特殊人群臨床藥動學(xué)

1、特殊人群的臨床藥代動力學(xué)什么是特殊人群？1.妊娠期及哺乳期婦女3.老年人第一節(jié)、妊娠期及哺乳期的臨床藥理 孕婦用藥的統(tǒng)計情況，平均3-4種，甚至可達10種：u 焦慮、煩燥鎮(zhèn)靜、安眠藥u 環(huán)境污染、流產(chǎn)先兆保胎藥u 感染、感冒抗生素u 妊娠高血壓降壓、利尿藥u 妊娠糖尿病降糖藥孕婦用藥著名的“反應(yīng)?！笔录20世紀60年代，著名的“反應(yīng)?！笔录?，動物無致死量， “無毒性”鎮(zhèn)靜劑，1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應(yīng)，1961年報告與海豹肢畸胎有關(guān)（妊娠4-6周100mg即致），59-62年發(fā)生10000余例。“反應(yīng)?！笔录c“海豹肢”畸形“反應(yīng)停”事件始末1957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上

2、市；“反應(yīng)?！憋L(fēng)靡歐洲各國和加拿大，聯(lián)邦德國一個月賣出了一噸；美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)?！钡慕?jīng)銷權(quán)，于1960年向fda提出上市銷售的申請；負責(zé)審批該項申請的是剛到fda工作的弗蘭西斯凱爾西；她發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔?，但動物催眠效果不明顯；凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)；梅里爾公司的不滿；澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉麥克布里德在英國柳葉刀雜志上報告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強制撤回；梅里爾公司也撤回了申請；研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡颈黄鹊归]；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。弗蘭西斯凱爾西一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運1.1 孕

3、婦的藥物代謝（1）藥物的口服消化與吸收：胎盤分泌一種絨毛促性腺激素懷孕抑制胃酸分泌消化酶活性降低藥物在胃腸停留時間延長對藥物的口服吸收更慢而且更安全消化功能減弱惡心、嘔吐、食欲下降、喜酸（2）藥物的靜脈注射與吸收：血液量增長20%以上妊娠晚期下肢靜脈血液回流不暢影響藥物經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射的吸收胎兒和增大的子宮壓迫盆腔靜脈和髂靜脈如需快速起效者應(yīng)靜脈注射一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運（3）藥物分布：血容量增加，最高可增加50%孕婦血漿藥物被稀釋需提高藥物需要量一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運（4）藥物與蛋白結(jié)合：血容量增加孕婦單位體積血清蛋白含量降低低血清蛋白血癥結(jié)合型藥物減少血內(nèi)游離藥物增多到組織和胎盤

4、的藥物增加對于蛋白結(jié)合率高的藥物而言：妊娠期用藥效率增加如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松（5）肝臟代謝作用：一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運雌激素水平增高孕婦膽汁在肝臟中淤積藥物從肝臟的代謝和清除減慢依賴肝臟代謝的藥物劑量可能需要調(diào)整如：米達唑侖、瑞格列奈等（6）藥物的排出：一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運腎血流量增加35%孕婦藥物從腎臟的排泄加速腎小球濾過慮增加50%1.2 胎盤與藥物轉(zhuǎn)運（1）轉(zhuǎn)運部位：幾乎所有藥物都能透過胎盤，轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，也能從胎兒轉(zhuǎn)運到母體，轉(zhuǎn)運部位在胎盤的血管合體膜（vem）。胎盤絨毛面積成正比藥物交換的速度藥物轉(zhuǎn)運加速胎盤厚度成反比妊娠晚期vem厚度為早期1/10絨毛面積約為中期12倍（2）

