DPPIV型糖尿病抑制劑學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1DPPIV型糖尿病抑制劑型糖尿病抑制劑二肽氨肽酶二肽氨肽酶（DPP DPP ）及其抑制劑：）及其抑制劑：用于用于2 2型糖尿病型糖尿病(T2D)(T2D)的治療的治療Dipeptidyl Peptidase IV and Its Inhibitors: Therapeutics for Type 2 Diabetes and What Else?2021-12-5文獻(xiàn)研讀之第1頁(yè)/共30頁(yè)博士學(xué)位、普里瓦講師醫(yī)院大學(xué)（ University Hospital CHUV）和瑞士洛桑大學(xué)（ University of Lausanne UNIL）終身高級(jí)講師作者簡(jiǎn)介：作者簡(jiǎn)介：Lucien

2、ne Juillerat-Jeanneret關(guān)于文獻(xiàn)第2頁(yè)/共30頁(yè) 藥物化學(xué)雜志藥物化學(xué)雜志發(fā)表原始研究論文，專(zhuān)注于有關(guān)分子結(jié)構(gòu)的生物活性，傳播新藥設(shè)計(jì)和研制的信息。發(fā)表的主要內(nèi)容包括（藥品）分子結(jié)構(gòu)與生物活性的相互關(guān)系，藥物作用方式的生理化學(xué)研究，藥物構(gòu)造與新陳代謝的關(guān)系等。 目前，藥物化學(xué)在雜志被PubMed、SCI收錄，影響因子為，在藥物化學(xué)同類(lèi)期刊中影響因子排名第3位。雜志簡(jiǎn)介：雜志簡(jiǎn)介：Journal of Medicinal Chemistry關(guān)于文獻(xiàn)第3頁(yè)/共30頁(yè)主要內(nèi)容 AbstractIntroduction Main Point Conclusion第4頁(yè)/共30頁(yè) A

3、bstract第5頁(yè)/共30頁(yè)Introduction從肽酶活性出發(fā)第6頁(yè)/共30頁(yè)Introduction u T2D是由于對(duì)胰島素的抵抗作用造成的。當(dāng)機(jī)體攝入食物導(dǎo)致血液中葡萄糖含量升高時(shí)，人體內(nèi)會(huì)分泌腸促胰島素激素(GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽（GIP）。這些激素和相對(duì)應(yīng)的手提結(jié)合，合成并分泌胰島素，抑制胰高血糖素的釋放，減少肝臟葡萄糖的合成，從而降低血糖濃度。u 在T2D中，這些腸促胰島素激素一經(jīng)分泌釋放后，便迅速被血液中和廣泛表達(dá)于內(nèi)皮和上皮細(xì)胞表面的DPP IV酶分解。DPP IV對(duì)腸促胰島素激素的水解作用抑制了這些激素正常作用的發(fā)揮。型糖尿病(以簡(jiǎn)稱(chēng)T2D)第7頁(yè)/共

4、30頁(yè)Introduction T2D藥物&本文重點(diǎn)糖尿病治療藥物：磺脲類(lèi)藥物（甲糖寧，優(yōu)降糖等）格列奈類(lèi)（瑞格列奈，那格列奈）雙胍類(lèi)藥物（二甲雙胍）格列酮類(lèi)（羅格列酮，吡格列酮）-葡萄糖苷酶抑制劑（米格列醇，阿卡波糖）嚴(yán)重的副作用：體重增加，水腫，胃腸道不適，更嚴(yán)重的是可能造成低血糖發(fā)作。而DPP IV抑制劑，列汀類(lèi)藥物和二甲雙胍則不存在這些副作用。該文重點(diǎn)談?wù)?（1）DPP IV抑制劑（最初是為T(mén)2D研制目前正處于臨床試用階段）的研究進(jìn)展（2）對(duì)目前正處于試驗(yàn)和臨床試用階段的一些抑制劑的評(píng)估（3）回顧除了腸促胰島素分泌系統(tǒng)的其他可能被DPP IV修飾生物機(jī)制第8頁(yè)/共30頁(yè) Mai

