損傷相關模式分子（課堂PPT）

1、12 從從19501950年代開始主導免疫學的是自己異己模型年代開始主導免疫學的是自己異己模型(Self-Nonself(Self-Nonself model, SNS) model, SNS)，免疫系統(tǒng)通過識別，免疫系統(tǒng)通過識別“自己自己”與與“非己非己”而決定而決定 是否啟動適應性免疫應答是否啟動適應性免疫應答 在在19801980年代末，年代末，MM和和DCDC（APCAPC）借助模式識別受體）借助模式識別受體“泛特異性泛特異性” 識別病原相關的分子模式（識別病原相關的分子模式（pathogen associated molecule pathogen associated molecu

2、le pattern,PAMP) pattern,PAMP)，從而被激活，并啟動針對病原微生物等有害，從而被激活，并啟動針對病原微生物等有害 物質的適應性免疫應答。物質的適應性免疫應答。 免疫系統(tǒng)在非感染性炎癥（移植免疫系統(tǒng)在非感染性炎癥（移植/ /腫瘤腫瘤/ /自身免疫）中自身免疫）中 作用特點？作用特點？固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制 3 Polly Matzinger 抗原對機體是否為危險因素，抗原對機體是否為危險因素，以及以及APCAPC的功能狀態(tài)，乃啟動的功能狀態(tài)，乃啟動特異性免疫應答的關鍵特異性免疫應答的關鍵4危險模式理論危險模式理論 她認為，她認為，T T細胞和免疫應答如此

3、協(xié)調并非因為細胞和免疫應答如此協(xié)調并非因為SNSSNS模模型中所謂胚胎期對型中所謂胚胎期對“自己自己”的定義，也不是簡威古老的的定義，也不是簡威古老的“病原病原”定義，而是由于對細胞損傷的定義，而是由于對細胞損傷的“危險危險”定義。定義?？乖岢始毎麑ξｋU信號（主要是細胞應激、損傷、壞抗原提呈細胞對危險信號（主要是細胞應激、損傷、壞死死) ) 發(fā)生應答。這些細胞釋放的發(fā)生應答。這些細胞釋放的DAMPsDAMPs讓免疫系統(tǒng)知道哪讓免疫系統(tǒng)知道哪里有問題，需要免疫應答。里有問題，需要免疫應答。5免疫應答啟動機制6損傷相關模式分子定義：損傷相關模式分子定義： DAMPs是指細胞是指細胞損傷或激活后釋

4、放損傷或激活后釋放的多種的多種具有免疫調具有免疫調節(jié)活性節(jié)活性的細胞內分子。又稱為報警因子。的細胞內分子。又稱為報警因子。器官損傷標志物：器官損傷標志物：ALTTnIVS.DAMPs：ATPST2127 只要有只要有1%的肝細胞被破壞，就可使血清酶增高一倍的肝細胞被破壞，就可使血清酶增高一倍 ( (一一) ) 丙氨酸氨基轉移酶偏高會導致肝細胞不斷損傷，丙氨酸氨基轉移酶偏高會導致肝細胞不斷損傷， 使病情惡化。使病情惡化。 ( (二二) ) 丙氨酸氨基轉移酶偏高導致肝臟代謝能力下降。丙氨酸氨基轉移酶偏高導致肝臟代謝能力下降。 ( (三三) ) 丙氨酸氨基轉移酶偏高導致肝臟解毒功能下降。丙氨酸氨基轉

5、移酶偏高導致肝臟解毒功能下降。uALT：uATP： 研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞受損、應激、缺氧等情況下會釋放研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞受損、應激、缺氧等情況下會釋放大量大量ATPATP，引起炎癥復合體活化，從而觸發(fā)細胞因子的，引起炎癥復合體活化，從而觸發(fā)細胞因子的合成和釋放，啟動并進一步放大炎癥反應、激活免疫合成和釋放，啟動并進一步放大炎癥反應、激活免疫系統(tǒng)，導致組織進一步損傷。調節(jié)獲得性免疫的極化系統(tǒng)，導致組織進一步損傷。調節(jié)獲得性免疫的極化方向方向，對組織愈合、修復與異常重構進行調控。，對組織愈合、修復與異常重構進行調控。8 TnI：涉及心肌壞死 ST2：涉及心肌重構和間質纖維化DAMPsDAMPs在非感染性

