肝豆?fàn)詈俗冃跃C述

1、肝 豆 狀 核 變 性中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科徐評議 教授 一. 前 言 肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration）又稱wilson病（wilson disease, wd)，常染色體隱性遺傳, 銅代謝障礙.肝硬化、腦基底節(jié)變性。主要臨床表現(xiàn)：青少年，進(jìn)行性，肢體震顫、肌強(qiáng)直、構(gòu)音困難、精神癥狀、肝硬化及角膜色素環(huán)k-f。其患病率及發(fā)病率。流行病學(xué)調(diào)查：患病率約1/3萬活嬰，發(fā)病率為1530/萬，基因頻率約0.3%0.5%, 雜合子頻率稍大于1%。在歐美大多數(shù)國家wd較罕見，而在意大利的撒丁島、以色列、羅馬尼亞及日本該病多見。 二. 遺 傳 學(xué) wd基因atp

2、7b定位于13q14.3，80kb，21外顯子/20內(nèi)含子，1411aa，細(xì)胞膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)p型-atp酶。wd蛋白是重金屬轉(zhuǎn)運(yùn)p型-atp酶家族中的一員，具有高度的進(jìn)化保守性，主要分布在肝臟和腎臟中。迄今為止，wd基因突變類型超過200種，其中大多數(shù)是錯義突變或無義突變，其中東方人群的突變熱區(qū)為8號外顯子，主要是arg778leu和arg778gly；而西方人的突變熱區(qū)是14號外顯子，為his1069gln。 三.銅代謝的生理途徑 生理：銅，微量元素，每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血。在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅轉(zhuǎn)與2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢

3、固的銅蘭蛋白后再釋入血液中，部分銅通過膽汁法經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。正常人血清銅中，約95%為銅蘭蛋白，只有5%左右與白蛋白疏松地結(jié)合，在人體各臟器中也多以銅蘭蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。 四.wd病人的銅代謝 病理生理：肝臟-銅蘭蛋白合成的減少及通過膽汁排銅的障礙導(dǎo)致wd患者的銅代謝呈正平衡狀態(tài)。由于銅蘭蛋白的合成減少，與白蛋白疏松結(jié)合的銅顯著增加，銅易于彌散到組織，主要沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、角膜等處(基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)含銅量為正常量的10倍，肝臟、腎臟、胰臟等器官含銅量為正常量的710倍)。引起各臟器形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞與功能改變。與此同時，肝細(xì)胞溶酶

4、體無力將銅分泌入膽汁，而從腎小球?yàn)V過大量排出。由每日低于80g的排泄量增加到3001200g。體內(nèi)過量的銅可以對多種酶產(chǎn)生抑制作用，另外，銅離子能產(chǎn)生大量的自由基直接損害細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)的蛋白及核酸等物質(zhì)，導(dǎo)致組織器官的功能異常。 五. 病 理 改 變1.肝臟間質(zhì)性肝硬化：小葉周邊區(qū)的肝細(xì)胞：核內(nèi)糖原變性。核內(nèi)糖原成塊或呈空泡狀，有中等程度的脂肪浸潤。脂肪變性-脂肪滴由甘油三酯組成，以后脂肪滴數(shù)量增加，并融合增大。形態(tài)學(xué)上與酒精脂肪變性相似。線粒體-線粒體體積增大、膜分離、嵴擴(kuò)張、呈晶體狀排列，有空泡、基質(zhì)呈顯著顆粒狀。線粒體變化可能在發(fā)病機(jī)制上與脂肪變性有關(guān)。隨著d-青霉胺的治療，線粒體變化可

