局部晚期NSCLC放化療綜合治理進(jìn)展_陳明聰

1、局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC放化療綜合治理進(jìn)展放化療綜合治理進(jìn)展陳明聰臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院內(nèi)容內(nèi)容 IIIIII期期NSCLCNSCLC的分類的分類 各類各類IIIIII期期NSCLCNSCLC的治療模式的治療模式 局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC同步化放療治療標(biāo)準(zhǔn)同步化放療治療標(biāo)準(zhǔn) 局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC治療進(jìn)展治療進(jìn)展IIIIII期期NSCLCNSCLC分類分類 IIIa-0IIIa-0：T3N1T3N1或或T4N0-1T4N0-1 IIIa-1: IIIa-1: 切除標(biāo)本中最后病理證實(shí)切除標(biāo)本中最后病理證實(shí)N2N2轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 IIIa-2IIIa-2：術(shù)中確認(rèn)單個(gè)：術(shù)中

2、確認(rèn)單個(gè)N2N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 IIIa-3IIIa-3：術(shù)前分期檢查（縱隔鏡、穿刺或：術(shù)前分期檢查（縱隔鏡、穿刺或PETPET）診）診斷為單個(gè)或多個(gè)斷為單個(gè)或多個(gè)N2N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 IIIa-4IIIa-4：術(shù)前分期檢查大塊或固定：術(shù)前分期檢查大塊或固定N2N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CTCT顯示縱隔淋巴結(jié)短徑顯示縱隔淋巴結(jié)短徑2cm2cm，伴有淋巴結(jié)胞膜外侵犯，有多，伴有淋巴結(jié)胞膜外侵犯，有多組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/ /或組內(nèi)多個(gè)小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶或組內(nèi)多個(gè)小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶） IIIbIIIb： N3N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 （T T分期晚，分期晚，N N分期早的病人，仍然

3、以手術(shù)治療為主分期早的病人，仍然以手術(shù)治療為主。 IIIa-1IIIa-1，IIIa-2IIIa-2需要做輔助治療，回顧性研究需要做輔助治療，回顧性研究需要做術(shù)后輔助放療。需要做術(shù)后輔助放療。 IIIa-4IIIa-4，IIIbIIIb是以同步放是以同步放化療為主化療為主 ）IIIIII期期NSCLCNSCLC分類分類 IIIa-0IIIa-0：手術(shù)或新輔助化療（和：手術(shù)或新輔助化療（和/ /或放療）或放療）+ +手術(shù)手術(shù) IIIa-1: IIIa-1: 手術(shù)手術(shù)+ +術(shù)后放療術(shù)后放療+-+-放療放療 IIIa-2IIIa-2：手術(shù)：手術(shù)+ +術(shù)后放療術(shù)后放療+-+-放療放療 IIIa-3II

4、Ia-3：新輔助化療（和：新輔助化療（和/ /或放療）或放療）+ +手術(shù)（新輔助手術(shù)（新輔助治療有效而且不以全肺切除為代價(jià)）治療有效而且不以全肺切除為代價(jià)） 同步化放療（誘導(dǎo)化療價(jià)值不明確，鞏固化療有一同步化放療（誘導(dǎo)化療價(jià)值不明確，鞏固化療有一定價(jià)值）定價(jià)值） IIIa-4IIIa-4：同步化放療（誘導(dǎo)化療價(jià)值不明確，鞏固：同步化放療（誘導(dǎo)化療價(jià)值不明確，鞏固化療有一定價(jià)值）化療有一定價(jià)值） IIIbIIIb：同步化放療（誘導(dǎo)化療價(jià)值不明確，鞏固化：同步化放療（誘導(dǎo)化療價(jià)值不明確，鞏固化療有一定價(jià)值）療有一定價(jià)值）局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC治療認(rèn)識(shí)治療認(rèn)識(shí) 我們所知道的：我們所知道

