YESZ項(xiàng)目可行性分析報(bào)告HMY

1、YESZ項(xiàng)目可行性分析報(bào)告黃明雨一、項(xiàng)目背景及意義（一）項(xiàng)目所針對的疾病嬰兒濕疹俗稱“胎毒”或“奶癬”，是發(fā)生于哺乳期嬰兒頭面部的一種急性亞急性皮膚炎癥性病變。本病是皮膚科常見病和多發(fā)病，是由多種內(nèi)、外因素引起淺層真皮及表皮炎，具有明顯的滲出傾向。其病因復(fù)雜，一般認(rèn)為與變態(tài)反應(yīng)有一定關(guān)系。臨床以皮膚紅斑、丘疹、水皰、糜爛、滲出伴劇烈瘙癢為特征，常反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響嬰幼兒的身體健康和正常發(fā)育。近年來，隨著工業(yè)化、現(xiàn)代化進(jìn)程的迅猛發(fā)展，人民生活水平和婦女社會地位的迅速提高，嬰幼兒的喂養(yǎng)方式以及環(huán)境發(fā)生的變化，嬰兒濕疹的發(fā)病率迅速提高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在612個(gè)月的嬰兒中，本病發(fā)病率高達(dá)75.6%。從兒

2、童皮膚病臨床就診率和復(fù)診率看，本病約占兒童皮膚病門診量的25-30%，且有逐年增加趨勢。（二）治療現(xiàn)狀及存在的問題1、臨床治療方式（1）一般對癥處理：避免接觸各種外界刺激，如熱水清洗、搔抓、過度洗拭、以及其它對患兒敏感的物質(zhì)如皮毛制品、肥皂等；避免易致敏和有刺激性的食物，如魚、蝦、牛奶、雞蛋等。（2）藥物治療 嬰幼兒濕疹的治療主要采取綜合措施，以外用藥為主?；瘜W(xué)治療藥物包括抗組織胺類藥物，如撲爾敏、非那根、苯海拉明、異丙嗪等；皮質(zhì)類固醇激素，如糠酸莫米松乳膏、丁酸氫化可的松乳膏等；抗生素，如莫匹羅星等；其它藥物，如爐甘石洗劑、氧化鋅軟膏、維丁膠鈣、硼酸溶液等。在國內(nèi)已上市的中成藥品種中，用于治

3、療“濕疹”的品種不少，但尚沒有一種將“嬰兒濕疹”明確列入說明書的“功能主治”中，列有 “兒童濕疹”的也只有兒膚康搽劑（國藥準(zhǔn)字B20020018，成都森科制藥有限公司生產(chǎn)）一種產(chǎn)品。該品是由蘆薈、苦參、當(dāng)歸、皂莢、白蘚皮、蒼耳子、黃柏、地膚子、石菖蒲等11味中草藥制成的純中藥外用制劑，主要功效為清熱除濕，祛風(fēng)止癢，用于兒童濕疹、熱痱、蕁麻疹，證屬實(shí)熱證或風(fēng)熱證的輔助治療。但該品缺乏嬰兒期動(dòng)物的安全性評價(jià)試驗(yàn)資料和臨床試驗(yàn)資料，并不能支持嬰兒期用藥。2、現(xiàn)有藥物存在的問題由于嬰兒濕疹主要發(fā)病人群為嬰幼兒，絕大部分病兒發(fā)病年齡在612個(gè)月，臨床癥狀主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹、水皰、糜爛、滲出等皮膚炎

4、癥癥狀和伴劇烈瘙癢癥狀。皮膚炎癥滲出可引起金黃色葡萄球菌等常見皮膚感染細(xì)菌定植造成繼發(fā)的感染；反復(fù)發(fā)作，劇烈的皮膚瘙癢可帶來患兒嚴(yán)重的搔抓，哭鬧不安，影響睡眠、進(jìn)食，從而影響兒童的生長發(fā)育。因此，控制皮膚炎癥和皮膚瘙癢癥狀是本病治療需解決的最突出的臨床述求。鑒于本病的臨床特點(diǎn)，理想的治療藥物應(yīng)具有可靠的抗皮膚炎癥和止癢作用；同時(shí)具有一定的抑制皮膚常見定植細(xì)菌作用，可以預(yù)防濕疹伴發(fā)的皮膚感染；安全性高，可以較長時(shí)間用藥。但是，目前臨床常用治療藥物均存在一定的局限性，需要慎重選擇，合理搭配。（1）化學(xué)藥物皮質(zhì)類固醇激素：短期應(yīng)用對控制急性發(fā)作具有良好療效，但長期應(yīng)用局部會產(chǎn)生皮膚萎縮、色素沉著、繼