5、以減輕甚至消失，說明線粒體的變化是由銅的毒性作用引起。 肝臟由脂肪浸潤到肝硬化這一過程的變化速度個體差異很大。某些患者可發(fā)生慢性活動性肝炎。可有單核細(xì)胞浸潤，多數(shù)為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，可有碎屑樣壞死，并且這種壞死可越過界板，可有肝實(shí)質(zhì)塌陷，橋接樣壞死和肝纖維化，需要與慢性活動性肝炎相鑒別。特點(diǎn)：肝臟病變可自然緩解，也可進(jìn)展為大結(jié)節(jié)性肝硬化或很快發(fā)展為暴發(fā)性肝炎，后者治療效果很差。 在肝硬化形成過程中可能有肝實(shí)質(zhì)的炎性細(xì)胞浸潤或?qū)嵸|(zhì)壞死，最終形成大結(jié)節(jié)性或大結(jié)節(jié)小結(jié)節(jié)并存的肝硬化，纖維分隔可寬可窄，膽管增生，還可伴有wilson病早期的一些病理變化如核糖體變性、脂肪變性等。2.腦紋狀體的殼核和蒼白

6、球。并可廣泛累及大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)、尾狀核、丘腦、小腦及脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個部分。形態(tài)學(xué)：大腦半球有不同程度萎縮，殼核和蒼白球的體積縮小，軟化及空腔形成。組織學(xué)：病變部位的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少、退變、壞死，神經(jīng)膠制裁細(xì)胞大量增生、體積增大，嚴(yán)重者可見繼發(fā)性脫髓鞘反應(yīng)。3.腎臟銅在近曲小管沉著，顯示腎小管脂肪變性和水樣變性。4.角膜銅沉著在角膜后descemet膜的周圍形成棕綠色的色素沉著，稱kayser-fleischer環(huán)。5.脾臟脾臟腫大，包膜增厚。光鏡：脾竇高度充血，細(xì)胞內(nèi)有許多細(xì)小的棕黃色顆粒（銅樣物）。電鏡：大部分細(xì)胞核破裂，胞質(zhì)中絕大部分膜性結(jié)構(gòu)溶解成空泡狀或消失，可見一定數(shù)量的電子

7、密度高的次級溶酶體。6.皮膚皮膚色素沉著，膚色較黑，光鏡及電鏡下可見真皮內(nèi)的細(xì)胞變性壞死及銅離子沉積。 六. 臨 床 特 點(diǎn)1.起病表現(xiàn)本病大多在1025歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣。肝型：肝病首發(fā)，平均年齡為11.4歲；腦型：腦癥狀首發(fā)。平均年齡18.9歲；精神型：平均年齡2025歲；晚發(fā)型在4060歲發(fā)病。其它：少數(shù)病例以急性溶血性貧血、皮下出血、軟骨病、關(guān)節(jié)炎、肌痛、皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀。2.肝臟癥狀大約80%患者發(fā)生肝臟癥狀，尤其是亞洲患者。兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。開始常出現(xiàn)非特異性慢性肝損害癥狀如疲

8、乏、食欲不振、發(fā)熱等。以后漸可出現(xiàn)肝區(qū)痛、肝臟腫大、質(zhì)較硬而有觸痛。肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈曲張破裂及肝昏迷等。少數(shù)患者表現(xiàn)為無癥狀的肝脾腫大、或僅有轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高而無任何肝癥狀。此外，因肝臟損害使體內(nèi)激素代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，患者可出現(xiàn)青春期延遲、閉經(jīng)、流產(chǎn)、男子女性型乳房等。3.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀，以后逐漸加重并相繼出現(xiàn)新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見(撲翼樣震顫)，常在活動時明顯

9、，嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，嚴(yán)重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。4.精神癥狀wd患者大約10%51%發(fā)生精神癥狀，因其精神癥狀并無特異性，以引起誤診，尤其是以精神癥狀為首發(fā)或精神癥狀突出的病例。約20%患者在確診wd之前按各種精神病治療。精神癥狀主要表現(xiàn)情感障礙，如無故哭笑,抑郁或欣快,幼稚動作,攻擊行為或妄想等。不少患者有認(rèn)知功能障礙。wd患者的精神癥狀有時持續(xù)很久，雖經(jīng)驅(qū)銅治療也無明顯效果。晚期可有癡呆。5.角膜色素環(huán)(k-f環(huán))為存在于患者角膜邊緣