5、的：化放療同步治療為標(biāo)準(zhǔn)治療化放療同步治療為標(biāo)準(zhǔn)治療化療藥物為鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療藥物為鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合高劑量高劑量/ /大體積放療大體積放療= =高副作用高副作用累計(jì)野放療療效累計(jì)野放療療效- -廣泛野放療療效廣泛野放療療效PCIPCI能降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率不能提高生存率能降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率不能提高生存率 我們所不知道的：我們所不知道的：放療計(jì)量放療計(jì)量60Gy60Gy，放療療效是否一定提高？，放療療效是否一定提高？與放療同步的最佳放療藥物？與放療同步的最佳放療藥物？高強(qiáng)度和高投入的新放療技術(shù)是否能為患者獲益？高強(qiáng)度和高投入的新放療技術(shù)是否能為患者獲益？誘導(dǎo)和輔助化療的價(jià)值？誘導(dǎo)和輔助化療

6、的價(jià)值？第三代藥物及分子靶向藥物與放療的療效第三代藥物及分子靶向藥物與放療的療效老年和臨界老年和臨界KPSKPS患者治療？患者治療？J Clin Oncol 2010 28:2181-2190.同步比序貫有好處，但是用了同步放化療2年生存率也是30-40%，好處有限。局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC 局部控制局部控制 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最佳綜合治療策略的探討最佳綜合治療策略的探討個(gè)體化治療個(gè)體化治療手術(shù)參與指證手術(shù)參與指證手術(shù)技術(shù)改進(jìn)手術(shù)技術(shù)改進(jìn)放療技術(shù)改進(jìn)放療技術(shù)改進(jìn)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)間劑量分割探索時(shí)間劑量分割探索靶區(qū)精確確定靶區(qū)精確確定縮小縮小PTV邊界邊界新的化療藥物應(yīng)用新的化

7、療藥物應(yīng)用靶向藥物治療應(yīng)用靶向藥物治療應(yīng)用 疾病進(jìn)展 106/107 局部 局部+遠(yuǎn)處 單純遠(yuǎn)處 數(shù)據(jù)缺失 18/20 47/46 39/38 2/3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 86/84單純腦M 腦/其他 遠(yuǎn)轉(zhuǎn)無(wú)腦 M 16/15 18/12 52/57CALGB 39801 CALGB 39801 臨床研究治療失敗表型臨床研究治療失敗表型從IV期病人所獲得信息看：低毒藥物維持治療能提高療效PARAMOUNT（PARAMOUNT研究既往對(duì)PFS的報(bào)道顯示接受培美曲塞治療的患者的生存質(zhì)量與安慰劑組相似，并不需要特別觀察照料。成本效益比不詳。使用培美曲塞持續(xù)治療能延長(zhǎng)總體生存率?？蓜h除。）SATURNSATUR

8、N（證實(shí)了特羅凱在晚期NSCLC維持治療中的價(jià)值，今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)也報(bào)告了這一結(jié)果。在SATURN試驗(yàn)中經(jīng)初期化療之后腫瘤未進(jìn)展的患者接受特羅凱的維持治療。數(shù)據(jù)顯示，和安慰劑組相比特羅凱治療組患者無(wú)疾病進(jìn)展的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)41%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且鱗狀細(xì)胞和非鱗狀細(xì)胞的肺癌患者均得到改善。可刪除。） INFORM疫苗使用病人選擇性局部晚期NSCLC放療 SWOG設(shè)計(jì)了S0023的III期臨床研究 PE/RT D 吉非替尼（安慰劑），目的是探討吉非替尼的維持治療療效，結(jié)果因?yàn)槭窃诿绹?guó)而失敗。（其原因是美國(guó)人的腺癌EGFR突變率低僅10%）。 現(xiàn)在大量臨床數(shù)據(jù)顯示吉非替尼對(duì)EGFR突

9、變型有良好療效。故PE/RT D 吉非替尼對(duì)EGFR突變的患者亦也許是一種選擇。-同步化放療推薦（NCCN201） 1、順鉑 50mg/M2 d1,8,28,36 VP16 50mg/M2 d-1-5，29-33 同步放療劑量61Gy（常規(guī)分割） 2、順鉑 100mg/M2 d1,29 長(zhǎng)春瑞濱 5mg/M2 每周*5 3、紫杉醇 45-50mg/M2 每周 卡鉑 AUC=2 同步放療劑量63Gy/7周/34次（2B）同步化放療推薦（國(guó)內(nèi)） VP16 50mg/M2 d1-5，DDP 50mg/M2 d1，8 q28 DOC 65mg/M2 d1,22，DDP 65mg/M2 d1 DOC 2

