藥物涂層球囊應(yīng)用進(jìn)展和展望

1、個(gè)人資料整理僅限學(xué)習(xí)使用藥物涂層球囊應(yīng)用進(jìn)展和展望衛(wèi)生部北京醫(yī)院作者：季福綏文章號： W0908022018-8-11 16:34:32涂層支架 <DES> 在真實(shí)世界應(yīng)對支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的效果仍然不是絕對理想，且治療過程易引起支架內(nèi)血栓等不利結(jié)果，其促使冠脈介入治療領(lǐng)域引進(jìn)了新的成員藥物涂層球囊 <Drug-eluting Balloon， DEB）。早期德國學(xué)者在DEB 動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)紫杉醇涂層球囊與血管壁接觸1 分鐘，即可顯著降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率<新生內(nèi)膜面積減少63 >，且完全不破壞支架內(nèi)皮化，也無支架內(nèi)血栓發(fā)生。目前獲得歐洲 CE 認(rèn)證的兩種 DEB

2、 為 : SeQuent Please 和 Dior 球囊系統(tǒng)，藥物都是紫杉醇，濃度均為 3ug/mm2, 其中 SeQuentPlease 球囊系統(tǒng)的涂層材料為 PACCOCATH基質(zhì)，其主要成分是碘普羅胺<優(yōu)維顯 -370 ），而 Dior球囊系統(tǒng)使用納M多孔 <nanoporous ）技術(shù)直接將紫杉醇結(jié)合于球囊表面。藥物球囊已有廣泛的的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)正式在特殊的病變方面具有很好的效果，但最新的實(shí)驗(yàn)表明在急性心肌梗死和新病變的應(yīng)用方面仍有很大的爭議。1. 支架內(nèi)再狹窄2004 年德國學(xué)者首次證明了DEB 在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄方面的安全性和有效性。2006 年Bruno Schell

3、er等設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲多中心研究<PACCOCATH ISR ）I發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，入選52 例支架內(nèi)再狹窄患者，隨機(jī)分為藥物球囊組和非藥物球囊組，6 個(gè)月隨訪支架節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失非藥物球囊組為0.74mm±0.86mm，藥物球囊組為0.03mm±0.48mm， <P =0.002> 。再狹窄發(fā)生率非藥物球囊組43，藥物球囊組 5 (P=0.002> 。該研究結(jié)果的發(fā)表揭開了DEB 臨床應(yīng)用方面研究的序幕。PACCOCATH ISR I 和 II 研究隨訪2 年的綜合分析顯示：6 個(gè)月時(shí) DEB 組與普通球囊組相比晚期管腔丟失顯著降低<0

4、.1mm±0.5 mm vs.0.8mm±0.8 mm， P <0.01 ）；再狹窄率分別為 6和 49； MACE率分別為11和 46； 2年隨訪期間未發(fā)生支架內(nèi)血栓事件，顯示出良好的安全性和有效性。2018年公布的PACCOCATHISR I和 II 長期 <平均 5.5 年）隨訪結(jié)果：DEB 組較普通球囊組TLR 顯著降低<9.3 vs. 38.9， P <0.01 ）； MACE在普通球囊組為59.3，而 DEB 組為 27.8 ( P=0.002> 。2009 年 PEPCAD II-ISR 研究評價(jià)“紫杉醇DEB <SeQue

5、ntPleaseTM）+BMS”與紫杉醇DES<TaxusTM）對減少支架內(nèi)再狹窄的作用。131 例 BMS 支架內(nèi)再狹窄患者被隨機(jī)分為紫杉醇 DEB (3ug/mm2> 組和紫杉醇 DES。隨訪 6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)， DEB組晚期管腔丟失<0.17mm±0.42mm vs. 0.38mm±0 .61mm， P =0.03 ）、再狹窄率 <7vs. 20， P =0.06 ）顯著降低，兩組TVR<6 vs. 15， P =0.15 ）相似。隨訪12 個(gè)月， DEB 組無事件累積生存率仍顯示出優(yōu)于 DES 組的趨勢，且 MACE<包括心肌梗死、T

