Q3C：雜質(zhì)殘留溶劑的指導原則

1、雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則1介紹 本指導原則旨在介紹藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量，指導原則建議使用低毒的溶劑，提出了一些殘留溶劑毒理學上的可接受水平。藥物中的殘留溶劑在此定義為在原料藥或賦形劑的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中產(chǎn)生或使用的有機揮發(fā)性化合物，它們在工藝中不能完全除盡。在合成原料藥中選擇適當?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)，如結(jié)晶型。純度和溶解度。因此有時溶劑是合成中非常關(guān)鍵的因素。本指導原則所指的溶劑不是謹慎地用作賦形劑的溶劑，也不是溶劑化物，然而在這些制劑中的溶劑含量也應(yīng)進行測定，并作出合理的判斷。出于殘留溶劑沒有療效，故所有殘留溶劑均應(yīng)盡可能

2、去，以符合產(chǎn)品規(guī)范、GMP或其他基本的質(zhì)量要求。制劑所含殘留溶劑的水平不能高于安全值，已知一些溶劑可導致不接受的毒性（第一類，表1），除非被證明特別合理，在原藥、賦形劑及制劑生產(chǎn)中應(yīng)避免使用。一些溶劑毒性不太大（第二類，表2）應(yīng)限制使用，以防止病人潛在的不良反應(yīng)。使用低毒溶劑（第三類，表3）較為理想。附錄1中列出了指導原則中的全部溶劑。表中所列溶劑并非詳盡無遺，其他可能使用的溶劑有待日后補充列人。第一、二類溶劑的建議限度或溶劑的分類會隨著。新的安全性資料的獲得而調(diào)整。含有新溶劑的新藥制劑、其上市申請的安全性資料應(yīng)符合本指導原則或原料藥指導原則（Q3A新原料藥中的雜質(zhì)）或新藥制劑（Q3B新藥制劑

3、中的雜質(zhì)）中所述的雜質(zhì)控制原則，或者符合上述三者。2. 指導原則的范圍指導原則范圍包括原料藥、賦形劑或制劑中所含殘留溶劑因此，當生產(chǎn)或純化過程中會出現(xiàn)這些溶劑時。應(yīng)進行殘留溶劑的檢驗。也只有在上述情況下，才有必要作溶劑的檢查。雖然生產(chǎn)商可以選擇性地測定制劑，但也可以從制劑中各成分的殘留溶液水平來累積計算制劑中的殘留溶劑。如果計算結(jié)果等于或低于本原則的建議水平，該制劑可考慮不檢查殘留溶劑，但如果計算結(jié)果高于建議水平則應(yīng)進行檢測，以確定制劑制備過程中是否降低了有關(guān)溶劑的量以達到可接受水平。果制劑生產(chǎn)中用到某種溶劑，也應(yīng)進行測定。本指導原則不適用于臨床研究階段的準新原料藥、準賦形劑和準制劑。也不適用

4、于已上市的藥品。本指導原則適用于所有劑型和給藥途徑。短期（如30天或更短）使用或局部使用時，允許存在的殘留溶劑水平可以較高。應(yīng)根據(jù)不同的情況評判這些溶劑水平。 有關(guān)殘留溶劑的背景附加說明見附錄2。3通則3.1 根據(jù)危害程度對殘留溶劑分類“可耐受的日攝人量”（TDI）是國際化學品安全綱要（IPCS）用于描述毒性化合物接觸限度的術(shù)語?！翱山邮艿娜諗z人量”（ADI）是WHO及一些國家和國際衛(wèi)生組織所用的術(shù)語。新術(shù)語“允許的日接觸量”（PDE）是本指導原則中用于定義藥物中可接受的有機溶劑攝人量，以避免與同一物質(zhì)的ADI混淆。 本原則中殘留溶劑的評價以通用名和結(jié)構(gòu)列于附錄1，根據(jù)它們對人體可能造成的危害