10、的寬約13mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見細(xì)微的色素顆粒沉積，絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼。據(jù)統(tǒng)計(jì)，98%的患者具有此環(huán)，故為本病重要體征。但7歲以下患兒此環(huán)較少見。k-f環(huán)明顯時用電筒或放大鏡可見，但早期常須借助裂隙燈方能發(fā)現(xiàn)。6.腎臟損害：因銅在腎臟沉積主要損害近端腎小管，故腎小管重吸收功能障礙，可出現(xiàn)腎性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。此外，部分患者還可發(fā)生腎小管性酸中毒。7.血液系統(tǒng)癥狀wilson病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年，溶血發(fā)生時常無k-f環(huán)發(fā)生。因而，對于20歲以下的溶

11、血患者，應(yīng)從生化檢查上除外其他原因?qū)е碌娜苎?，wilson病溶血患者，血coombs試驗(yàn)陰性，屬非球形紅細(xì)胞性溶血。偶有急性溶血與急性肝功能衰竭同時出現(xiàn)者，預(yù)示病情重，常在數(shù)周內(nèi)死于肝或腎功能衰竭。另外，以肝臟損傷為主的患者，急性肝功能衰竭，嚴(yán)重失代償性肝硬化，凝血因子合成減少、血小板質(zhì)量差，脾大可致血小板減少和白細(xì)胞減少，這些合wilson病患者存有出血傾向。藥物性血小板減少和白細(xì)胞減少8.肌肉骨骼癥狀wd患者的骨骼及肌肉損害并不少見，尤其是亞洲患者。肌肉癥狀主要表現(xiàn)為肌無力、肌痛、肌萎縮。骨質(zhì)疏松見于2/3患者，其他如骨及軟骨變性、關(guān)節(jié)畸形、x型腿、自發(fā)性骨折、骨性佝僂病等也可發(fā)生。9.眼

12、部癥狀wd患者除了具有特征性的k-f環(huán)外，眼部尚有多種改變。大約有17%未經(jīng)治療的wd患者出現(xiàn)白內(nèi)障，特征是呈向日葵樣分布，主要由于銅在晶狀體沉積所致。10.皮膚損害及其他部分患者皮膚色素沉著，皮膚較黑，尤以面部及雙小腿外側(cè)明顯，當(dāng)癥狀好轉(zhuǎn)時可見色素沉著減輕。部分患者有心律不齊、糖耐量異常、甲狀腺功能低下等。 七. 實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查1.血清銅藍(lán)蛋白低血清銅蘭蛋白(ceruloplasmin,cp)是診斷本病的重要依據(jù)之一，但血清銅蘭蛋白值與病情、病程及驅(qū)銅治療效果無關(guān)。正常人cp值1.32.6mol/l(2040mg/dl)。wd患者顯著降低，甚至為零。文獻(xiàn)報(bào)道有5%10%的wd患者血清cp

13、正?；蚪咏?，多見于不典型的wd患者。新生兒血清pc只有正常人的1/5。2.非銅藍(lán)蛋白血清銅正常人與白蛋白和氨基酸結(jié)合的銅為1520g/l，未經(jīng)治療的wilson病患者血清該類銅含量可達(dá)500g/l，但其他肝、膽病變也可升高，因而診斷價(jià)值不大。3.尿銅高尿銅是本病的顯著生化異常之一，故有助于診斷；亦可用作隨診d-青霉胺治療效果以及估算體內(nèi)含銅量的參考指標(biāo)。正常人40g/24h，未經(jīng)治療的wilson病患者可達(dá)100g/24h以上，個別高達(dá)1600g/24h。其他肝硬化、慢性活動性肝炎、膽汁淤積包括原發(fā)性膽汁性肝硬化尿銅也可升高，故并非特異性診斷指標(biāo)。4.肝銅正常含量為1555g/g干重，未經(jīng)

14、治療的wilson病達(dá)2503000g/g干重，250g/g干重者可除外wilson病。原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞、膽管閉鎖、肝內(nèi)膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高，故并非特異性診斷指標(biāo)。5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)在診斷困難的情況下，如wilson病銅藍(lán)蛋白正常，雜合子有基因缺陷，其他疾病伴隨因而有k-f環(huán)，肝、尿銅都增加，而又不充許肝穿刺活檢時，可用此試驗(yàn)?？诜派湫詂u 2mg，于1、2、4、24、48h，測血清核素活力，正常人口服后12h出現(xiàn)高數(shù)，以后下降，隨后用64cu參與銅藍(lán)蛋白合成而釋放至血液，在48h內(nèi)緩慢上升，wilson病時，起始12h出現(xiàn)高峰，但下

