1 p o n i n的多種細(xì)胞增殖 抑制作用，將會(huì)為以細(xì)胞過度増個(gè)為病理變化

15、的疾病提供值得37間質(zhì)腎炎等多種疾病的臨床治療捉供新的途徑。c a 1 p 0 n i n對(duì)包 括成纖維細(xì)胞、角化上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖有抑制作用，參與 了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與細(xì)胞骨架的形成，以上的生理作川是否參與了創(chuàng)面修復(fù)的調(diào)控？其細(xì)胞増殖的抑制作用是否參與了難愈創(chuàng)面的形成機(jī)制，在各種難愈創(chuàng)面中c a 1 p o n i n是否存在著不同 的表達(dá)特點(diǎn)？瘢痕增生的原因之i就是創(chuàng)面成纖維細(xì)胞過度增生，導(dǎo)致其合成的膠原蛋口含量增加，膠原蛋口的過度沉積導(dǎo)致392 1 3 唱 1 7 .17 y o $ h j k a w a t a n i g u c h i s i» y a m 

16、3; m u r d h. e t 8l mice i a c k i n m o o t hmn s c i e c & ip o n i n display increased bone formation that i$ a $ s o c i e dwith enhancement of bone morphogenetic protein responses .g研究的'治療途徑，為平滑肌肉瘤.骨肉瘤、動(dòng)脈粥樣便化、腎的抑制作毬懈刪維細(xì)胞的増匸，調(diào)節(jié)膠原蛋白的合成，來 改善創(chuàng)面的愈合質(zhì)最？筆者認(rèn)為這也是一個(gè)值得研究的課題。揭示這些問題，可能為進(jìn)一步解釋各種創(chuàng)面愈合的分

17、子機(jī)制，解瘢痕的過度増久o是否可以利用ca 1 p o n i n的成纖維細(xì)胞増殖釋難愈創(chuàng)面的形成機(jī)制捉供理論基礎(chǔ)，也可能為各種創(chuàng)面的治療提供新綻!、蹄雌ii。腫瘤壞死因子的過度表達(dá)降低了 ca 1 p on i n增參考文獻(xiàn)ga novel iropon in t(| i i k e proteii.hihrteision, 19sj. 11 : 620126.2mc1c a 1 p o n i n gene gene, 1 9 9 7 , 1 9 7： 2 1 5 if 2 4.ii c837 yoshimoto r, h o r i m . ozaki h, c t al. proteo

18、lysis o f acidic c a 1 p o n i n b$膜細(xì)胞的標(biāo)記物。而利用ca 1 pon i n高表達(dá)所產(chǎn)生的抑制細(xì)胞8 dob r.zh a n $ 山丄/詁 v, m ? lau $ o v $ k a i a g g , m a t u s o v s k i zo s, e t al. thin f i i a 融訕諂麟仙0】d腳m e n i s o f bivalve smooth muscle may contain a c 8 ! p o n i n i 1 k e protein mucalpain. journal of biochemi st ry,

19、2000, 128： 1045 >10 49.biophys i c s. 2010, 5 : 703喑06 1 0 王|5h ,呂丹,陳煒，等心臟特異表達(dá)c a i p o n i n唱轉(zhuǎn)基因小飲的心 62 李惡.調(diào)寧蛋白的研究進(jìn)展國外醫(yī)學(xué)：生理.病理科學(xué)與臨床分 冊(cè)，擁能匕831 ： p刃陽聃:期耀，減少其表達(dá)°3 w u kc, j ! n jp. c a 1 p o n i n i n non 唱 uscle cells ell biochem biophy2 0 0 8, 5 2 : 1 3 9 唱 4 8 .4 m i a n o jm k r a h e r

20、87; g a r c i a e, e t al. expression, genomic structure a n d況，有助丁判定這類腫瘤組織的良惡性；還可以檢測(cè)胃腸道h i s h叢痰腫瘤農(nóng)現(xiàn)的肌性特征1 9 p.l 3郵以鑒別診斷猝種即內(nèi)吶悖肌腫e e 11 瘤；判定乳腺乳頭狀扌斷穿刺吸出物的良惡性；利用腫瘤細(xì)5 潘妍把盧媛媛.李凱，等.2唱a 1 p o n i n對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞増殖的抑制作用.絳技朋掰聘酔碑球稔和攜軒卿網(wǎng)瘤;agoff| ' 6 s u g e n o y a y. y o 5 h i m u r a a, y a m a m u r a h, e t a

21、l. smooth muscle cj h o n i n1 n m e胞性平滔肌樹這梅具徃i半d常olul瞞s ss tcna> e 4)ae rlo i ei hr. it怨卑j%為r. g glomerulonephritis.journal o f i h e american society of nephrology,2 0 0 2, 1 3: 3 2 2 唱 3 1 .陳借，谷永紅.則昌菊，等.calponin»si transgel in g白在臨產(chǎn)前李樂賽，周婷.周昌菊.pkc略、h 1 c a 1 po n i n在不同孕期小散子宮111 c19 winu；

