胃癌病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制

1、胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制AuthorPelayo Correa, MDSection EditorRichard M Goldberg, MDDeputy EditorDiane MF Savarese, MD翻譯李達(dá) , 副主任醫(yī)師Disclosures:PelayoCorrea,MD Nothingtodisclose. RichardMGoldberg,MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Sanofi Colon cancer (Afibercept); Bayer Colon cancer (Regorafinib); Medimmu

2、ne Colon cancer (Experimental agent); Merck Colon cancer (PD-1 inhibitor MK-3475); Kanghong Colon cancer (Experimental drug); Biothera Colon cancer (Data Safety Monitoring Committee Chair for a phase III trial); Baxter Colon cancer (Experimental drug); Taiho Colon cancer (Experimental drug); Lilly C

3、olon cancer (Ramicurimab). Diane MF Savarese, MD Nothing to disclose.公開(kāi)性原則 : 李達(dá) , 副主任醫(yī)師沒(méi)有透露。編輯組會(huì)認(rèn)真審核作者的聲明。 之間的利益沖突將會(huì)通過(guò)編輯組對(duì)文章以及參考文獻(xiàn)的多級(jí)審評(píng)來(lái)解決。 所有的作者都必須提供與文章相關(guān)的文獻(xiàn)，文章以及文獻(xiàn)須嚴(yán)格依循UpToDate 的相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。利益矛盾的解決方案我們的所有專(zhuān)題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過(guò)程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：2015-12 . | 專(zhuān)題最后更新日期：2014-11-03.There is a newer version of this top

4、ic available inEnglish.該主題有一個(gè)新的英文版本 。引言 在少數(shù)幾種以感染性因子為重要病因的惡性腫瘤中，胃腺癌是其中之一1：1994 年，主要基于流行病學(xué)證據(jù)，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO) 下屬的國(guó) 際 癌 癥 研 究 機(jī) 構(gòu) (InternationalAgency forResearch onCancer, IARC)將 幽 門(mén) 螺 桿 菌(helicobacter pylori , H.pylori) 感染確認(rèn)為胃腺癌的一種主要病因2。如果不進(jìn)行治療，幽門(mén)螺桿菌感染將導(dǎo)致終生的慢性活動(dòng)性胃炎，而這是發(fā)生腸型和彌漫型胃腺

5、癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素3 。然而，幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)的癌前病變是腸型胃癌的一個(gè)特征，而不是彌漫型胃癌的特征。彌漫型胃癌的發(fā)病更可能存在原發(fā)性遺傳學(xué)病因， 幽門(mén)螺桿菌參與發(fā)病的情況可能僅限于某些散發(fā)病例 4。幽門(mén)螺桿菌感染的結(jié)局因人而異，只有少數(shù)感染者最終發(fā)展為胃癌(估計(jì)發(fā)病率約為每年每1,0000 例感染者中 3 例 )。全球大約有32.5億人感染了幽門(mén)螺桿菌，而每年的新發(fā)胃癌病例約為 100 萬(wàn)例。目前認(rèn)為，遺傳易感性、外力(主要是環(huán)境因素 )，還可能包括細(xì)菌菌株的差異對(duì)幽門(mén)螺桿菌致病作用的調(diào)節(jié)，可影響感染向腫瘤性或非腫瘤性疾病的進(jìn)展。(參見(jiàn) “幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)全球約有 2

6、%-16%的胃腺癌中檢測(cè)到了EB 病毒 (Epstein-Barr virus, EBV)；其中在近端胃癌及中間部胃癌中 EB 病毒的檢出率更高 5-8。在胃癌中存在幾個(gè)EBV 相關(guān)基因 (包括 EBER-1、EBER2、 EBNA1、 LMP2A、 BARF0 和 BARF1)的表達(dá)。然而，與幽門(mén)螺桿菌不同，這些基因在胃癌發(fā)病機(jī)制中的作用尚未明確。在許多國(guó)家中， 胃癌的發(fā)病率已穩(wěn)步下降，呈現(xiàn)出生隊(duì)列模式。然而，近年來(lái)這一趨勢(shì)已被打斷，取而代之的是年輕患者逐漸增多的趨勢(shì)9。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因尚不清楚。(參見(jiàn)“Epidemiology of gastric cancer ” , section

7、on Incidence )腸型vs 彌漫型 胃腺癌可分為兩種不同的類(lèi)型，即腸型(分化良好 )與彌漫型 (未分化 )，兩者在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及遺傳學(xué)特征等方面均不同10,11 。兩者的形態(tài)學(xué)差異歸因于細(xì)胞間黏附分子，其在腸型胃癌中保留完好，而在彌漫型胃癌中存在缺陷。在腸型胃腺癌中， 腫瘤細(xì)胞彼此黏附，往往排列成管狀或腺體狀，與發(fā)生于腸道其他部位的腺癌類(lèi)似(因此被命名為“腸型” )。相反，在彌漫型胃癌中缺乏黏附分子，因此使相互分離的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并侵犯鄰近結(jié)構(gòu)，而不形成小管或腺體。上述差異的分子學(xué)基礎(chǔ)現(xiàn)在已經(jīng)明確。E-鈣黏著蛋白 (E-cadherin)是一種在建立細(xì)胞間連接及維持上

8、皮組織細(xì)胞排列中的關(guān)鍵性細(xì)胞表面蛋白，其表達(dá)缺失是彌漫型胃癌中的主要致癌事件。編碼E-鈣黏著蛋白的基因CDH1 可因生殖系或體細(xì)胞突變、等位基因失衡事件如，雜合性丟失 (loss of heterozygosity, LOH)或通過(guò) CDH1啟動(dòng)子甲基化異常導(dǎo)致在表觀遺傳學(xué)上基因轉(zhuǎn)錄沉默而發(fā)生雙等位基因失活。(參見(jiàn)下文 彌漫型胃癌)基因表達(dá)研究已經(jīng)確定了兩種分子學(xué)表現(xiàn)不同的胃癌類(lèi)型：腸型 (G-INT)和彌漫型 (G-DIF)。這兩種亞型與根據(jù)上述Lauren 組織病理學(xué)分型所劃分的經(jīng)典腸型和彌漫型之間存在部分相關(guān)性12。然而，基因組分型與組織病理學(xué)分型之間的一致性只有64%。從預(yù)后分層的角度