5、n Point第9頁(yè)/共30頁(yè) 1、 Main Point二肽基氨肽酶IV(DPP IV/DPP-4/CD26, EC3.4.14.5)是一種II型跨膜糖蛋白，該糖蛋白由766個(gè)氨基酸殘基組成，能夠從肽鏈的N端切下一分子二肽。DPP IV基因由26個(gè)外顯子構(gòu)成。啟動(dòng)子中沒(méi)有TATA或CAAT序列，但含有NfB，AP2和Sp1的結(jié)合位點(diǎn)。啟動(dòng)子序列富含GC，這表明啟動(dòng)子甲基化可調(diào)節(jié)該基因的表達(dá)。這個(gè)酶是一個(gè)同源二聚體，每個(gè)亞基都由環(huán)繞酶活性位點(diǎn)的C端/水解酶區(qū)域，以及N端8個(gè)片狀折疊區(qū)域組成。在兩個(gè)區(qū)域之間有一個(gè)很大的空腔，含有抑制劑結(jié)合口袋（谷氨酸205，谷氨酸206和精氨酸125）。底物的N

6、端與谷氨酸205結(jié)合，精氨酸125穩(wěn)定酰胺的羰基。 第10頁(yè)/共30頁(yè) 1、 Main PointDPP IV 屬于脯氨酰基特異性蛋白酶家族，脯氨酸特異性蛋白酶家族包括若干個(gè)密切相關(guān)的成員：DPP-1/QPP，DPP-8，DPP-9，F(xiàn)AP-和POP/PREP。 大多數(shù)脯氨?；禺愋噪拿笇儆诮z氨酸蛋白酶類(lèi)，包括胞外、跨膜、胞內(nèi)蛋白。這些蛋白酶存在于各種細(xì)胞，并且有交叉酶活性，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)選擇性抑制劑的發(fā)展及其生物靶標(biāo)的確定是一個(gè)挑戰(zhàn)。DPP IV和FAD-（成纖維細(xì)胞激活蛋白/Seprase蛋白）序列高度同源。所以，DPP IV抑制劑對(duì)DPP IV的生理作用可能與脯氨酸特異性蛋白酶家族的其它酶相

7、關(guān)。 第11頁(yè)/共30頁(yè) 1、 Main PointDPP IV有幾種不同的作用：（1）作為一種調(diào)節(jié)蛋白酶參與含脯氨酸/丙氨酸的寡肽與營(yíng)養(yǎng)素的消化，并吸收它們消化后碎片；（2）獨(dú)立于他的酶活性外作為一種結(jié)合蛋白，尤其是在通過(guò)DPP IV半胱氨酸豐富的領(lǐng)域的膠原I和III；（3）作為一種連接CD45和ADA的受體；（4）作為一種淋巴細(xì)胞的共刺激分子，在免疫方面DPP IV被稱(chēng)為CD26。DPP IV在上皮細(xì)胞和惡性細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在腎和結(jié)腸高度表達(dá)，而且可以從細(xì)胞膜釋放入血。第12頁(yè)/共30頁(yè) 2、 Main Point（1）結(jié)合模型（2）抑制劑分類(lèi)（3）抑制劑特點(diǎn)（4）列汀類(lèi)抑制劑第13頁(yè)/共

8、30頁(yè) 2、 （1）結(jié)合模型:非肽類(lèi)抑制劑與 DPP 結(jié)合模型不同類(lèi)型的骨架類(lèi)似物與酶結(jié)合的模型第14頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （1）結(jié)合模型:非肽類(lèi)抑制劑與 DPP 結(jié)合模型 （1）與酶結(jié)合的對(duì)象必須在核心骨架上有一個(gè)伯胺、芳環(huán)和可變的取代基。 （2）酶主要含疏水性的S1口袋和S2口袋，其中S2口袋含與陽(yáng)離子作用的氨基酸殘基和與抑制劑選擇性結(jié)合的位點(diǎn)。第15頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （1）結(jié)合模型:不同類(lèi)型的骨架類(lèi)似物與酶結(jié)合的模型1、黃嘌呤類(lèi)似物：一個(gè)氨基哌啶或哌嗪基團(tuán)是抑制作用必須的。N-7位取代基占據(jù)S1口袋使其有選擇性。2、喹唑啉酮和嘧啶酮類(lèi)似物：R-氨基哌啶基團(tuán)形成鹽橋，2-氰芐基占據(jù)S1口袋