22、殆卅為急世i易脈壁夾層形成的早期r；gca7poih0 11 fsmooth muscle c o n t r a c t i o n. cel) signals 1993, 5 : 6】27 7 1腫功樹桃滯ml肉帥瀚掠作川1 '的：p5。啊具有對(duì)多種細(xì)側(cè)増1后妊娠子宮平滑肌中的農(nóng)達(dá)中南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010.10；1 0 7 3 唱 0 7 9 im肌中的表達(dá)及總義第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2 0 1 2. 3 4 : 1 4 1 n昌4 3 .13 李潁,靳海峰，李曉華，等.2唱o 1 p o n i n在胃癌中的表達(dá)及意義現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2 0 0 7, 1 5 : 1 8 0 0唱

23、802.14 沈陽，丁佑銘，呂仁更，等.膽囊結(jié)石形成時(shí)c a i p o n in、vip在膽擁平滑肌和oddi抵約肌中的表達(dá)及意義重慶醫(yī)學(xué)，2 0 1 0,3 9 :5 2 4唱2 615 王書芙，張連崢堿性涮寧蛋白的研究進(jìn)展中國比較醫(yī)學(xué)雜志2 0 1 0 , 2 0 : 57 唱9.16 李憩，蔣濤，楊掙，等.大鼠系膜細(xì)胞中堿性調(diào)寧蛋白h 1和轉(zhuǎn)化生長因子® 1的表達(dá)及其相互關(guān)系中華腎臟病雜志，2 0 0 5,2 1 :74 1 7, no. 2c e ) 1 s, 1 9 9 8 , 3 ： 6 8 5 if! 914horiuchi a, n i k a i d o t. t

24、 a i i g u c h i s, e t al. possible role o i c 11 p o n i i inst, 19 9 9 , 9 1 : 7 9 0 略30 mo s u n j a c mb, lewi $ mm. lawson d. e t al use o f a novel ma r k ebreast lesions diagn cytopathoh 2000, 23：】51用55 9as i t umor suppressor i n human uterine 11 io $a r c oua j natl caice r 7 代雪楓，嚴(yán)家春，李峻峰，等

25、調(diào)寧蛋白表達(dá)p o n i n. for myoepi thel ial cells i n f i n e e die aspirates o f p a p i i 1 a r1 9型肝炎患者肝臟微循壞障礙的關(guān)系.實(shí)用肝臟病雜志，20】201, 1與愷性3：892志曹陽.涎腺腫瘤中 肌上皮細(xì)胞免疫 表 型研 究臨腔醫(yī)學(xué)221ils possible a $ $ o c i i t i o c ®ith jrodusis.ciacer, 2002,34： 17?i8g.31 白冬雨，陳云新，楊秀紅.c d lc0 , p 6 3惡性鎬變鑒h別核斷由的慝弟2中閔普通:外科4青跖.2

26、0 11,2 0 :12 12 唱 215 雜32sasaki y, y a m a m u r a h , kawakami y, e t alexpression of smootheu r j ne u r o s c i. 2 0 0 6 , 1 0 : 1 5 0 1 502 0 0 5, 2 1 : 329 唱 31 譚榮韶.劉巖，陳笫等.中性調(diào)寧蛋白對(duì)mbiochemistry, 2 0 0 6 , 4 5 : 1 5 6 7 0 if j 5 6 8的抑制作用腎臟病與透析腎移捎朵志，2 0 1 0, 1 9 : 1 4 2唱4 7,.33 f e r h a t l, c h

27、a r t o n g, r e p r e s a a, e t al. acidic c a 1 p o n i n c 1 o n e d f medical university, 2005, 19： 11115.0 n李戴，蔣濤，楊靜，等大鼠抗thy唱系膜増生性腎炎tgf唱1neu n! cells i $ 4 i f f e r e n t i 111 y expressed during r a i v r t i n d ev e 1 o > m e n【1早期腎histochem mol m o r p h o 1 , 2 0 0 1 , 9： 164 唱69 cle

28、calponin i n tumor vessels o f human hepatocellular c & r c i n oma ar k e r $ i n s a 1 i v i r y g h n d neophsia. patholosica. 2 0 01, 33： 662f|6i.s a ,k a mo. t o at o d a y. y a ma nto l.o h,.e i a 1, a. l pp.n i n. a n d h咱 8 1 d e s m ionic r e) h c s re t toyi cu s h r r! e r< h i i t

29、 ed n«i r <! r 11 b i 5fi i < 1 f ac 11 r je v j：e n s h e a i h i n g cells. s h i y a n shen? w u xue bao. 2003, 36： 5 喑？.和: a a 4 r n ； a « 1a n j r « av : r23domain mm9 smith pg, wu k. et al.cytoskelelal tension regula342a g o f f s n, grieco vs. g 3 r c i a r e t a i . i mm

30、u nohistochemical d i $ t i n c24b o i k expression i nd deg r ad 11 i pb o f h?瞄(iponin i n k n g sit e o h r cells . 12yang j x, l i sy ha n gz the special feature o f ca i p on i n on my o s rof endometrial st r om a i s a r c om a a n d c ei 1u r leiomyoma appl 1 mm u n 理 1phospkorylatei by mlck

31、 a n i pka respectively. j o u r n t i o f ne n j i n g1lionsea rpel i ini5f, m8 r u c e i g» f o $ c h i n i mp. myoepithelial different i a0 2m肌的站阻n $步洌仍n m扎執(zhí)咖.a m拎脇0：3cyang h» j in w l, wang c t, e t di. expression and biological a c t i v5,32：唱2a i p o n i n表達(dá)下降與ii?) i if攣關(guān)系的3 7y ama mu r a h, y