5、分為以下三類； （1）第一類溶劑：應(yīng)避免的溶劑 為人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物。 （2）第二類溶劑。應(yīng)限制的溶劑 非遺傳毒性動物致癌或可能導致其他不可逆毒性測神經(jīng)毒性或致畸性）的試劑。 可能具其他嚴重的但可逆毒性的溶劑。 （3）第三類溶劑：低毒性溶劑 對人體低毒的溶劑，無須制定接觸限度；第三類溶劑的PDE為每天50mg或50mg以上。3.2 建立接觸限度的方法 用于建立殘留溶劑的PDE方法見附錄3。用于建立限度的毒理數(shù)據(jù)的總結(jié)見Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997.3.3 第二類溶劑限度的選擇方法 制定第二類溶劑的限度時有兩種

6、選擇。1000 X PilE劑量 方法1: 使用表 2中以 ppm為單位的濃度限度，假定日給藥量為10g，以方程(1)計算。方程(1) C(ppm)= PDE：mg天劑量：g天這些限度對所有原料藥、賦形劑和制劑均適用。因此，這一方法可用于日劑量未知或未定的情況、只要在處方中所有的賦形劑和原料藥都符合方法1給定的限度，就可以以任何比例用于制劑。只要日劑量不超過10g，就無須進一步計算。服用劑量超過 10g天，應(yīng)考慮用方法 2。方法2：制劑中的每一種成分不必符合方法1的限度。藥物中允許的殘留溶劑限度水平，可根據(jù)表2中 PDE mg天及已知最大日劑量，用方程（1）來計算。只要證明已降低至實際最低水平

7、，便可以認為這種限度是可接受的、該限度能說明分析方法的精度、生產(chǎn)能力和生產(chǎn)工藝的合理變異，并能反映當前生產(chǎn)的標準水平。應(yīng)用方法2時可將藥物制劑的每種成分中殘留溶劑疊加起來，每天的總?cè)軇┝繎?yīng)低于PDE給定的值。 下面舉例說明如何用方法l和2來考慮制劑中的乙睛限度。乙睛的允許日接觸量是4.1 mg天，因此由方法1算出限度是410PPm；如現(xiàn)在日最大給藥量是5.0g，制劑中含兩種賦形劑，制劑中的成分和計算得到的最大殘留乙睛量見下表：成分 處方量 乙睛量 日（攝人）量原料藥 0.3g 800ppm 0.24mg輔料一 0.9g 400ppm 0.36mg輔料二 3.8g 800PPm 3.04mg藥物

8、制劑 5.09 728ppm 3.64mg輔料1符合方法1限度，但原料、輔料2和藥物制劑不符合方法1限度，而制劑符合方法2規(guī)定的4.1mg天，故符合本指導原則的建議值。 乙睛作為殘留溶劑的另一例子，曰最大給藥量5刀g，制劑中含兩種賦形劑，各組分及計算得到的最大殘留的乙睛最見下表：成分 處方量乙睛量日（攝人）量原料藥 0.3g 800ppm 0.24mg輔料1 0.9g 2000ppm 1.80mg輔料 3.8g 800ppm 3.04mg 藥物制劑 5.0g 1016ppm 5.08mg此例制劑中乙睛限度總量既不符合方法1也不符合方法2。生產(chǎn)廠可先測定制劑，以確定在處方工藝中能否降低已睛水平，

9、如果不能將乙腈水平降至允許范圍，生產(chǎn)廠應(yīng)采取措施降低制劑中的乙腈量；若所有措施均不能降低殘留溶劑的水平，廠方應(yīng)提供其嘗試降低殘留溶劑以符合指導原則所做工作的總結(jié)報告，并以利弊分析報告證明允許該制劑存在的較高水平的殘留溶劑。3.4 分析方法殘留溶劑通常用色譜技術(shù)，如用GC法測定，如可能，對藥典上規(guī)定要檢測的殘留溶劑，應(yīng)采用統(tǒng)一了的測定方法。生產(chǎn)廠也可選用更合適的、經(jīng)論證的方法來測定。若僅存在第三類溶劑；可用非專屬性的方法如干燥失重來檢查。殘留溶劑的方法論證應(yīng)遵循ICH指導原則：“分析方法論證：定義和術(shù)語”及“分析方法論證：方法學”。3.5 殘留溶劑的報告水平制劑生產(chǎn)商需要了解有關(guān)賦形劑或原料藥中