5、發(fā)感染等副作用；還可由于激素停用后的反跳現(xiàn)象引起剝脫性皮炎、紅皮癥、激素性白內(nèi)障；顏面部長期外用激素可引起激素性顏面紅斑、激素性青光眼等；兒童長期使用還會引起下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制，導(dǎo)致生長遲緩。嬰兒濕疹的主要發(fā)病部位在顏面部，且體表面積與體重的比例較高，皮膚極其嬌嫩，故經(jīng)皮膚吸收的危險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于成人。因此，臨床上對本類藥物要求慎重使用，即使應(yīng)用也應(yīng)限制在最小劑量，優(yōu)先選用弱效類激素，短期或間歇使用，中病即止。常用的抗組織胺類藥物撲爾敏、非那根、苯海拉明、異丙嗪等，由于其選擇性較差，具有較明顯的M受體阻斷作用和鎮(zhèn)靜作用，使用不當(dāng)極容易給幼兒帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)?？股卦诒静≈委熤幸话闶亲鳛檩o

6、助用藥，主要用于伴有繼發(fā)性感染情況時(shí)使用。其它如爐甘石洗劑、氧化鋅軟膏、硼酸洗液等，其安全性較好，可以較長時(shí)間使用，但抗皮膚炎癥和止癢作用較弱，治療效果較差。（2）中成藥目前我國兒童藥物極其短缺，中成藥制劑尤其突出。在國內(nèi)已上市的治療“濕疹”的中成藥品種中，尚沒有明確治療“嬰兒濕疹”的品種，它們都缺乏嬰兒濕疹對應(yīng)年齡段兒童的臨床前安全性評價(jià)實(shí)驗(yàn)資料，以及系統(tǒng)的作用機(jī)制研究和規(guī)范的、大樣本量的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)資料，并不能支持臨床嬰兒期用藥。綜上可見，目前臨床缺乏療效確切、安全性好，適合長時(shí)間使用的治療藥物；而在治療嬰兒濕疹方面具有一定優(yōu)勢的中成藥制劑目前還是空白。因此，開發(fā)本品具有很好的市場前景

7、。（三）項(xiàng)目的來源YESZ凝膠處方來源于某醫(yī)院院內(nèi)制劑，用于治療嬰兒濕疹已近30年，具有扎實(shí)的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。其療效確切，能顯著減輕皮膚炎癥和瘙癢癥狀，有效率超過90%，且未見明顯不良反應(yīng)。該品種作為院內(nèi)制劑在該醫(yī)院一年的銷售額達(dá)300萬元。前期藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，YESZ凝膠對2,4,6-三硝基氯苯、綿羊紅細(xì)胞、二硝基氟苯、熒光素-5-異硫氰酸鹽所致的IV型變態(tài)反應(yīng)模型具有較強(qiáng)的抗炎作用，在相同的臨床倍數(shù)下優(yōu)于中成藥制劑丹皮酚軟膏和兒膚康搽劑，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01和P<0.05），略弱于化學(xué)對照藥物糠酸莫米松乳膏、丁酸氫化可的松乳膏和地奈德乳膏（無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。本品對4-氨基

8、吡啶和化合物48/80所致的小鼠瘙癢模型有明顯的治療作用，在相同的臨床倍數(shù)下優(yōu)于爐甘石洗劑、丹皮酚軟膏和兒膚康搽劑，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01和P<0.05），略弱于化學(xué)對照藥物糠酸莫米松乳膏、鹽酸多塞平乳膏。本品連續(xù)應(yīng)用7天，未見糠酸莫米松乳膏等糖皮質(zhì)激素類藥物所出現(xiàn)的動(dòng)物胸腺和脾臟重量降低等免疫器官抑制現(xiàn)象?？咕囼?yàn)顯示，本品體外對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糠秕馬拉色菌、球形馬拉色菌、大腸桿菌和白色念珠菌均有不同程度的抑制作用，其中對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌效果最好，其MIC為12.5mg生藥/mL。前期已進(jìn)行毒理學(xué)的預(yù)實(shí)驗(yàn)，包括：SD大鼠皮膚給藥急性毒性、剛斷乳家兔皮