6、炎癥疾病的診斷、治療具有重要應用前景！在非感染性炎癥疾病的診斷、治療具有重要應用前景！9損傷相關模式分子分類：損傷相關模式分子分類： u（三）細胞外基質降解產(chǎn)物：透明（三）細胞外基質降解產(chǎn)物：透明質酸和硫酸肝素等質酸和硫酸肝素等u（四）一組以（四）一組以LeaderlessLeaderless方式分泌方式分泌的細胞因子：的細胞因子：IL-1IL-1、IL-33IL-33及其受體及其受體物質物質ST2ST2等等u（一）細胞內蛋白分子：（一）細胞內蛋白分子：HMGB-1HMGB-1、HSPHSP、S100S100u（二）非蛋白類嘌呤分子及其降解產(chǎn)物：（二）非蛋白類嘌呤分子及其降解產(chǎn)物：ATPATP

7、、ADPADP、腺苷、尿酸、腺苷、尿酸10DAMPsDAMPs調節(jié)炎癥反應機制：調節(jié)炎癥反應機制： （一）直接促進炎性介質釋放，調節(jié)炎癥反應和組織損傷。（一）直接促進炎性介質釋放，調節(jié)炎癥反應和組織損傷。（二）調節(jié)固有和獲得性免疫發(fā)展方向，影響炎癥反應發(fā)展轉歸（二）調節(jié)固有和獲得性免疫發(fā)展方向，影響炎癥反應發(fā)展轉歸（三）誘導免疫細胞向炎癥部位遷移。（三）誘導免疫細胞向炎癥部位遷移。（四）增加炎性細胞粘附浸潤能力。（四）增加炎性細胞粘附浸潤能力。1112一一. .高遷移率族蛋白高遷移率族蛋白B1 (HMGB-1)B1 (HMGB-1) 高遷移率族蛋白高遷移率族蛋白1 1（high mobilit

8、y group box 1high mobility group box 1，HMGB-1HMGB-1）是一種分子量為）是一種分子量為30kDa30kDa的核蛋白，是普遍存在的核蛋白，是普遍存在于真核細胞核內的染色體結合蛋白，具有類似細胞因于真核細胞核內的染色體結合蛋白，具有類似細胞因子的作用，在無菌性損傷和外源性感染時釋放子的作用，在無菌性損傷和外源性感染時釋放13HMGB1在感染和缺血時的釋放在感染和缺血時的釋放 HMGB1 HMGB1是一種在感染的晚期是一種在感染的晚期和和無菌性損傷的早期出現(xiàn)的介無菌性損傷的早期出現(xiàn)的介質。感染激活固有免疫細胞產(chǎn)質。感染激活固有免疫細胞產(chǎn)生生HMGB1H

9、MGB1，其發(fā)生有一個嚴重滯，其發(fā)生有一個嚴重滯后，成為早期后，成為早期TNFTNF響應的下游反響應的下游反應。當組織缺血和其他原因導應。當組織缺血和其他原因導致無菌性細胞損傷時，致無菌性細胞損傷時，HMGB1HMGB1作作為早期調節(jié)介質釋放反過來激為早期調節(jié)介質釋放反過來激活后續(xù)的活后續(xù)的TNFTNF和細胞因子的釋放和細胞因子的釋放14 S100 S100蛋白一組小分子量（蛋白一組小分子量（10-20kDa10-20kDa）的酸性蛋白）的酸性蛋白質，于質，于19651965年從牛腦中分離的一個亞細胞片段，高濃年從牛腦中分離的一個亞細胞片段，高濃度存在于神經(jīng)膠質細胞和中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺度