9、考慮，基因組分型在區(qū)分這兩種疾病類(lèi)型方面似乎優(yōu)于組織病理學(xué)分型。Kaplan-Meier 生存曲線清楚地表明G-INT 的預(yù)后優(yōu)于G-DIF。此外， 通過(guò)采用分子學(xué)分型，無(wú)需再使用 “混合型”或“未分型”等術(shù)語(yǔ)來(lái)劃分腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型。 基因組學(xué)變異型對(duì)治療也有一定的指導(dǎo)意義。 G-INT 型腫瘤細(xì)胞可能對(duì) 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-FU) 和奧沙利鉑 更敏感，而 G-DIF 型細(xì)胞似乎對(duì) 順鉑 更敏感。與此相反，腸型胃癌的發(fā)病機(jī)理尚未很好明確。 然而，腸型胃癌似乎遵循多步驟進(jìn)展的模式，通常始于幽門(mén)螺桿菌感染。某些腫瘤存在同時(shí)表現(xiàn)腸型和彌漫型兩種表型的區(qū)域。在這些病例中，C

10、DH1 突變與 E-鈣黏著蛋白表達(dá)缺失僅見(jiàn)于腫瘤的彌漫型成分，這提示 E-鈣黏著蛋白缺失可能是使彌漫型克隆從腸型胃癌中分離出來(lái)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)13。以下章節(jié)將介紹腸型和彌漫型胃癌的組織學(xué)表現(xiàn)、癌前病變的存在以及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制。腸型胃癌 腸型胃腺癌最常見(jiàn)于高危人群，散發(fā)型多于遺傳型，且與飲食、吸煙、飲酒等環(huán)境因素有關(guān)。 該型胃癌也是在過(guò)去幾十年中發(fā)病率下降最明顯的胃癌類(lèi)型14,15。在低危人群中，腸型胃腺癌的發(fā)病率與彌漫型胃腺癌更接近。(參見(jiàn) “胃癌的危險(xiǎn)因素” )幽門(mén)螺桿菌與癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng) 腸型胃癌的病因與幽門(mén)螺桿菌有關(guān)。雖然幽門(mén)螺旋桿菌感染通常開(kāi)始于嬰兒期或兒童早期，但需經(jīng)歷漫長(zhǎng)的潛伏期，直到

11、40 年甚至更久之后才在臨床上被診斷為胃癌。 在此期間存在一個(gè)漫長(zhǎng)的癌前病變過(guò)程，表現(xiàn)為一系列事件呈 “級(jí)聯(lián)反應(yīng)”模式，出現(xiàn)下列特征鮮明且序貫發(fā)生的組織病理學(xué)階段：慢性活動(dòng)性非萎縮性胃炎、多灶性萎縮性胃炎、 腸上皮化生 (從完全型進(jìn)展為不完全型)、異型增生， 以及浸潤(rùn)癌 16,17 。雖然從幽門(mén)螺桿菌感染到浸潤(rùn)癌是一個(gè)穩(wěn)步進(jìn)展的過(guò)程，在此期間病變可能短暫地退化為進(jìn)展程度較低的階段。 目前仍不清楚環(huán)境危險(xiǎn)因素促進(jìn)或影響幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的胃癌過(guò)程的進(jìn)展的方式。(參見(jiàn) “胃癌的危險(xiǎn)因素” )非萎縮性胃炎 第一階段，即非萎縮性胃炎，主要見(jiàn)于胃竇部，其特征是間質(zhì)內(nèi)存在淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖片

12、1)。偶而可形成淋巴濾泡。術(shù)語(yǔ)“活動(dòng)性”被用于描述在慢性胃 炎的背景下存在局灶性急性炎癥 在間質(zhì)和上皮層存在多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophils, PMNs)浸潤(rùn) 。 PMNs 往往在上皮復(fù)制活躍的腺體頸部更加豐富，具體原因尚不清楚。偶爾在腺腔內(nèi)可見(jiàn) PMNs 聚集 (微膿腫 )。 PMNs 的存在與幽門(mén)螺桿菌活躍定植于胃腔內(nèi)密切相關(guān)。萎縮性胃炎 萎縮性胃炎的特征是原有的胃腺呈多灶性丟失，包括胃竇部分泌黏液的腺體及胃體部的壁細(xì)胞和主細(xì)胞。在某些患者中， 活動(dòng)性胃炎并不引起腺體丟失。在幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的十二指腸消化性潰瘍患者中，主要表現(xiàn)為非萎縮性胃竇炎。與一

13、般人群相比， 此類(lèi)患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加。該發(fā)現(xiàn)支持如下觀點(diǎn)，即萎縮(腺體丟失 )是癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的首個(gè)組織病理學(xué)改變 (圖片 2)。 (參見(jiàn)“幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于其他因素的重要性一節(jié))腸上皮化生 當(dāng)胃黏膜發(fā)生多灶性萎縮后，可能出現(xiàn)腸型表型的腺體，這被稱(chēng)為腸上皮化生。這些腺體首先出現(xiàn)于竇體交接處(即泌酸區(qū) )的黏膜，特別是在胃角切跡處。隨著時(shí)間的進(jìn)展， 化生灶逐漸增大增多，向胃竇及胃體部的黏膜蔓延。萎縮和化生區(qū)域的面積越大，癌變的風(fēng)險(xiǎn)就越高。由于萎縮和化生的腺體取代了原有腺體，正常的胃分泌物減少，導(dǎo)致胃酸過(guò)少、 胃蛋白酶原 (由胃體的主細(xì)胞產(chǎn)成 )及胃泌素 17(

14、由胃竇的 G 細(xì)胞產(chǎn)成 )的水平下降。這些標(biāo)志物可在血清中測(cè)定，可被用作胃黏膜萎縮和胃癌風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo) 18。 (參見(jiàn)“胃炎和胃病的分類(lèi)和診斷” ，關(guān)于診斷一節(jié) )最早出現(xiàn)于胃黏膜的化生腺體在表型上類(lèi)似于小腸腺體，可見(jiàn)具有刷狀緣(大量微絨毛 )的嗜酸性吸收細(xì)胞， 夾雜有分泌黏液的杯狀細(xì)胞。這是型腸上皮化生，也被稱(chēng)為完全型或小腸型腸上皮化生 (圖片 3)。更高級(jí)別病變的特征是表型改變，其表型更加類(lèi)似于結(jié)腸黏膜，腺體內(nèi)襯有不規(guī)則的杯狀細(xì)胞(型，被稱(chēng)為不完全型或結(jié)腸型化生)(圖片 4)。結(jié)腸型化生常見(jiàn)于小 (早期 )胃癌。有人認(rèn)為結(jié)腸型化生代表異型增生的早期階段，與型化生(小腸型化生 )相比，對(duì)其需進(jìn)行