10、0mg/M2 qw*6w，DDP 20mg/M2 qw*6w Paclitax 45mg/M2 qw CBP AUC=2 qwOS Arm A 21M Arm B 25MJ Clin Oncol 2011 29:3120-3125.培美曲塞與卡鉑或順鉑聯(lián)合同步放療培美曲塞與卡鉑或順鉑聯(lián)合同步放療后以培美曲塞鞏固治療預(yù)后良好的不后以培美曲塞鞏固治療預(yù)后良好的不可手術(shù)可手術(shù)IIIA/BIIIA/B期期NSCLCNSCLC患者的患者的IIII期研究期研究Choy H, et al. 2012 ASCO Abstract 7002.研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)Choy H, et al. 2012 ASCO Ab

11、stract 7002. IIIA/B期期NSCLC 所有組織學(xué)類型所有組織學(xué)類型 N-=98培美曲塞培美曲塞500mg/m2+順鉑順鉑 75mg/m2; q3w3+放療放療 64-68Gy (2Gy/d,5d/w d1-45)R培美曲塞培美曲塞500mg/m2+卡鉑卡鉑 AUC5; q3w3+放療放療 64-68Gy (2Gy/d,5d/w d1-45)鞏固治療鞏固治療培美曲塞培美曲塞500mg/m2q21d3放化療放化療結(jié)束結(jié)束3周后周后 主要終點(diǎn)：2年OS率 次要終點(diǎn)：OSTTPORR毒性研究結(jié)果：劑量與療效研究結(jié)果：劑量與療效卡鉑組卡鉑組 (n=46)(n=46)順鉑組順鉑組 (n=5

12、2)(n=52)平均給藥依從性平均給藥依從性 培美曲塞培美曲塞 (%)(%)95.795.789.789.7 鉑類鉑類 (%)(%)97.197.189.189.1放化療平均給藥依從性放化療平均給藥依從性 (%)(%)95.795.788.188.1放化療劑量中斷發(fā)生率放化療劑量中斷發(fā)生率 (%)(%)32.632.640.440.42 2年年OS (%) (OS (%) (主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)) )45.245.257.657.6* *中位中位OS (OS (月月) )18.718.727.027.0中位中位TTP (TTP (月月) )8.88.813.113.1* * *ORR (%)ORR

13、 (%)52.252.246.246.2 CR (%)CR (%)6.56.53.83.8 PR (%)PR (%)45.745.742.342.3Choy H, et al. 2012 ASCO Abstract 7002.*P=0.270; *P=0.057研究結(jié)果：研究結(jié)果：4 4級(jí)毒性級(jí)毒性卡鉑組卡鉑組 (n=46)(n=46)順鉑組順鉑組 (n=52)(n=52)貧血貧血 (%) (%) 0 01.91.9中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少 (%)(%)6.56.53.83.8血小板減少血小板減少 (%)(%)4.34.31.91.9食管炎食管炎 (%)(%)0 01.91.9Choy H

14、, et al. 2012 ASCO Abstract 7002.沒(méi)有發(fā)生藥物相關(guān)死亡 研究結(jié)論：研究結(jié)論：雖然受到樣本量的限制，本研雖然受到樣本量的限制，本研究提示培美曲塞聯(lián)合順鉑的究提示培美曲塞聯(lián)合順鉑的OSOS與與TTPTTP有優(yōu)勢(shì)有優(yōu)勢(shì)，兩種同步放化療方案的耐受性都較好，兩種同步放化療方案的耐受性都較好與易瑞沙同步應(yīng)用的放療耐受劑量的劑與易瑞沙同步應(yīng)用的放療耐受劑量的劑量遞增試驗(yàn)量遞增試驗(yàn)研究者：研究者： 樊旼樊旼, , 傅小龍傅小龍, , 蔣國(guó)梁蔣國(guó)梁治療方案治療方案組組放療放療吉非替尼吉非替尼* *輔助性吉非替尼治療輔助性吉非替尼治療1 154Gy/27Fx54Gy/27Fx250