6、VR 和心源性死亡）發(fā)生率1 / 5個(gè)人資料整理僅限學(xué)習(xí)使用顯著低于 DES 組 <9 vs. 22 ， P =0.08 ）。 PEPCAD III 是前瞻性隨機(jī)對照、多中心臨床研究，比較 DEB 與 Cypher (西羅莫司洗脫支架> 的療效， 2009 年公布該研究未達(dá)到預(yù)期結(jié)果 , 節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失DEB 組與 Cypher組分別為 0.20mm 和 0.11mm( P =0.06>；TLR 在 DEB組與 Cypher 組分別為10.5 和4.7 。支架內(nèi)血栓發(fā)生率在兩組無顯著差異。Christian Hamm 指出 , 盡管 DEB 與 Cypher支架的比較未達(dá)

7、到預(yù)期結(jié)果 ,但 DEB 與目前的紫杉醇藥物支架的晚期管腔丟失結(jié)果是等同的。2018 年 TCT 發(fā)表的 PEPCAD-DES是一個(gè)隨機(jī)、單盲、多中心研究，目的是比較DEB 和普通球囊治療藥物支架內(nèi)再狹窄的療效。110 例患者 2:1 隨機(jī)到 DES 和普通球囊組。 6 個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，晚期管腔丟失在普通球囊組為1.03mm±0.77mm，藥物球囊組為0.43mm±0.61mm,( P <0.001> 。2. 小血管病變及糖尿病前瞻性 PEPCADI 研究是 DEB 治療小血管病變的第一個(gè)臨床研究，評價(jià)了對于小血管病變，DEB 是否優(yōu)于 DEB+BMS，共入選

8、 118 例患者 ,其中紫杉醇涂層球囊治療組82 例，紫杉醇涂層球囊加金屬裸支架組32 例，病變血管直徑在2. 25mm2. 8 mm ，長度 22 mm，管腔直徑狹窄 70 ，主要終點(diǎn)為6 個(gè)月時(shí)的晚期管腔丟失，次要終點(diǎn)包括：即刻手術(shù)成功率， 6 個(gè)月再狹窄發(fā)生率， 6個(gè)月 MACE等。其中 DEB 組術(shù)后服用氯吡格雷(75 mg/日> 1 個(gè)月，而 DEB+BMS組術(shù)后服用氯吡格雷3 個(gè)月。6個(gè)月冠脈造影隨訪 QCA， DEB 組和 DEB+BMS組晚期管腔丟失分別為0.16 mm±0.38mm 和0.62mm ±0.73mm ( P < 0.01>；

9、節(jié)段內(nèi)再狹窄率分別為5.5 和 44.8 ； 12月隨訪 MACE分別為 6.1 和 37.5 ，TLR率分別為 4.9 和 28.1，心肌梗死發(fā)生率分別為1.3 和 3.1 ； 36月隨訪， MACE率分別為 7.3 和 40.6 ， TLR 率分別為 4.9和 34.4 ，心肌梗死發(fā)生率分別為2.4 和 6.3 ，支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為0和6.3。兩組均無死亡病例。DEB 治療后，由于冠脈急性彈性回縮或嚴(yán)重的夾層，28的患者需要額外BMS 置入的高發(fā)生率是 PEPCADI 實(shí)驗(yàn)的主要限制。但該研究是第一個(gè)在高?；颊叩淖陨砉诿}狹窄中應(yīng)用DEB 的研究，也是到目前為止發(fā)表的DEB 治療小血管病

10、變的唯一臨床研究，其結(jié)果仍鼓勵(lì)我們在小血管病變和其他高危自身病變中進(jìn)行DEB 與 DES 的隨機(jī)對照研究。PEPCAD IV 研究針對原發(fā)病變和糖尿病患者進(jìn)行研究，共入選84 例患者，隨機(jī)分配至DEB+BMS組或 DES 組。入選病變標(biāo)準(zhǔn)為血管直徑2.5mm 且 3.5mm，狹窄長度 10mm且 22mm。主要終點(diǎn)：隨訪9 個(gè)月的晚期管腔丟失。DEB+BMS<SeQuent Please 紫杉醇藥物洗脫球囊 +Coroflex Blue）組 45 例， DES<TAXUS紫杉醇 1ug/mm2）治療 39 例， 9 個(gè)月時(shí)晚期管腔丟失在DEB+BMS組為 0. 37mm±