15、更密切的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè) 19。異型增生 異型增生 (也被稱(chēng)為上皮內(nèi)瘤變)是癌前病變進(jìn)展中的下一步。雖然異型增生的細(xì)胞具有腫瘤性表型(即，細(xì)胞大、深染、核不規(guī)則)(圖片5)，但其只局限于腺體結(jié)構(gòu)內(nèi)，沒(méi)有穿過(guò)基底膜。根據(jù)細(xì)胞核及結(jié)構(gòu)的異型性和不規(guī)則的程度，可將異型增生分為低級(jí)別與高級(jí)別。從低級(jí)別異型增生進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的概率為0-23%；而對(duì)于高級(jí)別異型增生該概率為60%-85%20。亞洲與西方的命名 日本對(duì)于高級(jí)別癌前病變的命名與西方國(guó)家有明顯區(qū)別。在西方國(guó)家，胃癌是根據(jù)間質(zhì)浸潤(rùn)的情況進(jìn)行定義的，而在日本， 只要細(xì)胞核和結(jié)構(gòu)嚴(yán)重異常，即使病變局限于腺體結(jié)構(gòu)， 也被認(rèn)為足以將其歸類(lèi)為癌。對(duì)于在西方國(guó)家中被稱(chēng)

16、為低級(jí)別異型增生的病變，日本的病理學(xué)家使用的是術(shù)語(yǔ)“腺瘤”一詞進(jìn)行描述。 Padova 分類(lèi)方案通過(guò)基于描述性的發(fā)現(xiàn)將病變分為多個(gè)類(lèi)別，以此嘗試消除兩種分型方案的分歧 (表 1)21 。這些差異更多在于語(yǔ)義，而非實(shí)質(zhì)性差異。在西方國(guó)家， 對(duì)胃低級(jí)別異型增生的患者進(jìn)行密切的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)被認(rèn)為是合理的，只有當(dāng)病變進(jìn)展時(shí)才進(jìn)行干預(yù)。另一方面，大多數(shù)(但不是全部 )臨床醫(yī)生推薦對(duì)高級(jí)別異型增生的患者進(jìn)行手術(shù)切除或內(nèi)鏡下切除22。這是由于在某些因高級(jí)別異型增生進(jìn)行切除術(shù)的患者中，可發(fā)現(xiàn)微小浸潤(rùn)灶， 但此類(lèi)患者的比例尚不清楚。在日本，對(duì)大多數(shù)“腺瘤”和“早期癌”并不進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而是采取內(nèi)鏡下切除進(jìn)行治療，在西方

17、該方法的應(yīng)用要少得多。(參見(jiàn) “早期胃癌：流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和分期”)浸潤(rùn)癌 肉眼觀，大多數(shù)腸型胃癌表現(xiàn)為潰瘍形腫塊，位于胃角切跡區(qū)及與之相鄰的胃竇和胃體部黏膜 (圖 1)。某些病變的中心位于胃竇或胃體部，遠(yuǎn)離竇體交接處。位于賁門(mén)部的近端胃癌與位于更遠(yuǎn)端處的胃癌在許多方面存在不同：從流行病學(xué)角度， 盡管在過(guò)去幾十年胃癌的發(fā)病率已明顯下降，但這幾乎全部是因?yàn)檫h(yuǎn)端胃癌。近端胃癌及胃食管連接處癌的發(fā)病率實(shí)際上有所增加。(參見(jiàn)“ Epidemiology of gastriccancer” , section on Change in histology pattern )與遠(yuǎn)端胃癌相比， 賁門(mén)

18、癌在生物學(xué)上更具侵襲性，在分期相同的情況下，賁門(mén)癌的預(yù)后更差。賁門(mén)癌更易浸潤(rùn)深層胃壁，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴管浸潤(rùn)。有人提出， 在賁門(mén)癌中所見(jiàn)的遺傳學(xué)改變更接近于食管癌而不是遠(yuǎn)端胃腺癌23,24，但研究的結(jié)果并不一致 25。近端胃癌與幽門(mén)螺桿菌感染的關(guān)系，以及其與萎縮性胃炎、 腸上皮化生等癌前病變之間的關(guān)系一直受到質(zhì)疑 26-28 。所有這些觀察結(jié)果均支持下述觀點(diǎn)，即至少有一部分近端胃癌是有別于遠(yuǎn)端胃癌的另一亞型28。有人提出， 近端與遠(yuǎn)端胃癌表達(dá)的特定黏蛋白表型對(duì)細(xì)胞起源可能具有一定的提示意義，繼而對(duì)胃癌的預(yù)期生物學(xué)行為有一定的提示意義29。然而，在癌前病變過(guò)程中，黏蛋白的表達(dá)存在差異。在

19、完全型腸上皮化生中以MUC2(一種腸型黏蛋白 )的表達(dá)為主；而在病變進(jìn)程中較晚出現(xiàn)的不完全型腸上皮化生，除表達(dá)MUC2 外，還表達(dá)MUC5 AC(一種胃型黏蛋白 )以及結(jié)腸型黏蛋白 30。因此，頗具爭(zhēng)議的胃癌 “細(xì)胞起源” 無(wú)法根據(jù)黏蛋白的表型來(lái)確定。事實(shí)上胃癌細(xì)胞可能起源于骨髓，這將在下文討論。(參見(jiàn)下文 骨髓來(lái)源的遷徙性細(xì)胞)組織學(xué)表現(xiàn) WHO 分型方案 20( 表2)將腸型胃癌的組織學(xué)類(lèi)型分為管狀、乳頭狀和黏液性癌。 在罕見(jiàn)情況下可觀察到腺鱗癌的組織學(xué)表現(xiàn)。某些腸型腫瘤并不形成管狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞形成實(shí)性聚集。 此類(lèi)腫瘤被認(rèn)為是實(shí)體瘤，因?yàn)槎喾N細(xì)胞黏附使之形成片狀黏附性細(xì)胞結(jié)構(gòu)，沒(méi)有極性或

20、不形成腺體。無(wú)論特定的變異型如何，腫瘤浸潤(rùn)至胃壁的深度決定了原發(fā)性腫瘤的分期(T 分期 )。在這方面，西方與日本的分期系統(tǒng)存在明顯差別。西方的分期系統(tǒng)遵循的是美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟 (International Union Against Cancer, UICC)定義的腫瘤 -淋巴結(jié) -轉(zhuǎn)移 (tumor-lymphnodes-metastasis, TNM) 分期系統(tǒng) (表 3)31 。 (參見(jiàn)“Clinical features, diagnosis, and staging of gastric canc