10、存在于神經(jīng)膠質細胞和中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細胞以及垂體前葉細胞中，被認為是神經(jīng)膠質的標記細胞以及垂體前葉細胞中，被認為是神經(jīng)膠質的標記蛋白。是腦內主要和最具活性的成分。被認為是中樞蛋白。是腦內主要和最具活性的成分。被認為是中樞神經(jīng)特異性蛋白。神經(jīng)特異性蛋白。二二. .神經(jīng)膠質細胞特異性蛋白（神經(jīng)膠質細胞特異性蛋白（S100S100蛋白）蛋白） 應用：近年來將測定生物體液中應用：近年來將測定生物體液中S100S100蛋蛋白濃度作為腦損傷的一種標志物。在腫瘤白濃度作為腦損傷的一種標志物。在腫瘤（黑色素瘤）中表達升高。（黑色素瘤）中表達升高。15蛋白蛋白胞外生物學功能胞外生物學功能具有診斷價值的疾

11、病研究具有診斷價值的疾病研究S100A8/S100A9S100A8/S100A9激活巨噬細胞激活巨噬細胞抗微生物活性抗微生物活性誘導誘導CD11bCD11b的表達的表達提高轉膜率提高轉膜率白細胞遷移白細胞遷移誘導凋亡誘導凋亡感染感染類風濕性關節(jié)炎類風濕性關節(jié)炎銀屑病關節(jié)炎銀屑病關節(jié)炎反應性關節(jié)炎反應性關節(jié)炎青少年原發(fā)性關節(jié)炎青少年原發(fā)性關節(jié)炎囊性纖維化病囊性纖維化病克羅恩病克羅恩病潰瘍性結腸炎潰瘍性結腸炎糞便檢測腸道炎癥糞便檢測腸道炎癥腎炎腎炎結締組織疾病結締組織疾病青少年型皮肌炎青少年型皮肌炎S100A12S100A12上調內皮細胞黏附分子上調內皮細胞黏附分子激活炎性細胞激活炎性細胞抗微生物

12、活性抗微生物活性感染感染類風濕性關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎類風濕性關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎青少年原發(fā)性關節(jié)炎青少年原發(fā)性關節(jié)炎囊性纖維化病囊性纖維化病炎性腸病炎性腸病川崎病川崎病S100蛋白在其他疾病中的應用蛋白在其他疾病中的應用16三三. .HSPHSP l 病理狀態(tài)，參與炎癥及其調節(jié)過程，病理狀態(tài)，參與炎癥及其調節(jié)過程，HSPsHSPs可直接刺可直接刺激人單核細胞、樹突狀細胞合成和釋放激人單核細胞、樹突狀細胞合成和釋放TNF-TNF-、IL-IL-11、IL-6IL-6和和IL-12IL-12等各種促炎因子，誘導炎性反應等各種促炎因子，誘導炎性反應的發(fā)生的發(fā)生 ，釋放的炎性因子可作為第三信號調節(jié)，釋

13、放的炎性因子可作為第三信號調節(jié)T T細細胞或胞或B B細胞活化，從而激活細胞活化，從而激活/ /抑制獲得性免疫；抑制獲得性免疫；HSPsHSPs也可直接作為也可直接作為T T細胞表面細胞表面TLRsTLRs，參與免疫調節(jié)。，參與免疫調節(jié)。l 非應激狀態(tài)，非應激狀態(tài)，HSPsHSPs調節(jié)細胞生長、發(fā)育、分化和基調節(jié)細胞生長、發(fā)育、分化和基因轉錄等過程，作為分子伴侶參與細胞內蛋白質折因轉錄等過程，作為分子伴侶參與細胞內蛋白質折疊、轉運和組裝。疊、轉運和組裝。17HSP90a與腫瘤與腫瘤HSP90a的分泌促進了腫瘤的分泌促進了腫瘤的侵襲。的侵襲。阻斷阻斷HSP90a分泌能夠有效分泌能夠有效抑制腫瘤惡