11、0.59mm， DES 組為 0.35mm±0.63mm， TLR 在DES+BMS組為 8.9 ， DES 組為 10.3 。紫杉醇藥物球囊聯(lián)合BMS 置入療效和紫杉醇藥物支架組相似。3.分叉病變分叉病變的介入治療同樣經(jīng)歷了POBA， BMS 和 DES階段，單支架和雙支架的策略選擇，操作技術(shù)的不斷改進(jìn)，都未能得到令人滿意的結(jié)果。2009 年 TCT 會議公布的PEPCAD V分叉病變的研究結(jié)果顯示紫杉醇洗脫球囊對分叉病變的療效令人振奮。PEPCAD V評價(jià)了B.Braun sSeQuent Please 紫杉醇藥物洗脫球囊對28 例患者冠狀動脈分叉病變治療的可2 / 5個(gè)人資料整

12、理僅限學(xué)習(xí)使用行性和安全性。主支和分支分別用DEB進(jìn)行擴(kuò)張，主支置入BMS，分支只有在TIMI血流小于 3 級和 /或狹窄 50 才置入 BMS。手術(shù)成功率100，冠脈造影主支成功率為97，分支成功率為89。 30 天 MACE率為 0。 9 個(gè)月隨訪，無死亡事件發(fā)生，2 例支架內(nèi)血栓，3 例再狹窄， 1 例 TLR，在聯(lián)合應(yīng)用DEB 和 BMS 組邊支的晚期管腔丟失更高<0.66mm±0.59mm 比0.12mm±0.40mm）。這提示DEB 對于分叉病變的介入治療的初步結(jié)果有其優(yōu)越性，但仍需積累臨床經(jīng)驗(yàn)及探索性研究去證實(shí)。4. CTO 治療PEPCAD CTO是評

13、價(jià) DEB 聯(lián)合 BMS 治療慢性閉塞性病變的有效性和安全性，共入選48 例患者，病變血管直徑為2.5mm4.0mm，主要終點(diǎn)是6 個(gè)月的晚期管腔丟失，次要終點(diǎn)是6個(gè)月的血管狹窄百分比，6 個(gè)月二次血管造影再狹窄率，6個(gè)月、 12 個(gè)月的靶血管的再次血運(yùn)重建及MACE。研究結(jié)果發(fā)布在2018 年的 Publication CCI上，顯示DEB+BMS組與DES 組 12 個(gè)月 TLR 均為 14.6 ， MACE率分別為14.6 和 18.8 ，血管造影和臨床結(jié)果兩組無顯著差異。對于需要較短雙聯(lián)抗血小板治療、已接受抗凝治療或者存在DES 置入禁忌癥的患者，DEB 不失為一種有優(yōu)勢的替代方式。但

14、是由于為單臂研究、病例數(shù)少，遠(yuǎn)期效果還需要進(jìn)一步期待5 急性心肌梗死意大利的 Anouar Belkacemi將 DEB應(yīng)用于急性心肌梗死的患者，將150 例急性心肌梗死的患者分為三組，分別應(yīng)用BMS、 BMS+DEB和 DES三種方法治療， 96.7 的病人均手術(shù)成功，晚期血管丟失相應(yīng)的分別為0.74 ±0.57 mm, 0.64 ±0.56 mm, and 0.21 ±0.32 mm(p<0.01> 。再狹窄率分別為26.2 , 28.6 , and 4.7 (p<0.01>。 MACE事件發(fā)生率為23.5 , 20.0 , and 4