21、er ” , section on Staging systems)該 TNM 分期系統(tǒng)與預(yù)后相關(guān)， 局限性、 區(qū)域性或進(jìn)展期胃癌的5 年生存率存在顯著差異 (圖2)。 (參見(jiàn) “ Surgical management of invasive gastric cancer ” , section onPrognosis )與此不同，日本制定的分期系統(tǒng)是為達(dá)到另外的作用32 。該分期系統(tǒng)是對(duì)外科治療的綜合性指導(dǎo)，它將胃內(nèi)原發(fā)性腫瘤的具體位置與需切除的淋巴結(jié)的具體部位聯(lián)系起來(lái)。TNM 分期系統(tǒng)中的淋巴結(jié) (N)分期只是根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量進(jìn)行劃分的，與淋巴結(jié)所處的位置無(wú)關(guān)31。由于 TNM 分期

22、可更準(zhǔn)確地提示預(yù)后，因此首選使用該分期系統(tǒng)31,33,34。分子發(fā)病機(jī)制模型 目前已有確鑿的證據(jù)表明，幽門(mén)螺桿菌參與啟動(dòng)了導(dǎo)致病變從慢性活動(dòng)性胃炎至萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生，最終至腺癌的事件。下列觀察結(jié)果闡明了幽門(mén)螺桿菌感染與人類(lèi)胃癌發(fā)生之間的關(guān)系(參見(jiàn) “幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于胃癌一節(jié))：流行病學(xué)研究和幾項(xiàng)meta 分析表明，幽門(mén)螺桿菌的血清學(xué)陽(yáng)性率與胃癌的發(fā)病率之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性 35,36。對(duì)存在癌變或癌前病變(如萎縮性胃炎伴或不伴腸上皮化生) 的胃內(nèi)的正常黏膜進(jìn)行組織學(xué)檢查，可發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌37,38。目前已有研究表明， 根除幽門(mén)螺桿菌可使癌前病變退化3

23、9,40，但是否可遏制病變向浸潤(rùn)性胃癌的進(jìn)展， 目前仍不明確。 僅有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)有充分的檢驗(yàn)效能可證明：如果在胃發(fā)生癌前病變 (如萎縮或腸上皮化生)之前進(jìn)行根除幽門(mén)螺桿菌的治療，可阻止浸潤(rùn)癌的發(fā)生41。(參見(jiàn) “幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于 治療能否降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)？一節(jié) )研究人員已提出幾種假說(shuō)來(lái)解釋幽門(mén)螺桿菌在啟動(dòng)胃癌中的作用，但確切的機(jī)制尚未完全了解。有研究認(rèn)為， 癌變過(guò)程的啟動(dòng)與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)引起的氧化應(yīng)激有關(guān)，該酶是由幽門(mén)螺旋桿菌感染后參與應(yīng)答的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的42。一氧化氮具有誘導(dǎo)突變的作用

24、，可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的DNA 異常。目前已在異型增生的細(xì)胞和胃癌細(xì)胞的胞漿中發(fā)現(xiàn)了iNOS43。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，從胃癌高危人群中分離出的幽門(mén)螺桿菌菌株具有誘導(dǎo) iNOS 和精胺氧化酶 (spermineoxidase, SMO)過(guò)度表達(dá)的能力，這兩種酶均與DNA 損傷有關(guān)，該發(fā)現(xiàn)支持氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激在胃癌發(fā)生過(guò)程中的作用44。幽門(mén)螺桿菌菌株的祖先起源似乎也會(huì)影響胃癌的發(fā)生率，這可能是由于不同菌株表達(dá)CagA的能力不同。 (參見(jiàn) “幽門(mén)螺桿菌感染的病理生理和免疫應(yīng)答”，關(guān)于菌株差異一節(jié) )通過(guò)多位點(diǎn)測(cè)序分型 (multilocus sequentce typing, MLST)，現(xiàn)已確定7 種幽

25、門(mén)螺旋桿菌原型：歐洲型、北非型、西非型、南非型、亞洲型(印度、孟加拉國(guó)、泰國(guó)、馬來(lái)西亞)、澳大利亞型及東亞型 (分為東亞、毛利人和美洲印第安人3 個(gè)亞組 )45,46。來(lái)源于哥倫比亞安第斯山脈的幽門(mén)螺旋桿菌分離株攜帶歐洲型的基因型，這可能代表數(shù)千年前出現(xiàn)的美洲印第安原始株與約 500 年前出現(xiàn)的歐洲株之間的聯(lián)系。相比之下，從太平洋沿岸居民(主要是非洲裔 )體內(nèi)分離出的幽門(mén)螺旋桿菌菌株顯示出不同的祖先：約 70%為非洲基因型， 表明這些人體內(nèi)的幽門(mén)螺桿菌是從非洲引入的，已經(jīng)持續(xù)了幾百年；其余 30%為歐洲基因型， 可能代表著與山區(qū)居民中相似的現(xiàn)象。與那些從歐裔人群中分離出的幽門(mén)螺旋桿菌菌株相比，

26、從非裔人群中分離出的菌株引起的組織病理學(xué)病變相對(duì)較輕、 對(duì)胃黏膜細(xì)胞 DNA 的損傷也較少 47。這些發(fā)現(xiàn)可能至少部分解釋了所謂的非洲人之謎，即幽門(mén)螺桿菌的感染率高，但胃癌的患病率非常低48。與從非裔人群中分離出的菌株相比，從安第斯山脈居民(歐洲裔 )中分離出的菌株在暴露于鹽(NaCl)后可表達(dá)更高水平的 CagA蛋白。表達(dá) CagA的能力與一個(gè)特定基序(AATAAGATA)有關(guān)，該基序在歐洲裔人群的分離株中十分常見(jiàn)，但在非裔人群的分離株中非常少見(jiàn)49。患者在感染幽門(mén)螺桿菌后，隨后發(fā)生的推動(dòng)病變沿癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)展并最終發(fā)展為浸潤(rùn)癌的分子學(xué)事件基本上是未知的。下列提出的模型反映了當(dāng)前的最新觀