10、殘留溶劑量的信息，以符合本指導原則的標準。以下闡述了賦形劑或原料藥供應(yīng)商應(yīng)提供給制劑牛產(chǎn)商的信息的些例子。供應(yīng)商應(yīng)選擇以下一項：·僅可能存在第三類溶劑，干燥失重小于0.5。 ·僅可能存在第M類溶劑，X、Y全部應(yīng)低于方法1的限度。（這里供應(yīng)商應(yīng)將第二類溶劑用X、Y來表示） ·僅可能存在第二類溶劑X、Y和第三類溶劑，殘留的第三類溶劑低于方法1的限度，殘留的第三類溶劑低于05。如果可能存在第一類溶劑，應(yīng)進行鑒定并定量?！翱赡艽嬖凇毕抵赣糜诠に囎詈笠徊降娜軇┖陀糜谳^前幾步工藝的溶劑經(jīng)論證不能全部除盡。如果第二類溶劑高于方法1的限度或第三類溶劑高于0.5，應(yīng)鑒定并定量。4.

11、 殘留溶劑的限度4.1應(yīng)避免的溶劑 因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，第一類溶劑在原料藥、賦形劑及制劑生產(chǎn)中不應(yīng)該使用。但是，為了生產(chǎn)一種有特殊療效的藥品而不得不使用時，除非經(jīng)過其他論證，否則應(yīng)按表1控制，1，1，1三氯乙烷因會造成環(huán)境公害列人表1，其限度1500ppm是基于安全性數(shù)據(jù)而定的。 表1 藥物制劑中含第一類溶劑的限度（應(yīng)避免使用）溶劑 濃度限度（ppm） 備注苯 2 致癌物四氯化碳 4 毒性及環(huán)境公害1,2二氯乙烷 5 毒性1,1二氯乙烷 8 毒性1,1,1三氯乙烷 1500 環(huán)境公害 4.2 應(yīng)限制的溶劑 列于表2的溶劑，由于其具毒性，在制劑中應(yīng)予限制，規(guī)定 PDE約 0.

12、1mg天，濃度約10ppm。所列值不能反映測定所必需的分析精度，精度應(yīng)為方法論證的一部分。 表2 藥品中第二類溶劑溶劑 PDE（mg/天）濃度限度（ppm）乙晴 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿 0.6 60環(huán)氧乙烷 38.8 38801,2二氯乙烯 18.7 1870二氯甲烷 6.0 6001,2二甲亞砜 1.0 100N,N二甲乙酰胺 10.9 1090N,N二甲基甲酰胺 8.8 8801,4二惡烷 3.8 3802乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇 6.2 620甲酰胺 2.2 220正己烷 2.9 290甲醇 30.0 30002甲氧基乙醇 0.5 50甲基丁酮 0.5 50甲基環(huán)

13、己烷 11.8 1180N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840硝基甲烷 0.5 50吡啶 2.0 200二氧噻吩烷 1.6 160四氫萘 1.0 100甲苯 8.9 8901,1,2-三氯乙烯 0.8 80二甲苯* 21.7 2170*通常為60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。. 低毒溶劑 第三類溶劑（見表）可能低毒，對人體危害很小。第三類溶劑包括人們認為在藥物中以一般量存在時對人體無害的溶劑，但該類溶劑中許多尚未進行長期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性試驗表明這類溶劑幾乎無毒、無遺傳毒性。每日50mg或更少量無須論證即可接受（用方法計算。即5000ppm或