9、膚給藥的急性毒性試驗(yàn)、剛斷乳家兔皮膚給藥1個(gè)月的長期毒性試驗(yàn)、豚鼠皮膚過敏性試驗(yàn)、家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示YESZ凝膠安全可靠，未見明顯不良反應(yīng)。因此，通過本項(xiàng)目的實(shí)施，有望開發(fā)出一種具有以下優(yōu)點(diǎn)的治療嬰幼兒濕疹的中藥新藥產(chǎn)品：抗皮膚炎癥和止癢作用可靠，對常見皮膚感染細(xì)菌有抑制作用，無糖皮質(zhì)激素類藥物不良反應(yīng)，安全性高，適合長時(shí)間用藥。二、項(xiàng)目的目標(biāo)（一）項(xiàng)目總體目標(biāo)按照中藥新藥6.1類的注冊申報(bào)要求，開發(fā)治療嬰兒濕疹的中藥新藥。形成全套申報(bào)資料，申報(bào)臨床，獲得藥物注冊申請受理號，通過新藥評審獲得臨床試驗(yàn)批件；開展臨床研究，獲得新藥生產(chǎn)批件，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，為臨床提供一個(gè)安全、有效、質(zhì)量可

10、控的中藥新藥。本品一旦成功上市，將有望成為國內(nèi)唯一一個(gè)治療嬰兒濕疹的中藥新藥，填補(bǔ)市場空白。（二）產(chǎn)品的概念、功能和性能指標(biāo)1、產(chǎn)品的概念 本項(xiàng)目所開發(fā)的產(chǎn)品為治療嬰幼兒濕疹的中藥新藥（外用凝膠制劑），主要針對的治療人群為嬰兒，鑒于12月齡至2歲兒童也有較大比例人群發(fā)病，故大于12月的幼兒也屬于適宜治療人群。本品具有以下概念：天然中藥品種，不含激素、更安全，外用凝膠制劑。表現(xiàn)在：特別適合嬰幼兒皮膚、無刺激性、不油膩，安全性高，可以長期使用。2、產(chǎn)品的功能主治和用藥方法 本品具有清熱解毒，燥濕止癢功效，用于治療嬰幼兒濕疹（急性期和亞急性期）。局部外用。取本品適量，均勻涂抹患處，一日3次。3、產(chǎn)品

11、的性能指標(biāo)（制劑性能指標(biāo)、安全性能指標(biāo)）產(chǎn)品特點(diǎn)：劑型新穎：本品為水溶性的凝膠制劑，與同類外用中藥相比較，在劑型上具有新穎性。工藝成熟：本品在研究過程中，利用集團(tuán)公司現(xiàn)有設(shè)備先后進(jìn)行了5批次的中試試驗(yàn)，中試結(jié)果表明前期的生產(chǎn)工藝合理，穩(wěn)定，具有可重復(fù)性；本品經(jīng)過前期3個(gè)月的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察，結(jié)果表明本品建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量具有可控性，產(chǎn)品在穩(wěn)定性考察時(shí)間內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。（三）產(chǎn)品的成本及工藝技術(shù)1、成本YESZ凝膠為純中藥經(jīng)提取精制而成，所用藥材皆是中國藥典2010年版中規(guī)定的品種，藥材資源來源豐富，市場價(jià)格穩(wěn)定。所含藥材沒有貴重及毒性藥材，藥材成本合理。 每支（10g裝）

12、藥材成本為：0.18元 輔料成本為：0.09元 乙醇消耗成本：0.03元合計(jì)原料成本為：0.30元（根據(jù)以后大生產(chǎn)的情況可以有少量的下降空間）。2、工藝技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)采用的技術(shù)為中藥凝膠劑制備技術(shù)。凝膠制劑技術(shù)目前比較成熟，在化藥中使用較多，但在中藥制劑中使用較少。由于產(chǎn)品針對治療的疾病為急性和亞急性嬰兒濕疹，證型為濕熱型，患者皮膚往往伴有液體滲出的情況，不宜制備成普通的油膏劑，因而選用水溶性的凝膠制劑確定為最終制劑。本制劑比普通的中藥水洗劑和搽劑使用更為方便，劑型上與普通中藥制劑相比具有一定新穎性，同時(shí)也具有使用的方便性，感受的舒適性。提取精制的過程均是目前中成藥制備中通常采用的水煮醇沉工藝，