27、點(diǎn)?；蜃儺惖男蜇灷鄯e 上文中介紹的多階段癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)代表了一種癌變模型，該模型與用于描述結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)的腺瘤 -癌順序相似 50。關(guān)于結(jié)直腸癌發(fā)生機(jī)制的“ Vogelstein ”模型已非常成熟，該模型將病變從腺瘤至癌的進(jìn)展與序貫發(fā)生的特定的分子遺傳學(xué)改變和表觀遺傳學(xué)改變相結(jié)合。(參見(jiàn) “結(jié)直腸癌的分子遺傳學(xué)”)雖然有人提出在胃癌的發(fā)生過(guò)程中，明確的組織病理學(xué)階段也伴隨著遺傳學(xué)和/ 或表觀遺傳學(xué)改變的逐步累積， 但嘗試重現(xiàn)與直腸癌發(fā)生模型相似的胃癌模型尚未成功17,51。文獻(xiàn)中描述在癌前 / 癌變級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同階段存在很多基因改變，但這些改變通常

28、并不按照一定的順序出現(xiàn)。某些改變發(fā)生于早期癌前病變，但在級(jí)別更高的病變中卻不存在。對(duì)所有研究胃癌分子學(xué)致病機(jī)制的研究進(jìn)行綜合匯編不在本專(zhuān)題的討論范圍內(nèi)。以下是關(guān)于癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子/ 受體、細(xì)胞周期調(diào)控因子以及表觀遺傳學(xué)改變的某些異常的簡(jiǎn)要概括。 其中一些異常與幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)，而很多異常與幽門(mén)螺桿菌感染之間的關(guān)系還不清楚。癌基因在胃癌發(fā)生的不同階段存在幾種癌基因的過(guò)度表達(dá)，但沒(méi)有任何一種癌基因已被研究一致證實(shí)出現(xiàn)于任何一個(gè)特定階段。例如：研究發(fā)現(xiàn) K-ras 突變存在于浸潤(rùn)癌、異型增生和腸上皮化生中，表明該突變?cè)诤茉缇蛥⑴c了胃癌的發(fā)生 52。研究發(fā)現(xiàn)在 19%的腸型胃癌和 39%的

29、彌漫型胃癌中， 編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的c-met 癌基因的表達(dá)增多，表明該癌基因參與了胃癌的發(fā)生。6.0kb 的 c-met轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的表達(dá)與就診時(shí)疾病分期更晚尤為相關(guān) 53。在體外，產(chǎn)生效應(yīng)蛋白CagA的強(qiáng)毒力幽門(mén)螺桿菌菌株似乎可調(diào)節(jié)c-Met 受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，這可能會(huì)影響癌變的啟動(dòng)和/ 或腫瘤的進(jìn)展54。 (參見(jiàn) “幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于幽門(mén)螺桿菌菌株的差異一節(jié))抑癌基因在約50%的腸型胃癌中， 被認(rèn)為起抑癌基因作用的基因存在變化，包括 TP53、TP73、結(jié)腸腺瘤性息肉病基因(adenomatouspolyposis coli, APC)、三葉因子家族基因(tre

30、foilfactor family, TFF) 、結(jié)腸癌缺失基因(deleted in colon cancer, DCC)，以及脆性組氨酸三聯(lián)體基因(fragile histidine triad, FHIT)51,55-68。例如：?p53 基因 (TP53)是一種重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子， 特別是在受損細(xì)胞必須渡過(guò)細(xì)胞周期停滯并進(jìn)行修復(fù) (否則會(huì)發(fā)生凋亡 )的情況下 55。TP53 基因由于 LOH 或突變性失活而失去表達(dá)是胃癌中最常見(jiàn)的遺傳改變， 發(fā)生于超過(guò) 60%的浸潤(rùn)癌中 51,63。這些異常還可見(jiàn)于幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)的慢性胃炎、腸上皮化生和異型增生55,56,60,61,69 。p

31、53 與幽門(mén)螺桿菌之間相互作用的機(jī)制尚不明確。p53 似乎是對(duì)微環(huán)境慢性炎癥應(yīng)激的應(yīng)答中的一個(gè)關(guān)鍵分子70。此外，至少某些資料顯示，胃上皮細(xì)胞中p53 的失活可能減弱其在幽門(mén)螺桿菌引起損傷后發(fā)生凋亡的能力62。?TP73 是一個(gè)與TP53 有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，同樣起抑癌基因的作用，在胃癌中可檢測(cè)出該基因的 LOH57 ，目前也有報(bào)道稱(chēng)在 EB 病毒相關(guān)的胃癌中， TP73 通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制 (啟動(dòng)子甲基化 )而失去表達(dá) 59 。在胃上皮癌細(xì)胞中， p73 及其致癌亞型 DeltaNp73 的過(guò)表達(dá)可抑制 p73的轉(zhuǎn)錄及凋亡活性，增加細(xì)胞內(nèi) -連環(huán)蛋白的水平，當(dāng)存在野生型(而不是突變型 )p53

32、時(shí)該作用被抑制 58。涉及 -連環(huán)蛋白的信號(hào)通路的重要性將在下文進(jìn)一步討論。(參見(jiàn)下文 -連環(huán)蛋白 /Wnt 信號(hào) )?在腸型胃癌中 APC基因突變的檢出率明顯高于在彌漫型胃癌中的檢出率(33% vs 13%)71。在幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的異型增生和腸上皮化生中，也可發(fā)現(xiàn)這些突變72 。 APC 突變可調(diào)節(jié)Wnt/ 連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這將在下文討論。?TFF 蛋白是一類(lèi)胃腸肽，參與對(duì)黏膜上皮的保護(hù)。TFF1 在正常情況下表達(dá)于胃十二指腸黏膜， TFF1 基因敲除的小鼠會(huì)發(fā)生多發(fā)性胃腺瘤和胃癌73。在不完全型腸上皮化生74和胃癌中 75，已觀察到存在 TFF1表達(dá)缺失。?細(xì)胞周期調(diào)控分子細(xì)胞周期蛋

33、白E 和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制因子1B(Cyclindependent kinase inhibitor 1 B, CDKN1B, p27) 是兩個(gè)重要的細(xì)胞周期調(diào)控因子，參與G1/S 期的過(guò)渡。 在胃癌中細(xì)胞周期蛋白E 過(guò)表達(dá)是一個(gè)常見(jiàn)事件76,77，它可能是異型增生向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化 78 和 / 或發(fā)生浸潤(rùn)癌后腫瘤的侵襲性的一個(gè)指標(biāo)77,79。CDKN1B表達(dá)下降也與浸潤(rùn)性胃癌預(yù)后不良有關(guān)79,80。而且，在感染幽門(mén)螺桿菌的CDKN1B基因敲除的小鼠中，CDKN1B表達(dá)的缺失使小鼠更易發(fā)生胃癌81 。表觀遺傳學(xué)事件表觀遺傳學(xué)的改變(如基因啟動(dòng)子的DNA 甲基化 )可使某些基因的表達(dá)沉默，