14、0.5）。如果能夠反映生產(chǎn)能力和的實際情況，更大的量也可接受。表 在GMP或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制的第三類溶劑醋酸乙醇 甲乙酮丙酮醋酸乙酯 甲基異丁酮苯甲醚 乙醚 2-甲基-1-丙醇1-丁醇 甲酸乙酯 戊烷2-丁醇 甲酸 正丙醇醋酸丁酯 正庚烷 正戊醇叔丁基甲基醚 醋酸異丙酯 醋酸異丁酯醋酸甲酯 2-丙醇 異丙基苯3-甲基-1-丁醇 醋酸丙酯 二甲亞砜四氫呋喃4.4 沒有足夠毒性資料的溶劑 以下溶劑（表）在賦形劑、原料藥和制劑生產(chǎn)中也許會被生產(chǎn)商采用，但尚無足夠的毒理學數(shù)據(jù)，故無PDE值，生產(chǎn)廠在使用時應(yīng)提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報告。表 無足夠毒理學數(shù)據(jù)的溶劑1,1-二乙氧基丙烷

15、 甲基異丙酮1,1-二甲基甲烷 甲基四氫呋喃2,2-二甲丙烷 石油醚異辛烷 三氯乙酸異丙醚 三氟乙酸術(shù) 語 遺傳毒性致癌 指通過影響基因或染色體而致癌。 LOEL：lowest-observed effect level的縮寫。 能觀察到反應(yīng)的最低量（lowest-obserued effect leuel）是在研究人體或動物接觸某種物質(zhì)時產(chǎn)生任何反應(yīng)的頻率或嚴重性在生物學上顯著增加的最低劑量。 修正因子 是由毒理學家評定的、由生物測定的結(jié)果轉(zhuǎn)換成與人體安全性相關(guān)的系數(shù)。 神經(jīng)毒性 某種物質(zhì)引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的能力。 NOEL：no-observed effect level的縮寫。 不能觀

16、察到反應(yīng)的量（no-obserued effect leuel）某種物質(zhì)被人體或動物接觸后，任何反應(yīng)頻率或嚴重性在生物學上無明顯增加的最高劑量。 PDE 是 permitted daily exposure的縮寫，指每日攝入藥物中殘留溶劑的可接受最大攝入量。 可逆毒性 指接觸某種物質(zhì)時產(chǎn)生毒性反應(yīng)，不接觸時反應(yīng)即消失。 深疑為人體致癌物 某種物質(zhì)沒有致癌作用的流行病學表征，但基因毒性數(shù)據(jù)陽性，對嚙齒動物具致癌作用表征。致畸作用 懷孕期間服用某一物質(zhì)而產(chǎn)生的胎兒發(fā)育畸形。附錄1指導原則中所列的溶劑33231333312232112222232323233323233溶劑 英文 結(jié)構(gòu)式 類別醋酸

17、Acetic acid CH3COOH 丙酮 Acetone CH3COCH3 乙晴 Acetonitrile CH3CN 甲氧基苯 Anisole 苯 Benzene 正丁醇 1-Butanol CH3(CH2)3OH 2-丁醇 2-Butanol CH3CH2CH(OH)CH3 醋酸丁酯 Butyl acetate CH3COO(CH2)3CH3 叔丁基甲醚 tert-Butylmethyl ether (CH3)3COCH3 四氯化碳 Carbon tetrachloride CCl4氯苯 Chlorobenzene 氯仿 Chloroform CHCl3異丙基苯 Cunene 環(huán)己烷

18、Cyclohexane 1,2-二氯乙烷 1,2-Dichloroethane CH2ClCH2Cl 1,1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene H2C=CCl21,2-二氯乙烯 1,2-Dichloroethene ClHC=CHCl二氯甲烷 Dichioromethane CH2Cl21,2-二甲氧基乙醚 1,2-Dimethoxyethane H3COCH2CH2OCH3N,N-二甲基乙酰胺 N,N-Dimethylacetamide CH3CON(CH3)2N,N-二甲基甲酰胺 N,N-Dimethylformamide HCON(CH3)2二甲亞砜 Dimethyl su