14、化。抑制腫瘤惡化。血漿血漿HSP90a濃度與腫瘤惡濃度與腫瘤惡化程度呈正相關?；潭瘸收嚓P。18HSP90a與腫瘤與腫瘤19 Hsp90Hsp90定量檢測試劑盒定量檢測試劑盒 2010 2010獲醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證；獲醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證； 2011 2011年，檢測試劑進入以中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院為年，檢測試劑進入以中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院為組長單位的國內組長單位的國內8 8家三甲醫(yī)院，進行肺癌治療檢測的臨床家三甲醫(yī)院，進行肺癌治療檢測的臨床驗證。驗證。23472347例樣本中包括癌癥患者、肺部普通疾病患者、例樣本中包括癌癥患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。健康人群等）。 HSP90HSP

15、90抑制劑，特別抑制劑，特別是是GeldanamycineGeldanamycine格格爾德霉爾德霉素及其衍生物，表現(xiàn)出非常強的抗腫瘤作用素及其衍生物，表現(xiàn)出非常強的抗腫瘤作用。 已進入一期臨床試驗，而且具有可耐受的毒性已進入一期臨床試驗，而且具有可耐受的毒性HSP90a成果的應用成果的應用20尿酸鹽結晶（尿酸鹽結晶（MSUMSU）在關節(jié)及周圍組織沉淀聚集時便形成了痛風）在關節(jié)及周圍組織沉淀聚集時便形成了痛風 正常生理體液中尿酸溶解度為正常生理體液中尿酸溶解度為70ug/ml70ug/ml，哺乳，哺乳動物體液中尿酸溶解度為動物體液中尿酸溶解度為60ug/ml,60ug/ml,細胞漿中尿酸細胞漿

16、中尿酸的濃度則高達的濃度則高達4mg/ml4mg/ml。四四. .尿酸尿酸（Uric acid） 細胞受損后可釋放出大量尿酸，使受損細胞受損后可釋放出大量尿酸，使受損組織周圍環(huán)境中尿酸處于超飽和，尿酸結組織周圍環(huán)境中尿酸處于超飽和，尿酸結晶可作為內源性晶可作為內源性DAMPs參與免疫調節(jié)，參與免疫調節(jié)，可以刺激可以刺激DC成熟，提高成熟，提高CD8細胞免疫應細胞免疫應答能力，還可刺激答能力，還可刺激DC產(chǎn)生產(chǎn)生IL-5，使，使T細胞細胞向向Th2分化，促使體液免疫。分化，促使體液免疫。21 激活激活NodNod樣蛋白，活化巨噬細胞中的炎性小體，誘導樣蛋白，活化巨噬細胞中的炎性小體，誘導casp

17、ase-1caspase-1對對IL-1IL-1前體進行切割，促進前體進行切割，促進I IL L-1-1成熟和成熟和分泌。分泌。IL-1IL-1又可以自分泌方式作用于巨噬細胞表面又可以自分泌方式作用于巨噬細胞表面IL-1RIL-1R受體，經(jīng)由受體，經(jīng)由NF-KBNF-KB信號通路上調信號通路上調Il-1mRNAIl-1mRNA表達，表達，形成正反饋。持續(xù)活化巨噬細胞，促進基質金屬蛋白酶、形成正反饋。持續(xù)活化巨噬細胞，促進基質金屬蛋白酶、氧自由基、趨化因子、細胞因子的產(chǎn)生，使關節(jié)處于高氧自由基、趨化因子、細胞因子的產(chǎn)生，使關節(jié)處于高炎癥狀態(tài)炎癥狀態(tài)。MSU刺激關節(jié)腔產(chǎn)生大量炎性因子機制刺激關節(jié)腔

