布地奈德的藥理學(xué)優(yōu)勢

1、布地奈德的藥理學(xué)優(yōu)勢布地奈德的藥理學(xué)優(yōu)勢2有害氣體和顆粒肺、氣道炎癥細胞聚集 炎癥介質(zhì)釋放抗氧化物氧化應(yīng)激COPD 病理變化機體修復(fù)機制 蛋白酶抗蛋白酶 慢阻肺發(fā)病機制：以氣道炎癥為中心陸再英, 鐘南山. 內(nèi)科學(xué)（第7版）.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008: 63.慢阻肺病理改變：以氣道炎癥為核心的機制Kardos P, et al. MedGenMed. 2006; 8(3): 54.慢阻肺的病理機制中，肺部炎癥是導(dǎo)致慢阻肺結(jié)構(gòu)改變的核心機制。由于肺部炎癥引起氣流受限和過度通氣，從而導(dǎo)致呼吸困難和急性加重次數(shù)增多。粘液纖毛粘液纖毛功能障礙功能障礙氣道炎癥氣道炎癥氣流受限氣流受限全身效應(yīng)全身

2、效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變慢阻肺急性加重的誘因和機制Wedzicha JA. Lancet, 2007, 370: 786-796全身性炎癥全身性炎癥支氣管狹窄；支氣管狹窄；水腫；痰液水腫；痰液呼氣性氣流受限呼氣性氣流受限心血管疾病心血管疾病急性加重癥狀急性加重癥狀動態(tài)性肺過度充氣動態(tài)性肺過度充氣慢阻肺炎癥性氣道慢阻肺炎癥性氣道加劇加劇的氣道炎癥反應(yīng)的氣道炎癥反應(yīng)病毒病毒細菌細菌污染污染共同作用效果共同作用效果誘發(fā)因素誘發(fā)因素慢阻肺慢阻肺氣道炎癥越嚴氣道炎癥越嚴重，病理生理改變越重，病理生理改變越明顯，導(dǎo)致癥狀加重，明顯，導(dǎo)致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為通常被診斷為

3、急性加急性加重重。全身性炎癥全身性炎癥支氣管狹窄；支氣管狹窄；水腫；痰液水腫；痰液呼氣性氣流受限呼氣性氣流受限心血管疾病心血管疾病急性加重癥狀急性加重癥狀動態(tài)性肺過度充氣動態(tài)性肺過度充氣病毒病毒xx慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重急性炎癥加重慢阻慢阻肺急性加重機制肺急性加重機制 糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制 經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑細胞外細胞質(zhì)皮質(zhì)類固醇延遲反應(yīng)（基因/經(jīng)典途徑）快速反應(yīng)（非基因/非經(jīng)典途徑）蛋白質(zhì)合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-BAP-1細胞核G. Horvath et al. Eur Respir J 2006

4、; 27: 1721876慢阻肺患者使用糖皮質(zhì)激素的給藥方式q 吸入給藥布地奈德(BUD)二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)q全身給藥口服注射布地奈德的藥理學(xué)優(yōu)勢決定其適合用于COPD的治療適當?shù)乃苄院椭苄?，快速進入氣道獨特的酯化作用，延長氣道滯留時間分布容積低，血漿半衰期短1 Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-362 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41與脂肪酸可逆地共價結(jié)合與脂肪酸可逆地共價結(jié)合 -高親脂性和氣道選擇性

5、高親脂性和氣道選擇性C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=對受體的高親合力對受體的高親合力Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求D環(huán)21位布地奈德的分子結(jié)構(gòu)圖9布地奈德有適當?shù)乃苄运幬锼苄?mg/ml) 相對皮膚變白作用倍氯米松0.10.6布地奈德141氟替卡松0.041氟尼縮松1000.3曲安奈德400.4Pedersen S et al. Allergy.1997, 52(Suppl 39): 1-34.布地奈德具有適中的親脂性 相對親脂性相對親脂性體內(nèi)分布體積體內(nèi)分布體積潑潑尼尼松松

6、龍龍地地塞塞米米松松氫氫化化可可的的松松氟氟尼尼縮縮松松曲曲安安西西龍龍布布地地奈奈德德氟氟替替卡卡松松2.05.01003001000302.53.03.54.54.0Barnes PG et al. Am J Respir Crit Care Med 1998: S1S53布地奈德具有適中的親脂性和親水性布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松環(huán)索奈德親水性（g/mL)140.10.10.1親脂性，log k (0)2.63.12.93.2相對親脂性，K (0) BUD=113.22.04.0常用吸入型糖皮質(zhì)激素的親脂性和親水性：Brattsand R, et al. Clin Ther 2003

7、; 25(Suppl C): C28-C4112一項多中心的隨機、雙盲、雙模擬、雙向交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例慢阻肺患者（平均FEV1為37.4%正常值）和27例健康志愿者 ，給予單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12g或氟替卡松/沙美特羅500/50g，檢測10小時后吸入型激素血漿濃度，收集給藥6小時后的自發(fā)排出的痰，經(jīng)過4-14天洗脫期后交叉。 布地奈德具有適中的親脂性和親水性， 與氟替卡松相比，較少被從痰液中排出痰中的藥物暴露量（%估計的肺沉積劑量）0123456給藥后時間（h）0123456氟替卡松布地奈德幾何均數(shù)5.21P=0.006Dalby C,et al. Respir R