19、lfoxide (CH3)2SO1,4二惡烷 1,4-Dioxane 乙醇 Ethanol CH3CH2OH2-乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol CH3CH2OCH2CH2OH乙酸乙酯 Ethylacetate CH3COOCH2CH3乙二醇 Ethyleneglycol HOCH2CH2OH乙醚 Ethyl ether CH3CH2OCH2CH3甲酸乙酯 Ethyl tormate HCOOCH2CH3甲酰胺 Formamide HCONH2甲酸 Formic acid HCOOH正庚烷 Heptane CH3(CH2)5CH3正己烷 Hexane CH3(CH2)4CH3異丁基乙

20、酸酯 Isobutyl acetate CH3COOCH2CH(CH3)2異丙基乙酸酯 Isopropyl acetate CH3COOCH(CH3)2223322233223333322322122溶劑 英文 結(jié)構(gòu)式 類別甲醇 Methanol CH3OH 2-甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol CH3OCH2CH2OH乙酸酯 Methyl acetate CH3COOCH33-甲基丁醇 3-Methy-1-butanol (CH3)2CHCH2CH2OH2-己酮 Methylbuty ketone CH3(CH2)3COCH3甲基環(huán)己酮 Methylcyclohexane 2-丁

21、酮 Methylethyl ketone CH3CH2COCH3甲基異丁基酮 Methylisobutyl ketone CH3COCH2CH(CH3)2異丁基乙醇 2-Methy-1-propanol (CH3)2CHCH2OHN-甲基吡咯烷酮 N-Methylpyrrolidone 硝基甲烷 Nitromethane CH3NO2戊烷 Pentane CH3(CH2)3CH3戊醇 1-Pentanol CH3(CH2)3CH2OH1- 丙醇 1-Propanol CH3CH2CH2OH2- 丙醇 2-Propanol (CH3)2CHOH乙酸丙酯 Propyl acetate CH3COO

22、CH2CH2CH3吡啶 Pyridine 二氧噻吩烷 Sulfolane 四氫呋喃 Tetrahydrofuran 四氫萘 Tetralin 甲苯 Toluene 三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane CH3CCl3三氯乙烯 1,1,2-Trichloroethene HClC=CCl2二甲苯* Xylene* *一般為60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。附錄 其他背景A2.1 有機揮發(fā)性溶劑的環(huán)境管理幾種藥物生產(chǎn)中常用的殘留溶劑作為有毒化合物列于環(huán)境健康標準（EHC）和危險信息系統(tǒng)大全（IRCS）。一些組織如國際化學品安全性綱要（IPCS）

23、、美國環(huán)境保護機構(gòu)（EPA）和FD的目標包括測定可接受的接觸水平。目的是防止長期接觸化學品后可能對人體健康和對整個環(huán)境造成危害。評估最大接觸安全限度通常應(yīng)進行長期試驗，當無長期試驗數(shù)據(jù)時，可對短期研究結(jié)果進行修正，如對短期研究數(shù)據(jù)用較大的安全因子校正后使用，其中主要描述的項目與人群長期或一生接觸的周圍環(huán)境有關(guān)，如：周圍空氣、食品、飲用水或其他介質(zhì)。A2.2 藥物中的殘留溶劑本指導原則中的接觸限度是參考和中的毒性數(shù)據(jù)和方法學而建立的。然而，在建立接觸限度時，應(yīng)考慮用于合成和制劑處方中溶劑殘留的一些特定的假設(shè)。即：病人（不是一般人群）使用藥物是為了治療疾病或預防疾病，免受感染。對大多數(shù)藥物來說不必