18、產(chǎn)生大量炎性因子機制22 五五. .IL-33/ST2IL-33/ST2 IL-33是是IL-1家族的新成員，可刺激不同細家族的新成員，可刺激不同細胞因子的產(chǎn)生，誘導胞因子的產(chǎn)生，誘導Th2免疫應答，參與抗感染免疫應答，參與抗感染免疫及炎癥反應。近年來，發(fā)現(xiàn)免疫及炎癥反應。近年來，發(fā)現(xiàn)IL-33是報警因是報警因子家族中的一個新成員，當創(chuàng)傷引起內皮細胞和子家族中的一個新成員，當創(chuàng)傷引起內皮細胞和上皮細胞損傷時，壞死細胞釋放的上皮細胞損傷時，壞死細胞釋放的IL-33可作為可作為報警因子，向機體免疫系統(tǒng)發(fā)出警報。報警因子，向機體免疫系統(tǒng)發(fā)出警報。 ST2蛋白是蛋白是IL-33的受體物質，主要由心臟的

19、受體物質，主要由心臟組織表達，組織表達，ST2蛋白和受到損傷后的纖維化反蛋白和受到損傷后的纖維化反應有直接關聯(lián)性。應有直接關聯(lián)性。23IL-33與相關疾病研究與相關疾病研究24IL-33緩解了心肌細胞的腫大和纖維化緩解了心肌細胞的腫大和纖維化IL-33 reduces hypertrophy and fibrosis following aortic banding except inthose with interrupted ST2 signalingSanada et al. J. Clin. Invest. 200725ST2LCaspase-1MyD88ERKNFkBIL-33Pro

20、-IL-33FibroblastMyocyteIRAKCARDIOPROTECTIONsST2ST2L/sST2: 誘騙受體關系誘騙受體關系26ST2（生長刺激表達因子）（生長刺激表達因子）27ST2（生長刺激表達因子）（生長刺激表達因子）28六六. .細胞外基質成分（透明質酸）細胞外基質成分（透明質酸） 微生物感染、缺血、缺氧或炎癥所致組織損失過程中，微生物感染、缺血、缺氧或炎癥所致組織損失過程中，壞死組織釋放大量蛋白酶，導致細胞外基質迅速降解，積壞死組織釋放大量蛋白酶，導致細胞外基質迅速降解，積聚于組織間隙。這些降解的細胞外基質可作為聚于組織間隙。這些降解的細胞外基質可作為DAMPDAMP

21、分子被分子被抗原呈遞細胞識別，刺激炎癥反應，參與組織損傷和修復?？乖蔬f細胞識別，刺激炎癥反應，參與組織損傷和修復。 透明質酸可通過透明質酸可通過TLRsTLRs、CD44CD44或整合素分子，刺激或整合素分子，刺激DCsDCs成熟，促進炎性因子和趨化因子表達和釋放。高分子量透成熟，促進炎性因子和趨化因子表達和釋放。高分子量透明質酸降解后產(chǎn)生的小分子透明質烷，可通過明質酸降解后產(chǎn)生的小分子透明質烷，可通過TLR2TLR2和和/ /或或TLR4TLR4信號通路參與肺部炎癥、急性肺損失和組織修復過程。信號通路參與肺部炎癥、急性肺損失和組織修復過程。29透明質酸酶與肝纖維化透明質酸酶與肝纖維化v 在急肝、慢遷肝時輕度升高；慢活肝時顯著升高；肝硬化在急肝、慢遷肝時輕度升高；慢活肝時顯著升高；肝硬化 病人血清病人血清HA水平極高。水平極高。v血清血清HA水平是反映肝損害嚴重程度、判斷有無活動性肝纖水平是反映肝損害嚴重程度、判斷有無活動性肝纖 維化的定量指標維化的定量指標v對慢遷肝與慢活肝的鑒別診斷，慢遷肝對慢遷肝與慢活肝的鑒別診斷，慢遷肝HA濃度與正常人無濃度與正常人無 差別，而慢活肝的升高明顯。差別，而慢活肝的升高明顯。 為基質成分，可較準確靈敏地反映肝內已生為基質成分，可較準確靈敏地反映肝內已生成的