15、降后，64cu很少或根本不能參與銅藍(lán)蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。 八.基因診斷的可能性 for diagnosis: many people are very interested in gene-chip, but fluorescent pcr is a easy way to go.九.影像學(xué)顱腦ct檢查：雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。頭顱mri檢查：異常信號常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，t1加權(quán)像見病變部多表現(xiàn)為低信號和稍低信號，t2加權(quán)像和質(zhì)子密度像則多表現(xiàn)為高信號。病灶雙側(cè)對稱為其特

16、點(diǎn)。 十.診斷及鑒別診斷1.診斷依據(jù)（1）臨床特點(diǎn)：兒童或青少年期發(fā)病，起病可為急性、亞急性和慢性；有肝病征、椎體外系病征、角膜k-f環(huán)、腎病征、精神癥狀等。（2）既往史：主要追查患者有無肝、腎、脾、骨、關(guān)節(jié)、皮下出血或鼻出血的病史。（3）家族史：應(yīng)注意患者的同胞有無相同病史或患肝炎、腹水、黃疸、脾大、轉(zhuǎn)氨酶高、腎病等。（4）銅生化檢查：低血清銅蘭蛋白或低血清銅氧化酶活性、低血清銅、高尿銅、放射性銅在體內(nèi)的動力學(xué)改變、高肝銅等。其中，低血清銅蘭蛋白和高肝銅最有診斷價(jià)值。 臨床上主要依據(jù)：肝病史、肝病征或椎體外系病征；血清cp顯著降低和（或）肝銅增高；角膜k-f環(huán)；陽性家族史等四條進(jìn)行診斷。符合

17、或可確診wd；符合極可能為不典型的wd；符合極可能為癥狀前wd；如符合4條中的2條很可能是wd。2.鑒別診斷本病須與震顫麻痹、舞蹈病、扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動癥及肝性腦病等相鑒別。后者臨床表現(xiàn)可與肝豆?fàn)詈俗冃韵嗨?，但發(fā)病年齡較晚，伴原發(fā)肝病，無家族史銅代謝障礙的相應(yīng)表現(xiàn)。 十 一 . 治 療1.低銅高蛋白飲食。避免食用含銅量高的食物如甲殼魚類、堅(jiān)果類、巧克力、瘦肉、豬肝、羊肉等。禁用黽板、鱉甲、珍珠、牧蠣、僵蠶、地龍等高銅藥物。2.使用驅(qū)銅劑d-青霉胺。應(yīng)長期服用，每日2030mg/kg，分34次于飯前半小時口服。用前先作青霉素過敏試驗(yàn)，副作用可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿、視

18、神經(jīng)炎等。長期治療也可誘發(fā)自身免疫性疾病，如免疫復(fù)合體腎炎、紅斑狼瘡等。應(yīng)合并服用vitb620mg，3/d。三乙基四胺。0.20.4g，3/d，對青霉胺有不良反應(yīng)時可改服本藥，長期應(yīng)用可致鐵缺乏。二巰基丙醇(bal)。2.55mg/kg，肌注，12次/d，10d一療程。副作用有發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、粘膜燒灼感、注射局部硬結(jié)等，不宜久用。也可用二巰基丙酸鈉，2.55mg/kg，以5%濃度的溶液肌注，12次/d，10次一療程，或二巰基丁二酸鈉，每次12g(成人)，配成5%濃度溶液緩慢靜注，10次一療程。后兩藥作用與bal相似，驅(qū)酮作用較bal強(qiáng)，副作用較小。以上三種藥物可間歇交替使用。硫酸鋅。毒性較低，可長期服用。餐前半小時服200mg，3/d，并可根據(jù)血漿鋅濃度不超過30.6mol/l加以調(diào)整，與d青霉胺合用時，兩者至少相距2h