34、 包括腸型胃癌中的E 鈣黏著蛋白基因CDH151,63,82,83 。至少某些資料表明，啟動(dòng)子甲基化的異?？赡芘c幽門(mén)螺桿菌感染密切相關(guān)84-87 ，甲基化程度越高，發(fā)展為浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)越大。當(dāng)細(xì)菌不再存在后，這些效應(yīng)似乎是可逆轉(zhuǎn)的87,88。另一方面， 甲基化的異常隨正常老齡化而增加，也可見(jiàn)于某些非惡性疾病(如慢性感染 )89 。與那些只患一種腺癌的患者相比，在患多種癌的患者中，甲基化的異常也更常見(jiàn)86。這些結(jié)果提示甲基化異?？赡苁悄[瘤發(fā)生的先兆，在胃癌發(fā)生過(guò)程中扮演著“遮蔽 (field defect) ”的角色。Reprimo 基因的過(guò)甲基化不僅可在胃良性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，也可在胃癌患者的血漿中發(fā)

35、現(xiàn)，提示可能通過(guò)檢測(cè)血液來(lái)源的生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)“早期” 胃癌 90。 (參見(jiàn)“早期胃癌： 流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和分期”)遺傳學(xué)異常的序貫累積可能最終導(dǎo)致胃癌的腫瘤表型。然而，腫瘤細(xì)胞的侵襲能力還可能與細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)，后者有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲。尿激酶纖溶酶原激活物(urokinaseplasminogen activator, uPAR)參與基質(zhì)的降解， 不僅在胃癌細(xì)胞中表達(dá)， 也在侵襲前沿 (invasion front) 的巨噬細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞中表達(dá) 91 。因此， uPAR 可能是一種有用的癌癥侵襲的生物標(biāo)記物。 -連環(huán)蛋白 /Wnt信號(hào) 目前用遺傳學(xué)異常的有序序貫積累來(lái)解釋癌癥

36、的發(fā)生正受到質(zhì)疑，即使對(duì)于結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)也是如此。人們?cè)絹?lái)越多地認(rèn)識(shí)到無(wú)論是CRC還是其他癌癥， 腫瘤進(jìn)展均以腫瘤細(xì)胞的侵襲性前沿暫時(shí)性喪失細(xì)胞分化(上皮 -間質(zhì)轉(zhuǎn)化 )為特點(diǎn)92。一旦完成上述過(guò)程，侵襲性細(xì)胞會(huì)從間質(zhì)細(xì)胞再分化為上皮細(xì)胞表型。這種去分化、侵襲、再分化的動(dòng)態(tài)過(guò)程不能單純通過(guò)穩(wěn)定的不可逆的遺傳學(xué)改變的累積進(jìn)行解釋?zhuān)虼擞腥苏J(rèn)為其是通過(guò)腫瘤的微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)的93。在癌“侵襲”前緣的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的分子異常，與那些在形成小管-腺樣結(jié)構(gòu)的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的分子異常不同。主要的差異是-連環(huán)蛋白的表達(dá)方式不同 (圖片6 和圖片 7)94,95 。-連環(huán)蛋白是

37、 Wnt 信號(hào)通路中的一個(gè)重要成分，后者在胚胎發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)形態(tài)發(fā)生。組織的形態(tài)發(fā)生過(guò)程要求細(xì)胞間黏附連接、移行、增殖及分化等各項(xiàng)事件在時(shí)間上和空間上相互協(xié)調(diào)。-連環(huán)蛋白突變是胃癌中Wnt 通路激活的一個(gè)常見(jiàn)原因96。 -連環(huán)蛋白 /Wnt 信號(hào)通路的基礎(chǔ)如下。在正常黏膜和分化良好的腫瘤細(xì)胞中， -連環(huán)蛋白正常地與細(xì)胞膜中參與正常細(xì)胞間黏附 (圖片6)的蛋白復(fù)合物結(jié)合。這些復(fù)合物可(圖片 8)維持細(xì)胞間的黏附以及形成小管 -腺樣結(jié)構(gòu)所需的細(xì)胞極性。只要 Wnt 信號(hào)處于失活狀態(tài)， 胞漿內(nèi)的 -連環(huán)蛋白要么與 APC/axin/conductin復(fù)合體結(jié)合，要么被降解。在胞漿內(nèi)，野生型APC 基

38、因的蛋白產(chǎn)物可通過(guò)介導(dǎo)-連環(huán)蛋白磷酸化使其在蛋白酶體內(nèi)被降解來(lái)防止其蓄積。當(dāng) Wnt 通路中的某種成分存在激活突變 (如在散發(fā)型 CRC病例中存在 APC突變或 -連環(huán)蛋白自身的突變 (圖 3)時(shí)，將導(dǎo)致 -連環(huán)蛋白失去調(diào)控。 最終結(jié)果是 -連環(huán)蛋白在胞漿內(nèi)堆積、核移位以及靶基因的轉(zhuǎn)錄被 -連環(huán)蛋白 /T 細(xì)胞因子 (T-cell factor, TCF)復(fù)合體組成性激活?？杀?-連環(huán)蛋白 /TCF 復(fù)合體激活轉(zhuǎn)錄的靶基因，包括那些可刺激增殖、血管生成、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的基因 95,97 。 (參見(jiàn) “結(jié)直腸癌的分子遺傳學(xué)”，關(guān)于 APC基因一節(jié) )因此，有人提出胃癌的發(fā)生過(guò)程涉及一個(gè)初始的去分

39、化期(胃萎縮 )，之后是異常再分化(腸上皮化生 )，該過(guò)程是由幽門(mén)螺桿菌(尤其是攜帶CagA的菌株 )感染對(duì) -連環(huán)蛋白的效應(yīng)介導(dǎo)的93,98 。下述觀察結(jié)果支持這種胃癌發(fā)生的模型：不同幽門(mén)螺桿菌菌株的致胃癌風(fēng)險(xiǎn)存在很大的差異。攜帶CagA、 vacAs1 及 m1 等毒力因子的菌株更易導(dǎo)致嚴(yán)重胃炎、癌前病變和胃癌 99-101 。體外研究顯示， 僅 CagA的表達(dá)就足以破壞頂端連接， 并可干擾那些維持正常上皮細(xì)胞分化的機(jī)制，包括維持細(xì)胞的連接、細(xì)胞的極性和抑制細(xì)胞移行的機(jī)制102 。 (參見(jiàn) “幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”，關(guān)于幽門(mén)螺桿菌菌株的差異一節(jié))其他研究顯示， CagA可誘