13、在公司的現(xiàn)有設(shè)備上已經(jīng)完成了中試產(chǎn)品（400kg級）的制備，因此在公司現(xiàn)有設(shè)備上進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)具有較強(qiáng)的可操作性。（四）產(chǎn)品安全性、使用性（1）產(chǎn)品使用的安全性：處方來源于醫(yī)院制劑，前期在醫(yī)院中作為水搽劑已經(jīng)有多年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，在使用中未見有明顯的臨床不良反應(yīng)發(fā)生。在項(xiàng)目開發(fā)過程中對產(chǎn)品的安全性特別重視，已經(jīng)完成的安全性評估預(yù)試驗(yàn)表明YESZ凝膠安全性良好；所做成的制劑經(jīng)部分志愿者人體試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。目前正準(zhǔn)備在國家成都中藥安全性評價(jià)中心開展正式的安全性評價(jià)試驗(yàn)。2、使用性本品為凝膠制劑，使用時(shí)只需將凝膠劑擠出均勻地涂抹在皮膚表面即可，使用方便、舒適。三、市場分析（一）行業(yè)及市場概述已

14、有的數(shù)據(jù)顯示，皮膚病藥物市場銷售規(guī)模自1999年以來，除2002年和2003年來基本持平外，其它年份一直處于增長態(tài)勢，2008年我國皮膚病藥物的市場銷售規(guī)模為106.21億元，同比增長9.29%，其中皮膚外用藥物占據(jù)了72.29%的市場份額，達(dá)到了76.77億元，是皮膚病治療藥物市場的主體。在所有皮膚病用藥中，變應(yīng)性皮膚病和真菌感染皮膚病是兩個(gè)非常重要的大類。據(jù)2008年CMH藥品零售數(shù)據(jù)顯示，抗真菌和激素類（治療濕疹類等皮膚?。┱紦?jù)了皮膚外用藥市場大部分份額，其中外用激素類藥物（治療濕疹類等皮膚?。┚驼剂思s35%的市場份額。（二）目標(biāo)市場分析1、兒童用藥市場分析在中國，兒童藥物長期受到藥企的

15、“冷落”，兒童專用藥物面臨嚴(yán)重的品種、劑型缺乏問題，不能滿足2億多兒童的臨床需求。兒童用藥的有效性和安全性，需要全社會的關(guān)注，從政府到醫(yī)院，到醫(yī)藥學(xué)專家，到制藥企業(yè)，需要全社會的力量去解決。對于制藥企業(yè)來說，兒童用藥市場是一個(gè)難采的“金礦”。附表一：兒童用藥市場現(xiàn)狀：市場大、品種少、規(guī)格少2、嬰幼兒濕疹市場總?cè)萘糠治鼋陙?，隨著工業(yè)化、現(xiàn)代化進(jìn)程的迅猛發(fā)展，人民生活水平和婦女社會地位的迅速提高，嬰幼兒的非母乳喂養(yǎng)方式比例大幅度上升，嬰兒濕疹的發(fā)病率也迅速提高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在612個(gè)月的嬰兒中，本病發(fā)病率高達(dá)75.6%。按國家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的全國人口數(shù)據(jù)，我國2011年出生人口為1604萬，2012

16、年出生人口為1635萬，也就是說0-2歲的嬰幼兒人口在3200萬左右。如果按照本病發(fā)病率50%-75左右計(jì)算，估計(jì)每年患兒人群數(shù)目在16002400萬之間。鑒于目前我國實(shí)行計(jì)劃生育政策，這些嬰幼兒絕大部分為獨(dú)生子女，父母對其健康極其重視，因此他們大部分將會進(jìn)行治療。如果每例患兒按每年用藥金額為150元，患兒以50%的用藥率計(jì)，該類藥物市場的總?cè)萘考纯蛇_(dá)1218億元。介入該市場后，核心競品為兒膚康搽劑。附表二：臨床用濕疹藥2008年-2012年度競爭格局(中成藥)附表三：臨床用兒科用藥2008年-2012年度競爭格局(中成藥)附表四：2008年-2012年兒膚康搽劑競爭格局(中成藥)3、產(chǎn)品競爭

17、性分析縱觀國內(nèi)外市場，治療嬰兒濕疹藥物目前主要以糖皮質(zhì)激素類藥物糠酸莫米松乳膏、丁酸氫化可的松乳膏、地奈德乳膏（弱效激素）和止癢類藥物爐甘石洗劑為主。但這些品種均存在安全性、有效性方面的缺陷。而一些中藥類治療“濕疹”的品種，則缺乏相應(yīng)年齡段兒童的臨床前安全性評價(jià)實(shí)驗(yàn)資料，以及系統(tǒng)的作用機(jī)制研究和規(guī)范的、大樣本量的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)資料，藥品的說明書的“適應(yīng)癥”中并沒有列入“嬰兒濕疹”內(nèi)容，故不宜用于嬰兒濕疹的治療。因此，現(xiàn)有治療嬰兒濕疹藥物尚不能真正滿足臨床需求。本品抗炎和止癢作用可靠，兼具一定抑菌作用（金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糠秕馬拉色菌、球形馬拉色菌、大腸桿菌和白色念珠菌等），無局部和