15、.1(p< 0.02> 。在急性心肌梗死患者中是否能夠應(yīng)用或是否合適應(yīng)用DEB尚在討論之中，由于目前臨床應(yīng)用 DES支架治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于 BMS，所以該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示 BMS、 BMS+DEB兩組晚期血管丟失、再狹窄率和 MACE事件發(fā)生率均不如 DES組，故目前此種方法應(yīng)用與臨床患者欠妥，在急性心肌梗死患者如果應(yīng)用 DEB，可能需要尋找合適的病人和合適的方法，需要長期的研究來解決。6 de novo病變2018 年 Georg M Fr?hlich就 DEB的研究進(jìn)行了薈萃分析，共篩選了84 項(xiàng)臨床研究，僅有8 個(gè)研究符合隨機(jī)對照的標(biāo)準(zhǔn)，總共有1706 例病人 <包括 ST

16、EMI、 Stable/Unstable CAD）納入分析。結(jié)果表明DEB+BMS組與對照組 <BMS、 DES介入治療）相比，MACE事件 <包括靶血管再次血運(yùn)重建，支架內(nèi)在狹窄、支架內(nèi)血栓，晚期官腔丟失、心肌梗死等）研究終點(diǎn)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 <圖 1）。但由于各臨床實(shí)驗(yàn)差別較達(dá)，應(yīng)用的BMS 和 DES均有， DES為 Cypher DES和 TAXUS DES，且 TAXUS DES較多，僅有一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)用了Cypher DES ，所以和我們目前的臨床實(shí)際情況差距很大，不能直接指導(dǎo)臨床應(yīng)用。7 中國人群的數(shù)據(jù)高潤霖教授今年在ESC上匯報(bào)了中國人群應(yīng)用DEB的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)

17、據(jù)結(jié)果。該臨床研究主要是評估紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管(SeQuent Please>相對紫杉醇藥物洗脫3 / 5個(gè)人資料整理僅限學(xué)習(xí)使用支架 _(Taxus Liberte>治療中國患者中藥物支架內(nèi)再狹窄(DES-ISR>的安全性和有效性。主要研究終點(diǎn)： 9 個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失；次要研究終點(diǎn)：介入治療成功率、術(shù)后9個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)界定再狹窄率、術(shù)后30 天、 6 個(gè)月、 9 個(gè)月和 12 個(gè)月時(shí)器械相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，包括心源性死亡、靶病變失敗、術(shù)后30 天、 6 個(gè)月、 9 個(gè)月和 12個(gè)月時(shí)患者相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血管重

18、建、ARC定義的血栓事件發(fā)生率。該臨床研究結(jié)果顯示，紫杉醇球囊導(dǎo)管與紫杉醇藥物支架比較，_9_ 個(gè)月時(shí)的節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失相似 (0.46 ±0.51mm vs 0.55 ±0.61mm,p=0.32>。證明了紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管的有效性。盡管實(shí)驗(yàn)組術(shù)后的最小管腔直徑小于對照組 (2.39 ±0.37 vs. 2.56±0.44 ，p=0.0026> ，但9 個(gè)月后兩組的最小管腔直徑并無差異(1.85 ±0.60 vs. 1.89±0.75, p=0.6588> 。說明雖然 SeQuent Please紫杉醇釋放冠

19、脈球囊導(dǎo)管治療后的即刻效果略差于TAXUS藥物洗脫支架，但使用 TAXUS治療后出現(xiàn)更多的血管內(nèi)膜增生。從9 個(gè)月的造影結(jié)果來看，使用SeQuent Please 治療 ISR 具有更長效穩(wěn)定。 SeQuent Please球囊導(dǎo)管與 TAXUS藥物支架相比，治療 ISR 一年后的 TLF 發(fā)生率相似 (16.5 vs.16.0 >，證明紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管具有良好的安全性及有效性。該研究的結(jié)果證實(shí)了 Byrne 等的研究結(jié)果。 9 個(gè)月造影隨訪，對于支架內(nèi)再狹窄病變，紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管 (SeQuent? Please> 的 9 個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失不劣于紫杉醇藥物洗脫支架 _(Taxus? Liberte> 。 12 個(gè)月臨床隨訪的結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和對照組的臨床事件發(fā)生率相似，表明紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管具有良好的安全性及有效性。使用藥物球囊治療 ISR 能避免在病變位置重復(fù)進(jìn)行支架置入，