5、影響因素：分子量小血漿蛋白結(jié)合率低非離子化程度高脂溶度高容易透過胎盤1.2 胎盤與藥物轉(zhuǎn)運非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping）。 2.1 胎兒藥理特點（1）藥物吸收：二、藥理特點主要通過胎盤其次吞咽羊水（5-70ml/小時）皮膚吸收（2）藥物分布：二、藥理特點正常時藥物在胎兒體內(nèi)分布與胎兒血液循環(huán)一致缺氧時分布于血流量大的腦和肝臟主要分布于腦（3）藥物代謝和排泄：二、藥理特點腎臟發(fā)育不完全對藥物解毒能力低通過胎盤經(jīng)母體排泄和解毒藥物肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全排泄緩慢易蓄積中毒易中毒胎兒（1）藥物吸收：2.2 新生兒藥理特點胃產(chǎn)酸少

6、藥物吸收增加胃腸道相對吸收面積大、通透性強藥物失活減少藥物吸收增加新生兒（2）藥物分布：2.2 新生兒藥理特點新生兒液體約占體重70%早產(chǎn)兒高達85%藥物分布于不相關(guān)組織（如脂肪）的比例相對少通過血液循化到達靶器官和靶點的比例高藥物作用強（3）藥物代謝和排泄：腎小球濾過率低肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全藥物排泄慢作用時間長新生兒藥物解毒能力低半衰期延長2.2 新生兒藥理特點總而言之，新生兒對藥物敏感！總而言之，新生兒對藥物敏感！2.3 哺乳期藥理特點案例：案例：1.1. 貴州省某醫(yī)院貴州省某醫(yī)院2.2. 母親生育胎兒平產(chǎn)過程中實施外陰側(cè)切術(shù)母親生育胎兒平產(chǎn)過程中實施外陰側(cè)切術(shù)3.3. 使用可待因鎮(zhèn)痛使

7、用可待因鎮(zhèn)痛2. 2. 持續(xù)母乳喂養(yǎng)持續(xù)母乳喂養(yǎng)3. 133. 13天后，嬰兒死亡天后，嬰兒死亡可能原因：可待因經(jīng)母親肝臟代謝生成嗎啡隨血液循環(huán)進入乳汁嬰兒吸吮呼吸抑制死亡母親很可能為藥物代謝酶cyp2d6*2突變超快代謝者2.3 哺乳期藥理特點2.3 哺乳期藥理特點 哺乳兒每天可吸吮乳汁800-1000ml，而幾乎所有藥物均可通過血漿乳汁屏障轉(zhuǎn)運至乳汁。故哺乳期用藥尤其應(yīng)重視，母親用藥的成人劑量將直接影響哺乳兒。（1）藥物濃度：乳汁中藥物高峰與母親血藥高峰可不一致，一般比血藥高峰晚出現(xiàn)30-120分鐘，消散時間延長；（2）藥物的ph值：母體血液ph=7.357.45，乳汁ph值=6.357.

8、30，弱堿性藥物易進入乳汁，如紅霉素、異煙肼等，乳汁中的濃度可大于或等于血藥濃度；反之，弱酸性藥物不易進入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中濃度低于血藥濃度。2.3 哺乳期藥理特點（3）脂溶性：脂溶性強的非離子型藥物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳兒吸收；而水溶性藥物難以向乳汁轉(zhuǎn)運；（4）血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合后難以透過生物膜進入乳汁，故蛋白結(jié)合率高而游離型藥物少的磺胺、苯唑西林等難以向乳汁轉(zhuǎn)運；（5）分子量大?。悍肿恿?0kg )成人劑量小兒體表面積1.73m2小兒體重70kg第二節(jié)、小兒藥量的換算3. 根據(jù)年齡計算l 嬰兒量=l 兒童量=月齡 成人量150年齡 成人量年齡+12第二節(jié)、選