9、。喹唑啉酮上的一個(gè)苯基環(huán)提高其選擇性，嘧啶酮類(lèi)似物具有更好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。第16頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （1）結(jié)合模型:不同類(lèi)型的骨架類(lèi)似物與酶結(jié)合的模型3、-苯基丁氨酸骨架：用三氟苯基占據(jù)S1口袋。氨基的手性對(duì)于抑制作用具有重要意義，酰胺取代基的物化性質(zhì)歲其占據(jù)S2口袋非常重要。4、苯乙胺類(lèi)似物：環(huán)上的三氟芐基是占據(jù)S1口袋的最佳取代基，中心環(huán)4位取代可以占據(jù)S2口袋。5、芳基甲胺類(lèi)似：有剛性芳香環(huán)中心，取代苯環(huán)占據(jù)S1是必須的，S2的口袋的結(jié)合沒(méi)那么嚴(yán)格。第17頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （2）抑制劑分類(lèi)肽類(lèi)抑制劑二肽素A（Ile-Pro-Ile）和抑二肽素B（Val-Pro-Leu） 非肽類(lèi)抑制劑是一

10、類(lèi)含有五元雜環(huán)的類(lèi)似脯氨酸結(jié)構(gòu)的DPP 抑制劑 （吡咯烷類(lèi)似物 ） 第18頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （2）抑制劑分類(lèi)可逆抑制劑：硼酸或腈類(lèi)化合物的存在使其成為有效地緩慢地可逆的共價(jià)抑制劑 。如如化合物3和化合物5不可逆抑制劑：靶向作用在絲氨酸活性位點(diǎn)的化合物，或者含有膦酸二苯酯或O-乙?；惲u肟酸的化合物都被開(kāi)發(fā)作為DPP 的不可逆抑制劑 5 其他類(lèi)DPP 抑制劑替換含雜環(huán)的吡咯烷、噻唑烷、哌啶、高哌啶的化合物也已經(jīng)被研究出來(lái) 缺少類(lèi)似肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的化合物結(jié)構(gòu)，如黃嘌呤、異喹啉和異喹啉衍生物，也是曾經(jīng)研究過(guò)的有趣的潛在的結(jié)構(gòu)框架 第19頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （3） DPP抑制劑的特點(diǎn) 其他類(lèi)DPP 抑制

11、劑替換含雜環(huán)的吡咯烷、噻唑烷、哌啶、高哌啶的化合物也已經(jīng)被研究出來(lái) 缺少類(lèi)似肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的化合物結(jié)構(gòu)，如黃嘌呤、異喹啉和異喹啉衍生物，也是曾經(jīng)研究過(guò)的有趣的潛在的結(jié)構(gòu)框架 安全，耐受性好，幾乎沒(méi)有副作用，而且對(duì)DPP 的抑制活性依劑量而定，同時(shí)降低葡萄糖和糖化血紅蛋白的循環(huán)水平 DPP 抑制劑的副作用包括鼻咽炎、頭疼、惡心、超敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)和胰腺炎，除胰腺炎外，其他都是小問(wèn)題。與型糖尿病早期的治療方法相比，重要地是，它們顯示出較好的優(yōu)勢(shì)，沒(méi)有體重減輕、水腫和低血糖。第20頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （4） “列汀”類(lèi)DPP抑制劑化合物4（西他列汀/MK-0431）化合物5（維達(dá)列汀/LAF237）化合