24、假設(shè)病人終身服藥的接觸量，但作為一種工作假設(shè)可能有助于減少對人體健康產(chǎn)生危害。殘留溶劑是藥物中不可避免的成分，常常是制劑中的一部分。除特殊情況外，殘留溶劑不能超過推薦水平。用于確定殘留溶劑可接受水平的毒理學研究數(shù)據(jù)，應(yīng)該在一些草案中（如DECD、EPA和FDARedBooK）已有收載。附錄 建立接觸限度的方法Gaylor-Kodell危害評估方法(Gaylor,D,W.AndKodell,R.l.:Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4,

25、 305)適用于第一類致癌溶劑，只有掌握了可信賴的致癌數(shù)據(jù)，才可以用數(shù)學模型外推來建立接觸限度。第一類溶劑接觸限度應(yīng)根據(jù)不產(chǎn)生反應(yīng)的量（）、并使用較大的安全系數(shù)（如 1000010000）來確定。這些溶劑的檢測和定量應(yīng)該用現(xiàn)代化分析技術(shù)。 本指導原則中第二類溶劑的可接受接觸限度是根據(jù)藥物中接觸限度的規(guī)定方法（藥典論壇NOV-Dec1989）和IPCS采用的評估化學品對人體危害的方法（環(huán)境健康標準170，WHO，1994），計算PDE值而得。這些方法與USEPA（IRIS） 和USFDA（RedBook）及其他一些方法相似。在此簡述本法有助于更好地了解PDE值的由來，在使用本文件第節(jié)表中的值時不

26、必再進行計算。NOEL 體重調(diào)整F1×F2×F3×F4×F5 PDE由對大多數(shù)相關(guān)動物研究得到的不產(chǎn)生反應(yīng)量（NOEL），或剛能觀察到的反應(yīng)量（LOEL），按下式推導而得：PDE = (1)PDE首先由NOEL計算，如果無NOEL值，可用LOEL。此處所用的用于人體的修正系數(shù)與EHC所用的“未定系數(shù)”和“藥典論壇”所用的“校正系數(shù)”及“安全系數(shù)”相似，無論何種給藥途徑均假定為100的全身接觸來計算。 以下是修正系數(shù)：F1為考慮種類之間差異的系數(shù)。F1 從大鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1= 從小鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1= 從狗劑量推斷人用劑量的系數(shù)。

27、F1=2.5 從兔劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=3從猴子劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=10從其他動物劑量推斷人用劑量的系數(shù)。0.67F1考慮相對體表面積：有關(guān)動物種類與人的體重比。 體表面積計算式：S=kM (2) 其中=體重，常數(shù)為，方程中所用的體重見表A3.1. F2=10 ，說明個體間的變異。 對有機溶劑F2系數(shù)一般為10，本指導原則一律用10。 F3為短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)。 F3=1 研究時間至少為動物壽命一半（鼠、兔年，貓、狗、猴7年）。 F3=1 器官形成的整個過程的生殖研究。 F3=2 對嚙肯動物6個月研究或非嚙齒動物35年的研究。 F3=5 對嚙肯動物3個月研究或非嚙齒動物2年的研究。 F3=10 更短時間的研究。 在所有情況下，對研究時間介于上述時間點之間的研究，應(yīng)用較大的系數(shù)，如對嚙齒類動物個月毒性研究；其系數(shù)用。 F4為用于產(chǎn)生嚴重毒性情況的系數(shù)，如：非遺傳致癌毒性、神經(jīng)毒性或致畸性，研究生殖毒性時，用以下系數(shù)： F4= 與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性。 F4= 無母體毒性的胎兒毒性。 F4= 受母體毒性影響的致畸反應(yīng)。 F4= 無母體毒性影響的致畸反應(yīng)。F5=一個可變系數(shù) 可用在沒有建立不產(chǎn)生反應(yīng)的量（NOEL）時。 當只有剛產(chǎn)生反應(yīng)的量（LOEL）時，根據(jù)毒性