9、擇最適宜的給藥途徑和方法1.給藥途徑l 胃腸道給藥：口服、直腸；l 胃腸道外給藥：肌注、靜注、經(jīng)皮、霧化吸入、鞘注；2.選擇方法l 根據(jù)病情輕重緩急、用藥目的以及藥物本身的性質(zhì)決定。l 危重病人靜脈給藥，腸道感染口服給藥，哮喘病人氣霧劑。第三節(jié)、老年人的臨床藥理1.概述l全球186個國家有68個已進入老年型社會；l預(yù)計2020年全球60歲以上老年人達10億；l中國60歲以上老年人為1.34億，占世界的21.34%；l美國65歲以上老年人，2/3的人正在服藥；l人口老齡化問題凸顯及老年人用藥的特殊性和復(fù)雜性，使老年人合理用藥的研究和實踐成為必需。2. 老年期藥代動力學(xué)特點pkpk參數(shù)參數(shù)生理改變

10、生理改變藥物的臨床意義藥物的臨床意義吸收胃ph值升高，體液減少，胃中藥物失活減少，體液藥物濃度增高，半衰期延長分布肌肉減少，脂肪增加血清白蛋白減少1-酸性球蛋白增加脂溶性藥物分布增加;與清蛋白高度結(jié)合的酸性藥在血漿內(nèi)的游離部分增加；與1-酸性球蛋白結(jié)合的藥物游離部分減少代謝肝實質(zhì)減少；肝血流量減少藥物首關(guān)消除減低；藥物的生物轉(zhuǎn)化率減低；排泄腎血流量和腎小球濾過率減少腎清除藥物能力降低；3. 老年期藥效動力學(xué)特點u老年人藥效的改變源于藥物-受體相互作用的變化（受體的數(shù)量和質(zhì)量）、受體后過程的變化或器官的老年病理性改變；u老年人體內(nèi)的適應(yīng)性平衡機制較為遲鈍，可改變藥物作用的形式和強度：如50歲以上

11、老人餐后2小時血糖平均增加1mg/dl；體溫調(diào)節(jié)也有改變，較難適應(yīng)低溫；u老年人對藥物敏感性改變：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥敏感性增加，如麻醉劑、阿片類、精神類藥物須慎用；某些可能產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)的藥物，必須考慮老年人敏感性增加，如華法林、acei類、嗎啡等；但磺脲類降糖藥、受體阻斷藥等可隨著老齡化而出現(xiàn)敏感性降低，也需慎用。4. 老年人藥物不良反應(yīng)與ddiu據(jù)統(tǒng)計，約1/3因藥物原因而住院治療的病人和約1/2藥源性死亡的病人都發(fā)生在年齡超過60歲的老人；u老年人用藥危險性增加的獨立因素：腎功能下降、多藥合用、女性；u老年人疾病較多，難以區(qū)分是來自于疾病還是來源于藥物不良反應(yīng)，因而對藥物不良反應(yīng)的診斷

12、和處理更為復(fù)雜。 例如：氨基糖苷類藥物引起的急性腎衰vs慢性腎衰 非甾體類抗炎藥引起的血壓升高vs高血壓 皮質(zhì)激素和利尿藥引起的高血糖vs糖尿?。籾藥效學(xué)相互作用：具有類似藥理效應(yīng)或不良反應(yīng)的藥物合用時可出現(xiàn)，其共同效應(yīng)可增強或拮抗其對如凝血或副交感神經(jīng)等生理系統(tǒng)的作用；u藥動學(xué)相互作用：可改變合用藥物的代謝或清除，如胺碘酮可使地高辛的腎臟清除減慢，造成洋地黃中毒，需密切監(jiān)測；u食物-藥物相互作用：常見類型涉及藥物的胃腸道吸收和肝腸代謝，如葡萄柚汁減少cyp3a4底物藥物的吸收，使藥物失效。4. 老年人藥物不良反應(yīng)與ddi5. 老年人用藥的注意點：u有效性和安全性：老年人藥物治療的效益/風(fēng)險比