40、導(dǎo) E-鈣黏著蛋白的溶蛋白性裂解，破壞E-鈣黏著蛋白依賴(lài)性細(xì)胞與細(xì)胞間的接觸 103；還可破壞E-鈣黏著蛋白與 -連環(huán)蛋白間復(fù)合體的形成，導(dǎo)致 -連環(huán)蛋白在胞質(zhì)和核內(nèi)蓄積，并導(dǎo)致腸型分化標(biāo)志物的組成性轉(zhuǎn)錄95,104,105 。在一個(gè)動(dòng)物模型中，使沙鼠感染一種可產(chǎn)生致癌性CagA的人類(lèi)幽門(mén)螺桿菌的嚙齒類(lèi)動(dòng)物適應(yīng)性菌株， 至 4 周時(shí)在 88%的沙鼠中發(fā)生了胃異型增生， 至 8 周時(shí)在 75%的沙鼠中出現(xiàn)了胃腺癌 104。研究發(fā)現(xiàn)，在感染了相同幽門(mén)螺桿菌菌株的人類(lèi)胃細(xì)胞系的細(xì)胞中，存在 -連環(huán)蛋白的細(xì)胞核定位，但在感染了原始的沒(méi)有致癌性的臨床分離株(B128)的人類(lèi)胃細(xì)胞系的細(xì)胞中，不存在 -連

41、環(huán)蛋白的細(xì)胞核定位。骨髓來(lái)源的遷徙性細(xì)胞 正如在胃癌癌前病變級(jí)聯(lián)反應(yīng)中所介紹的，胃上皮細(xì)胞可獲得類(lèi)似腸上皮的異常表型。有人推測(cè)， 這些異常細(xì)胞來(lái)源于位于胃腺體峽部的胃干細(xì)胞，胃腺體峽部是在正常胃黏膜內(nèi)唯一發(fā)生復(fù)制的區(qū)域。一個(gè)可能意義重大的觀察結(jié)果是，這些異常細(xì)胞可能并非來(lái)源于胃上皮本身，而是來(lái)源于骨髓來(lái)源的細(xì)胞 (bone marrow derived cell, BMDC) ，當(dāng)存在幽門(mén)螺桿菌時(shí)，這些細(xì)胞被引導(dǎo)至胃黏膜并分化為胃上皮細(xì)胞106。一系列設(shè)計(jì)精良的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受致死劑量照射的C57BL/6小鼠在慢性感染貓螺桿菌(H. felis)后，可誘發(fā)骨髓來(lái)源的細(xì)胞在胃內(nèi)發(fā)生再群體化。雖然這

42、些研究結(jié)果還有待獨(dú)立驗(yàn)證， 但它們與某個(gè)假設(shè)的胃癌發(fā)生模型非常相符， 該致癌模型整合了 Wnt 信號(hào)通路和可轉(zhuǎn)化為胃上皮的骨髓來(lái)源的干細(xì)胞 (被命名為“遷徙性癌干細(xì)胞”概念 )的相關(guān)內(nèi)容 92,107-109 。彌漫型胃癌 與腸型胃癌一樣，彌漫型胃癌也可被幽門(mén)螺桿菌感染誘發(fā)。然而，這兩種變體之間也存在明顯差異。 幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的浸潤(rùn)性腸型胃癌的特征是存在一系列特定的癌前病變階段， 而在彌漫型胃癌中不存在。從流行病學(xué)的角度來(lái)看，在大多數(shù)國(guó)家，彌漫型和腸型胃癌的發(fā)病率均在下降，但腸型胃癌的下降更明顯。腸型胃癌在男性中也更常見(jiàn)，且預(yù)后稍微較好。彌漫型胃癌的轉(zhuǎn)移率高，其特點(diǎn)是疾病進(jìn)展迅速、 預(yù)后比腸型

43、胃癌更差 110,111。彌漫型胃癌還更易侵犯胃壁， 有時(shí)蔓延至食管下段或十二指腸。偶爾， 胃壁的大面積區(qū)域甚至整個(gè)胃可被腫瘤廣泛浸潤(rùn)，導(dǎo)致胃僵硬增厚，被命名為“皮革胃(linitis plastica) ” (影像 1)。在組織學(xué)上， 可見(jiàn)相互分離的腫瘤細(xì)胞侵入周?chē)M織，無(wú)腺體形成。 當(dāng)細(xì)胞內(nèi)存在大量黏蛋白時(shí)，可將單個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核擠向一側(cè)，形成所謂的“印戒細(xì)胞癌”。長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為，與其他類(lèi)型的胃癌相比，印戒細(xì)胞癌的組織學(xué)類(lèi)型是預(yù)后更差的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素112,113 。然而，近期的研究開(kāi)始質(zhì)疑該觀點(diǎn)114-118 。某些研究表明，印戒細(xì)胞癌的組織學(xué)類(lèi)型與起病時(shí)病情分期更晚有關(guān)，但在校正

44、了分期之后，印戒細(xì)胞癌并不意味著預(yù)后更差116,118,119 。分子學(xué)致病機(jī)制 與腸型胃癌的癌變機(jī)制中分子學(xué)通路復(fù)雜且知之甚少不同，彌漫型胃癌的分子學(xué)異常很明顯， 即缺乏細(xì)胞間黏附。 在大多數(shù)病例中， 這是由于細(xì)胞黏附蛋白E-鈣黏著蛋白的表達(dá)缺失導(dǎo)致的。E-鈣黏著蛋白基因 (CDH1)編碼一個(gè)跨膜的同源二聚體細(xì)胞黏附蛋白。其胞質(zhì)側(cè)的末端與連環(huán)蛋白結(jié)合，類(lèi)似于細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附復(fù)合體120。 (參見(jiàn)上文 -連環(huán)蛋白 /Wnt 信號(hào) )CDH1 基因位于染色體 16q22.1 ，該基因的生殖系截短突變最早是從新西蘭的3 個(gè)易患彌漫型胃癌的毛利人家族中發(fā)現(xiàn)的121 。隨后在世界范圍內(nèi)的很多其他家系