15、 mg/250 mg/天天, , 口服口服放療結(jié)束后每天口服放療結(jié)束后每天口服250 mg250 mg，連服，連服6060天天2 256Gy/28Fx56Gy/28Fx250 mg/250 mg/天天, , 口服口服放療結(jié)束后每天口服放療結(jié)束后每天口服250 mg250 mg，連服，連服6060天天3 358Gy/29Fx58Gy/29Fx250 mg/250 mg/天天, , 口服口服放療結(jié)束后每天口服放療結(jié)束后每天口服250 mg250 mg，連服，連服6060天天4 460Gy/30Fx60Gy/30Fx250 mg/250 mg/天天, , 口服口服放療結(jié)束后每天口服放療結(jié)束后每天口服

16、250 mg250 mg，連服，連服6060天天* *吉非替尼：放療開始第一天開始同期服用。吉非替尼：放療開始第一天開始同期服用。不良反應(yīng)不良反應(yīng)G1G1G2G2G3G3G4G4G5G5皮疹皮疹14(35%)14(35%)10(25 %)10(25 %)- - - -脫皮脫皮 5(13%)5(13%)- - - - -口輕潰瘍口輕潰瘍- -4(10%)4(10%)- - - -肺炎肺炎12(33 %)12(33 %)17(42 %)17(42 %)- - -1(3%)1(3%)食管炎食管炎/ /吞咽困難吞咽困難7(18%)7(18%)6(15%)6(15%)3(8%)3(8%)- - -惡性惡

17、性/ /嘔吐嘔吐3(8%)3(8%)3(8%)3(8%)- - - -腹瀉腹瀉1(3%)1(3%)1(3%)1(3%)- - - -白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少3(8%)3(8%)- - - - -血紅蛋白減少血紅蛋白減少3(8%)3(8%)- - - - -胸腔放療聯(lián)合易瑞沙治療胸腔放療聯(lián)合易瑞沙治療的毒性反應(yīng)（的毒性反應(yīng)（4040例）例）RTOG 0617: Conventional vs RTOG 0617: Conventional vs High Dose RT (3d Conformal) High Dose RT (3d Conformal) C225C225R RA AN ND DO

18、OMMI IZ ZE ERT: 60 GyRT: 60 GyPaclitaxelPaclitaxelCarboplatin Carboplatin CetuximabCetuximabRT: 74 GyRT: 74 GyPaclitaxelPaclitaxelCarboplatin Carboplatin CetuximabCetuximabPaclitaxelPaclitaxelCarboplatin X2Carboplatin X2RTOG 0617: Conventional vs RTOG 0617: Conventional vs High Dose RT (3d Conformal

19、) High Dose RT (3d Conformal) C225C225R RA AN ND DO OMMI IZ ZE ERT: 60 GyRT: 60 GyPaclitaxelPaclitaxelCarboplatin Carboplatin CetuximabCetuximabRT: 74 GyRT: 74 GyPaclitaxelPaclitaxelCarboplatin Carboplatin CetuximabCetuximabPaclitaxelPaclitaxelCarboplatin X2Carboplatin X2ASTRO 2011 結(jié)論結(jié)論 74Gy74Gy的高劑量

20、組因?yàn)槲达@示生存上獲的高劑量組因?yàn)槲达@示生存上獲益而關(guān)閉了。益而關(guān)閉了。 研究仍然保留著研究仍然保留著60Gy60Gy劑量組觀察劑量組觀察C225C225療效。療效。 兩組治療副反應(yīng)相似兩組治療副反應(yīng)相似 提示有較高生存的臨床因素包括：提示有較高生存的臨床因素包括：60Gy60Gy劑量組，非鱗癌和小劑量組，非鱗癌和小GTVGTV 目前尚無(wú)明顯原因來(lái)解釋目前尚無(wú)明顯原因來(lái)解釋74Gy74Gy組的此組的此臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)依據(jù)正常組織耐受量的個(gè)體化治療依據(jù)正常組織耐受量的個(gè)體化治療結(jié)論：依據(jù)正常肺和脊髓放療劑量限制值，從劑量學(xué)分析，TCP在各個(gè)體化治療組均有提高。其中以BID(MTD)組為最高。In