13、不理想，即不良反應(yīng)的危險性增加，必須用療效確切且毒性最低的藥物；u劑量：生物利用度伴隨年齡而增加，口服負荷劑量需降低。一般情況下，使用治療指數(shù)低（安全性差）的藥物時，老年人開始劑量約為成人的1/3-1/2；u給藥方案：多藥合用、給藥次數(shù)頻繁及劑量變換會降低病人依從性，應(yīng)盡量減少老年人用藥的數(shù)目及用藥次數(shù)，以增加依從性；u藥物價格：依賴固定收入的老年人的一項重大經(jīng)濟負擔(dān)，注意與病人討論選擇，優(yōu)先使用相對廉價藥品。u病人依從性：約40%的病人不遵醫(yī)囑服藥，應(yīng)做到處方指導(dǎo)明確，促進醫(yī)患關(guān)系的融洽，讓病人參與藥物選擇。u 用藥原則： （1）仔細閱讀病歷，區(qū)分疾病是否源于藥物或藥物不良反應(yīng)；（2）用藥應(yīng)

14、有合理的指征； （3）小劑量開始治療，增加劑量前需等至少3個藥物半衰期， 注意監(jiān)測血藥濃度； （4）警惕藥物反應(yīng)和相互作用，了解病人服用的其他藥物； （5）簡化治療方案，設(shè)定合理的服藥時間并減少服藥次數(shù)。5. 老年人用藥的原則：6. 老年人常用藥物舉例：u抗高血壓藥：利尿藥和長效二氫吡啶類鈣拮抗劑（如氨氯地平、非洛地平等）首選，后者可減少老年人心血管事件發(fā)生率，若伴心絞痛則更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛風(fēng)發(fā)病率高，應(yīng)注意藥物帶來的低血鉀、高血糖及高尿酸血癥；-受體阻斷藥治療老年高血壓受質(zhì)疑，禁忌癥包括慢阻肺和外周血管疾病；強效降壓藥如胍乙啶和米諾地爾通常不用。u抗心律失常藥：具有正常

15、血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%，劑量須降低（0.125mg/d）并監(jiān)測血清地高辛水平。u抗凝血藥：老年人對華法林的敏感性增加，75歲老年人使用華法林易發(fā)生腦出血，需降低負荷劑量（7.5mg/d）和維持劑量（ 5mg/d）；u抗帕金森病藥：老年病人左旋多巴清除率降低，對直立性低血壓和意識模糊反應(yīng)敏感，建議早期使用多巴胺受體激動藥并減少左旋多巴用量，從而避免和延緩并發(fā)癥。6. 老年人常用藥物舉例：u精神病藥：老年病人敏感性增加，抗精神病藥的起始劑量約為成人劑量的1/4；躁狂病人常用鋰鹽治療，而acei類和袢利尿藥可增加鋰中毒危險，尤其對于初用者；老年人對新型非典型性抗精神病藥，如奧氮

16、平耐受良好。u鎮(zhèn)靜催眠藥：老年人慎用長效苯二氮卓類，可出現(xiàn)體內(nèi)蓄積和毒性增加，導(dǎo)致記憶力、智力損害和共濟失調(diào)而發(fā)生跌倒和骨折；u抗抑郁藥：老年人對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的肝臟消除能力降低，起始劑量應(yīng)減少為50%；6. 老年人常用藥物舉例：u降血糖藥：磺脲類引起低血糖反應(yīng)的風(fēng)險隨著年齡增加而增加。u非甾體類抗炎藥：可引起老年人不可逆性腎損傷，僅用于對乙酰氨基酚治療無效時并監(jiān)測血清肌酐水平；cox-2抑制劑對老年病人較安全。u抗菌藥：老年人抗菌藥物的使用原則基本同年輕人，但必須考慮細菌生態(tài)學(xué)和腎功能降低的影響。6. 老年人常用藥物舉例：特殊嗜好人群的臨床藥動學(xué)-吸煙吸煙對藥代動力學(xué)的影響l吸收 排空延遲，食欲減退，吸收l分布 使部分藥物分布減少l代謝 煙油提取物多有肝藥酶誘導(dǎo)作用l排泄