8、es 2009; 10(1): 104.13布地奈德特殊的分子結(jié)構(gòu)奠定了藥理學(xué)基礎(chǔ)C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=Tunek et al. Drug Metab Dispos. 1997:1311-1317.C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=C（CH2）nCH3O微粒體ATP輔酶A布地奈德活性體布地奈德-C-21脂肪酸酯體無活性體酯化5min水解14布地奈德獨特的酯化作用，幫助延長其在氣道的停留時間，確保長效抗炎Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 酯化后的布地奈德親脂性顯著增加，易于在細胞內(nèi)保存。

9、布地奈德的酯化作用主要發(fā)生在肺部，在肌肉組織中很少，血漿中幾乎沒有。動物實驗顯示，布地奈德在氣道中滯留時間更長10110-125.1%7.1%5.0%20min2小時6小時布地奈德氟替卡松倍氯米松平均組織放射活性Pmol/g/nmolMiller-Larsson et al. Drug Metab Dispos.1998:623-630.一項研究將3H標記的糖皮質(zhì)激素灌流入大鼠氣道，觀察這些藥物在灌注后20min、2h和6h時在氣道組織中的放射活性。結(jié)果顯示，吸入給藥后，布地奈德在氣管和主支氣管中的清除比氟替卡松和二丙酸倍氯米松更慢（p=0.002），即布地奈德在氣道中滯留時間更長。16動物實

10、驗顯示，布地奈德在氣道黏膜8h內(nèi)滯留比例更高大鼠氣管以同位素標記藥物表面灌流后藥物滯留比例的比較Miller-Larsson, A. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:A466.0 1 2 3 4 5 6 7 8占原始水平的灌流后時間(小時)BUDFPBDP氫考氫考一項動物實驗在大鼠氣管以同位素標記布地奈德、氟替卡松、二丙酸倍氯米松和氫化考的松后進行表面灌流，觀察藥物滯留比例隨時間的變化，結(jié)果顯示，布地奈德在氣道黏膜滯留時間最長，滯留的藥物占原始水平比例最高。17布地奈德布地奈德布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松布地奈德布地奈德lICS的親

11、脂性和親水性影響藥物的吸收和體內(nèi)分布。u 未酯化的布地奈德具有未酯化的布地奈德具有適中的親脂性適中的親脂性u 體內(nèi)的分布容積相對較體內(nèi)的分布容積相對較低低 (180-300L)u 血漿半衰期相對較短血漿半衰期相對較短 (2.3-4.5小時小時)l氟替卡松在肺部和全身的氟替卡松在肺部和全身的親脂性一樣，在全身循環(huán)親脂性一樣，在全身循環(huán)中的親脂性大于布地奈德中的親脂性大于布地奈德l分布容積相對較大分布容積相對較大 (260-860L)l血漿半衰期相對較長血漿半衰期相對較長(3.1-14.4小時小時)Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C

12、28-C41布地奈德的體內(nèi)分布容積低，血漿半衰期短18小結(jié)：布地奈德系目前最為理想的ICS所處部位所處部位親脂性親脂性氣管腔適中適中氣道組織內(nèi)高高全身低低Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.臨床意義臨床意義較快地溶解于黏液中，迅速被氣道組織吸收，減較快地溶解于黏液中，迅速被氣道組織吸收，減少因纖毛運動和或咳嗽而從痰液被排出的幾率少因纖毛運動和或咳嗽而從痰液被排出的幾率延長在氣道內(nèi)的停留和作用時間，確保長效抗炎延長在氣道內(nèi)的停留和作用時間，確保長效抗炎減少在全身組織中的分布和蓄積減少在全身組織中的分布和蓄積19普米克令

13、舒簡明處方資料 API【適應(yīng)癥】 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的4060%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當?shù)乃幰喝萘繛?4毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應(yīng)丟棄。 起始劑量、嚴重哮喘期或減少

14、口服糖皮質(zhì)激素時的劑量： 成人：一次12mg，一天二次。 兒童：一次0.51mg，一天二次。維持劑量維持劑量應(yīng)個體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 兒童：一次0.250.5mg，一天二次。 普米克令舒簡明處方資料 API【不良反應(yīng)】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項在美國進行的雙盲，安慰劑對照臨床研究，共計945名年齡在12個月到8歲患者（其中12個月至2歲患者98名，2至4歲患者225名，4至8歲患者622名）接受吸入用布地奈德混懸液（每日0.25到1mg，為期12周）或安慰劑的治

15、療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰劑組相當。樣本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者報告的發(fā)生率3%的不良事件有呼吸系統(tǒng)感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃腸炎、嘔吐、腹瀉、腹痛、耳感染、鼻出血、結(jié)膜炎、皮疹等。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率超過安慰劑組的所有不良事件。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相當或低于安慰劑組的所有不良事件：發(fā)熱、鼻竇炎、疼痛、咽炎、支氣管痙攣、支氣管炎和頭痛。普米克令舒簡明處方資料 API【禁忌】 對布地奈德或任何其它成分過敏者。 【注意事項】 運動員慎用。服類固醇停藥期間，一些患者可能出現(xiàn)口服類固醇撤藥相關(guān)的癥狀，如關(guān)節(jié)和/或肌肉痛、倦怠及情緒低落，即使他們的呼吸功能能夠得到維持甚至出現(xiàn)了改善。由于布地奈德能夠進入循環(huán)系統(tǒng)，尤其在較高劑量時還可能出現(xiàn)全身活性，因此當服用超過推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時（參見【用法用量】），或者在治療中未滴定至最低有效劑量的情況下，可能出現(xiàn)HPA抑制的情況。由于個體對于皮質(zhì)醇生成的影響的敏感性不同，因此醫(yī)師在