21、t.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2008 71 1103-1110依據(jù)正常組織耐受量的個(gè)體化治療依據(jù)正常組織耐受量的個(gè)體化治療J Clin Oncol 2010 28:1380-1386166例不能耐受手術(shù)或局部晚期NSCLC（I 48例;II 16例;IIIa 35例;IIIb64例;IV 3例）材料和方法：給予腫瘤最大劑量所依賴的正常組織器官劑量限制值： 正常肺 19Gy 脊髓 54Gy 誘導(dǎo)化療92例(55%)，未用化療74例(45%)結(jié)果： 腫瘤所接受的平均劑量：64.8Gy11.4Gy/25+-5.8 中位隨訪時(shí)間：31.6個(gè)月， 急性反應(yīng)： III級(jí)

22、21.1%，IV級(jí) 2.4% 后期損傷： III級(jí) 4.2%， IV級(jí) 1.8% 中位生存時(shí)間 21個(gè)月，1年生存率為68.7%，2年生存率：45%結(jié)論：根據(jù)正常組織器官劑量限制條件來(lái)個(gè)體化給予腫瘤最大劑量放療并序貫應(yīng)用化療療效與同步化放療療效相近。正常組織急性和后期副反應(yīng)可以接受。需要前瞻性研究來(lái)確定此個(gè)體化治療的價(jià)值。放療：放療：時(shí)間劑量分割改變時(shí)間劑量分割改變理由：理由： 以往化放療同步治療經(jīng)驗(yàn)以往化放療同步治療經(jīng)驗(yàn) I I期期NSCLCNSCLC的的 SABRSABR經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)J Clin Oncol 2010 28:2181-2190.三維適形大分割放療聯(lián)合序貫化療治療三維適形大分割放

23、療聯(lián)合序貫化療治療局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC的的期床試驗(yàn)期床試驗(yàn)?zāi)康模河^察大分割放療毒副反應(yīng)和治療效果目的：觀察大分割放療毒副反應(yīng)和治療效果材料和方法：材料和方法：2006年年4月到月到2008年年4月，月，34例例III（IIIa 16，IIIb 18） 中位年齡中位年齡 65（36-74）歲，）歲， 男男 28，女，女 6 鱗癌鱗癌 17 腺癌腺癌 6 其他其他 11.Radiotherapy Oncology 2011 98 304-8 放療放療3DCRT3DCRT技術(shù)技術(shù)不進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)照射不進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)照射劑量劑量/ /分割：每周分割：每周5 5次放療，開始先采用次放

24、療，開始先采用2.5Gy/Fx2.5Gy/Fx，總量，總量50Gy/2050Gy/20次；后改為次；后改為3Gy/Fx3Gy/Fx（靶區(qū)不改變（靶區(qū)不改變）。其中）。其中1919例患者接受例患者接受65Gy65Gy，1515例患者接受例患者接受68Gy68Gy 化療化療化療方案為化療方案為NPNP：NVB 25mg/mNVB 25mg/m2 2 D1 D1、8 8；DDP DDP 40mg/m40mg/m2 2 D1-3 D1-3所有患者均接受所有患者均接受2 2程誘導(dǎo)化療程誘導(dǎo)化療鞏固化療：鞏固化療：1919例例2 2程；程；1212例例1 1程；程；3 3例未進(jìn)行例未進(jìn)行隨訪情況隨訪情況 末次隨訪到末次隨訪到20102010年年4 4月月 無(wú)失訪無(wú)失訪 所有患者的中位隨訪時(shí)間為所有患者的中位隨訪時(shí)間為2020（4-484-48）個(gè)）個(gè)月月 目前仍有目前仍有1111例患者存活，存活患者的中位隨例患者存活，存活患者的中位隨訪時(shí)間為訪時(shí)間為3636（33-4833-48）個(gè)月）個(gè)月 2020例死亡病例中，例死亡病例中，2020例死于肺癌，例死于肺癌，1 1例死于例死于腦梗，腦梗，1 1例死于其他腫瘤（胃癌），還有例死于其他腫瘤（胃癌），還有1 1例例死因不明。無(wú)死因不明。無(wú)1 1例死于治療毒性例死于治療毒性放療相關(guān)毒性放療相