45、中，均發(fā)現(xiàn)了該基因的生殖系突變 122。這些突變并不集中在某個(gè)熱點(diǎn)上，而是均勻分布于該基因的幾個(gè)不同的外顯子中。 導(dǎo)致 E-鈣黏著蛋白基因的第二個(gè)等位基因失活的誘因及分子機(jī)制似乎多種多樣，包括啟動(dòng)子高甲基化、突變以及雜合性丟失123,124。CDH1 基因生殖系突變?cè)谌祟?lèi)孟德?tīng)栠z傳(Mendelian Inheritance in Man, MIM) 中的編號(hào)是192090 ，目前也有關(guān)于在 MIM#137215中胃癌其他基因突變的一些有益探討。MIM人類(lèi)基因及遺傳病數(shù)據(jù)庫(kù)可通過(guò)美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心的網(wǎng)站 訪問(wèn)。遺傳性彌漫型胃癌(hereditary diffuse gastric can

46、cer, HDGC) 的遺傳模式為常染色體顯性遺傳，在大多數(shù)患者中表現(xiàn)為早發(fā)型胃癌。在來(lái)自于這些家族的個(gè)體中，無(wú)論男女，80 歲前其罹患有臨床意義的胃癌的終生累積風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)80%125。在這些患者中發(fā)生的早期胃癌經(jīng)常是多灶性的，位于完整的黏膜層之下126。由于很難早期發(fā)現(xiàn)，且當(dāng)這些腫瘤出現(xiàn)局部區(qū)域性進(jìn)展后預(yù)后較差127 ，對(duì)于有 HDGC家族史且證實(shí)攜帶CDH1 生殖系突變的患者，適合進(jìn)行預(yù)防性胃切除術(shù)。(參見(jiàn) “胃癌的危險(xiǎn)因素” ，關(guān)于遺傳性彌漫性胃癌一節(jié))女性患者發(fā)生乳腺小葉癌的風(fēng)險(xiǎn)也增加。(參見(jiàn) “乳腺癌的病理學(xué)”)CDH1基因的異常也與散發(fā)性彌漫型 (以及腸型 )胃癌有關(guān)。在散發(fā)性彌漫型

47、胃癌中， CDH1基因體細(xì)胞突變的檢出率為 40%-83%，也有啟動(dòng)子高甲基化的報(bào)道 128-131 。一項(xiàng)分析納入了174 例散發(fā)性胃癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在 34%的彌漫型胃癌和 26%的腸型胃癌中存在 CDH1 基因的改變，既包括結(jié)構(gòu)性改變 (如突變或雜合性缺失 )，也包括表觀遺傳學(xué)改變 83 。該分析發(fā)現(xiàn)，在 19 例 HDGC患者中不存在該基因的結(jié)構(gòu)性改變，但53%存在表觀遺傳學(xué)甲基化異常。因此， CDH1 基因似乎起抑癌基因的作用，該基因的失活遵循經(jīng)典的“二次打擊”模型。雖然 CDH1 基因可通過(guò)生殖系 / 體細(xì)胞突變或等位基因失衡事件(即，雜合性缺失 )發(fā)生雙等位基因失活，但第二個(gè)等位基因

48、通常是通過(guò)CDH1啟動(dòng)子的高甲基化失活的 130,132。彌漫型胃癌的易感性可能也與遺傳性前列腺干細(xì)胞抗原(prostate stem cell angigen) 基因 PSCA的多態(tài)性有關(guān)，該基因可能參與調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞的增殖133。癌前病變 與腸型胃癌相反，彌漫型胃癌并無(wú)明確的癌前病變，即使是那些與幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)的彌漫型胃癌也是如此。通過(guò)對(duì)早期 HDGC病例的組織學(xué)分析， 已經(jīng)得出了該病的進(jìn)展模型4。在癌癥家族成員的胃切除標(biāo)本中，在腺體底部可見(jiàn)相互分離的腫瘤性印戒細(xì)胞，這代表了一種“原位”癌。腫瘤細(xì)胞以“ Paget 病樣 (pagetoid) ”的方式在上皮內(nèi)蔓延，然后多灶性浸潤(rùn)間質(zhì)1

49、34 。在 HDGC中，幽門(mén)螺桿菌似乎不發(fā)揮任何作用。有人提出幽門(mén)螺桿菌參與了散發(fā)性腫瘤的發(fā)生(因?yàn)楦腥驹黾恿税l(fā)生腸型和彌漫型兩種組織學(xué)亞型腫瘤的風(fēng)險(xiǎn))，但目前尚未發(fā)表針對(duì)該機(jī)制的研究。 如上文中所述，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中CagA 確實(shí)會(huì)破壞 E-鈣黏著蛋白，但其并不導(dǎo)致彌漫型胃癌104 。 (參見(jiàn)上文 -連環(huán)蛋白 /Wnt 信號(hào) )臨床意義 人們希望通過(guò)增強(qiáng)對(duì)導(dǎo)致胃癌發(fā)生的事件的了解，可改進(jìn)治療和預(yù)防。在存在彌漫型胃癌遺傳傾向的家族成員中識(shí)別出了CDH1 基因的生殖系突變， 這是通過(guò)增強(qiáng)對(duì)分子學(xué)致病機(jī)制的了解而改善治療的一個(gè)例子?，F(xiàn)在可將存在風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體識(shí)別出來(lái)，并對(duì)其進(jìn)行可能挽救生命的預(yù)防性胃全

50、切術(shù)。(參見(jiàn) “遺傳性彌漫型胃癌” 和“ Surgical management ofhereditary diffuse gastric cancer ”)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)模式和分子學(xué)異常的闡明，也使浸潤(rùn)性胃癌的外科治療方案有了不同。雖然大部分腸型胃癌可通過(guò)胃次全切除術(shù)進(jìn)行治療，但由于彌漫型胃癌易發(fā)生局部侵犯并向十二指腸或食管下段蔓延，通常推薦對(duì)其進(jìn)行胃全切除術(shù)。如上文所述，對(duì)于HDGC，考慮到腫瘤呈多中心性且在相對(duì)較年輕的年齡可導(dǎo)致致死性結(jié)局，因此對(duì)于證實(shí)攜帶CDH1 突變的家族成員，應(yīng)在 20 歲后進(jìn)行預(yù)防性胃全切除術(shù)。預(yù)防是控制全球胃癌死亡率最有前景的策略，這得到了下列觀察研究的支持：幽門(mén)螺桿菌感染是胃癌的主要病因，是腸型及彌漫型胃癌共同的危險(xiǎn)因素。至少對(duì)于腸型胃癌，存在漫長(zhǎng)的癌前病變過(guò)程，從感染進(jìn)展為癌需幾十年的時(shí)間。目前人們對(duì)幽門(mén)螺桿菌的毒力因子有了更