12、物6（沙格列汀/BMS-477118）化合物7（阿格列汀/SYR-322）化合物8（利拉利汀/BI-1356）化合物9（吉格列汀/LC150444）5656A、化合物舉例第21頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （4） “列汀”類(lèi)DPP抑制劑B、 列汀類(lèi)藥物臨床有效性及安全性列汀類(lèi)藥物的臨床療效和特性在安全性和有效性方面大致相同：糖化血紅蛋白含量降低0.8%而不引發(fā)低血糖、體重增加以及如二甲雙胍引發(fā)的胃腸道副反應(yīng)。臨床未見(jiàn)其與其他降糖類(lèi)藥物的藥物間重要相互作用，化合物6可能會(huì)干擾其他藥物的CYP3A/5代謝。第22頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （4） “列汀”類(lèi)DPP抑制劑C、臨床相關(guān)的相同與不同點(diǎn)臨床相關(guān)的相同與不同

13、點(diǎn)所有列汀類(lèi)藥物都可口服；對(duì)DPP 抑制的活性都是低微摩爾級(jí)抑制（IC50：化合物419 nM，化合物562 nM，化合物650 nM，化合物724 nM，化合物,81 nM ）；作用時(shí)間長(zhǎng)（24h用藥后有超過(guò)70%的血漿抑制率）；不干擾進(jìn)食；對(duì)和DPP-9又不同程度的選擇性，化合物5和6選擇性最低。第23頁(yè)/共30頁(yè) 2、 （4） “列汀”類(lèi)DPP抑制劑總體而言，擬肽類(lèi)DPP 抑制劑對(duì)于DPP-8和DPP-9選擇性更低。非共價(jià)抑制劑可立即導(dǎo)致強(qiáng)效的抑制但其半衰期很短；共價(jià)抑制劑可以形成可逆、降解速度緩慢的復(fù)合物從而產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)固的抑制作用。但同時(shí)應(yīng)考慮藥物的代謝作用。第24頁(yè)/共30頁(yè) 3、

14、Main Point以黃嘌呤作為基本骨架，在此基礎(chǔ)上合成的去氮黃嘌呤可作為一種新型的DPP IV抑制劑。一些DPP IV 抑制劑，雖然聲稱(chēng)有良好的生物利用度，也具有較快的清除率，但還是需要重復(fù)給藥試驗(yàn)以驗(yàn)證其各項(xiàng)指標(biāo)。開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效抑制劑。其中有涉及對(duì)氰基吡咯烷的改造，該類(lèi)化合物與DPP IV的結(jié)合速度以及解離速度均很慢。計(jì)算機(jī)方法。食物中篩選出具有DPP IV抑制活性的分子的構(gòu)想。第25頁(yè)/共30頁(yè) 4、 Main PointDPP-4的其他潛在底物包括：PACAP, NPY, or PYY or-MSH因此，DPP IV抑制劑可用于代謝紊亂方面疾病的治療，如肥胖癥。NPY還參與飲食的控制，例如鎮(zhèn)

15、痛藥內(nèi)嗎啡肽-1，DPP 抑制劑可降低食欲。DPP IV通過(guò)降解NPY影響脂肪形成，這可以為DPP IV抑制劑所抑制。DPP IV抑制劑還被證明在免疫炎癥反應(yīng)、缺血再灌注損傷、心衰、癌癥、組織重構(gòu)和神經(jīng)變性疾病都有療效。 總的來(lái)說(shuō)，已發(fā)布的信息表明DPP IV抑制劑在腎和心血管系統(tǒng)中有著起著積極的作用。 DPP IV抑制劑可能促進(jìn)血管生成，這是糖尿病患者的福音，但也產(chǎn)生了一個(gè)負(fù)面的潛在癌癥威脅即促進(jìn)腫瘤血管生成和生長(zhǎng)。第26頁(yè)/共30頁(yè) 5、 Main Point探索臨床新用途在肽激素的水平上評(píng)價(jià)DPP IV抑制劑的療效評(píng)價(jià)小分子抑制劑的治療效果評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的治療效果開(kāi)發(fā)新型雙重藥物支架第27頁(yè)/共30頁(yè) ConclusionDPP IV相關(guān)蛋白酶的酶促作用可以對(duì)生物多肽的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生影響。而DPP IV抑制劑則能減弱或加強(qiáng)引起疾病生物多肽的相關(guān)作用。因作用底物多樣化并存在于不同細(xì)胞(或亞細(xì)胞)中，所以對(duì)DPP