18、系統(tǒng)不良反應(yīng)，安全性高，這些特征表明本品非常適合嬰兒濕疹患兒的臨床用藥。一旦上市，其市場前景廣闊，可創(chuàng)造較好的社會經(jīng)濟(jì)效益。（三）項(xiàng)目產(chǎn)品定價(jià)目前常用治療濕疹品種如糠酸莫米松乳膏、丹皮酚軟膏，零售價(jià)格均在二十元至三十元之間，兒膚康搽劑的零售價(jià)在三十元左右。從目前同類產(chǎn)品分析20-30元/支的市場定價(jià)，比較具有市場接受度和競爭力。四、項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)分析（一）項(xiàng)目可行性分析1、經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)證實(shí)本品具有確切的抗炎、止癢作用。已完成主要藥效學(xué)研究顯示，本品對2,4,6-三硝基氯苯、綿羊紅細(xì)胞、二硝基氟苯、熒光素-5-異硫氰酸鹽所致的IV型變態(tài)反應(yīng)具有較強(qiáng)的抗炎作用，在相同的臨床倍數(shù)下優(yōu)于中成藥制劑丹皮酚軟

19、膏和兒膚康搽劑，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01和P<0.05），略弱于化學(xué)藥物對照糠酸莫米松乳膏、丁酸氫化可的松乳膏和地奈德乳膏（無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。本品對4-氨基吡啶和化合物48/80所致的小鼠瘙癢模型有明顯的治療作用，在相同的臨床倍數(shù)下優(yōu)于爐甘石洗劑、丹皮酚軟膏和兒膚康搽劑，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01和P<0.05），略弱于化學(xué)藥物對照糠酸莫米松乳膏、鹽酸多塞平乳膏。本品連續(xù)應(yīng)用7天，均未見糠酸莫米松乳膏等糖皮質(zhì)激素類藥物所出現(xiàn)的動(dòng)物胸腺和脾臟重量降低等免疫器官抑制現(xiàn)象?？咕囼?yàn)顯示，本品體外對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糠秕馬拉色菌、球形馬拉色菌、大腸桿菌和白色念珠菌均

20、有不同程度的抑制作用，其中對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌效果最好，其MIC為12.5mg生藥/mL。2、本公司具有進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)的研究設(shè)備和技術(shù)條件，在進(jìn)行正式的安全性評價(jià)委托試驗(yàn)前，已完成了本品詳細(xì)的毒理學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)，包括SD大鼠皮膚給藥急性毒性、剛斷乳家兔皮膚給藥的急性毒性試驗(yàn)、剛斷乳家兔皮膚給藥1個(gè)月的長期毒性試驗(yàn)、豚鼠皮膚過敏性試驗(yàn)、家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明本品安全可靠，未見明顯不良反應(yīng)。3、本品種為兒童用藥，屬于國家藥監(jiān)局當(dāng)前大力鼓勵(lì)開發(fā)的短缺兒童用藥范疇，可以走審評的綠色通道。（二）項(xiàng)目面臨的主要風(fēng)險(xiǎn)分析1、本品作為院內(nèi)制劑雖然已在臨床應(yīng)用近30年，但并未開展大樣本量、規(guī)范的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)。因此，本品最終需通過臨床前研究和、期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確證產(chǎn)品的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)參與度低：長期以來的政策規(guī)定，新藥不首先在孕婦、產(chǎn)婦及嬰幼兒身上做臨床試驗(yàn)，加之知情同意難，試驗(yàn)者招募難，取血難等，因此兒童藥物試驗(yàn)將會難以開展。2、本項(xiàng)目所開發(fā)產(chǎn)品主要適用人群為3個(gè)月到2歲的嬰幼兒，屬于國家藥監(jiān)局當(dāng)前大力鼓勵(lì)開發(fā)的短缺兒童用藥范疇。考慮到品種的特殊性，藥審中心可能會對該品種的臨床前安全性評價(jià)要求很高，臨床試驗(yàn)的投入將會