質子泵抑制劑

1、1作用機制胃酸分泌分別受胃壁細胞上乙酰膽堿、胃泌素及組胺3個受體的調節(jié)，它們互相影響，最終都通過H+K+-ATP酶(質子泵，proton pump)釋放H+和cl一才能形成胃酸。PPI正是抑制了胃酸分泌的最后步驟，所以比別的抑酸藥作用都強。對于較常用的PPI來說，這種結合是不可逆的，質子泵一直被抑制，直到新的H十K+一ATP酶合成后才能恢復分泌胃酸作用。因此，盡管PPI的血漿半衰期短，其藥效作用時間卻較長圖說明。 蘭索拉唑因在毗啶環(huán)4位側鏈導入氟(F3，)，有三氟乙氧基取代基（-OCH2CF3），其生物利用度較奧美拉唑提高30，可作用于H+K+一ATP酶的3個部位。代表藥物：奧美拉唑（1987

2、年，瑞典），蘭索拉唑（1992，法國），泮托拉唑（1994，德國），和雷貝拉唑（1998，日本）。藥代動力學特點： 吸收：小腸中吸收，存在肝首過消除效應。PPI不耐酸腸溶包衣分布：與血漿蛋白結合率均在95%以上。動物研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射奧美拉唑后分布濃度最高器官：肝、腎、十二指腸、胃和甲狀腺。奧美拉唑難以透過血腦屏障。所有PPI均可通過胎盤。奧美和泮托拉唑在乳汁中分布較低，慎用于妊娠和哺乳期婦女。代謝：肝內細胞色素P450酶區(qū)別：泮托拉唑：與肝臟細胞色素P450的親和力較低，因而與通過此酶代謝的其他藥物相互影響較奧美拉唑及蘭索拉唑少。雷貝拉唑： 代謝主要經(jīng)非酶途徑（自動還原為硫醚化合

3、物），對細胞色素P450依賴程度均較低。埃索美拉唑是單一的S型奧美拉唑，對CYP2C19遺傳多態(tài)性的依賴性下降，而經(jīng)CYP3A4途徑代謝增加。肝臟首過效應較低肝功能損害病人的清除半衰期增加，需要減少劑量或慎用。排泄：主要以代謝物形式經(jīng)尿排泄，其余隨糞便排泄。 腎功能不全無須調整劑量。服藥時間：宜在晨起餐前半小時為佳。此時壁細胞處于興奮期，產(chǎn)生大量“活性泵”，故服用PPI抑酸作用最強。早晨食物攝入所產(chǎn)生的對質子泵的激活，也正與早晨餐前服用PPI的吸收峰相吻合，能發(fā)揮最大的抑酸作用。早晨用藥作用強于晚上用藥，一定程度上增加劑量的效果弱于增加給藥頻度。奧美拉唑晨起服用，胃內pH3的狀態(tài)約能維持14小

4、時，夜間服用，僅能維持9小時。2 不良反應1.1 消化系統(tǒng)不良反應 表現(xiàn)為胃腸道反應和肝損害，其中胃腸道反應為PPI最常見的不良反應，主要表現(xiàn)有腹痛、腹瀉、便秘、腹脹等，發(fā)生率為1%4%。有研究認為蘭索拉唑和泮托拉唑同時與質子泵的半胱氨酸殘基結合，這樣也抑制了結腸的質子泵，影響結腸液的分泌和結腸pH值，進而影響了膽鹽的溶解性，導致腹瀉。肝損害表現(xiàn)為，服用PPI后可致血清轉氨酶等一過性升高，停藥后可恢復正常。因PPI主要通過肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，肝功能障礙者及高齡者須慎用。腎功能損害者無須調整劑量。1.2 過敏反應 常見的過敏反應是皮疹、紅斑、及全身瘙癢，少數(shù)可見蕁麻疹、皰疹、皮膚過敏

5、性水腫及中毒性表皮壞死溶解癥，癥狀出現(xiàn)時及時停藥。過敏性休克的報道1.3 血液系統(tǒng)不良反應 表現(xiàn)為全血細胞、血小板、粒細胞減少及貧血。1.4 神經(jīng)內分泌系統(tǒng)不良反應 中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR主要表現(xiàn)為頭痛、耳鳴、頭暈、嗜睡等癥狀，嚴重者會引起共濟失調、精神異常和意識障礙。此外，PPI可致男性乳腺增生和陽痿及致女性乳房增大和月經(jīng)紊亂的內分泌系統(tǒng)不良反應。1.5 視力損害 近年來國內屢有患者在服用奧美拉唑、雷貝拉唑后引起視物模糊不清、視力下降的報道，臨床應注意觀察。1.6 長期使用導致的不良反應 （1）肌痛、肌無力、肌炎等橫紋肌溶解反應（2）患者長期使用PPI，尤其是高劑量使用，較那些未使用的患者發(fā)生髖

6、骨骨折的風險明顯增加，且用藥時間越長風險越高。這可能與胃酸抑制導致鈣吸收減少有關，建議為那些有髖骨骨折風險的患者處方最低有效劑量的PPI，并向老年患者強調攝取足量鈣的重要性。（3）引起維生素B12的缺乏，很可能引起神經(jīng)系統(tǒng)的病變。（4）長期服用PPI后，尤其是奧美拉唑可引起間質性腎炎, 主要體現(xiàn)在血肌酐升高、腰痛、夜尿增多或少尿、血尿、蛋白尿等腎功能異常。對多數(shù)患者而言, 一般采取停用藥物治療，48周后可恢復腎功能, 也有醫(yī)生建議采用糖皮質激素快速恢復腎功能。說明書特點：1 蘭索拉唑注射液說明書明確指出用藥療程不超過一周2 奧美拉唑可以預防或治療非甾體類抗炎藥引起的消化性疾病；對孕婦或胎兒/新

7、生兒的健康無影響。注射用奧美拉唑預防重癥疾?。ㄈ缒X出血、嚴重創(chuàng)傷等）應激狀態(tài)及胃手術后引起的上消化道出血等；全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者預防胃酸反流所致的吸入性肺炎。用藥療程：對于根除HP治療，療程一般為12周十二指腸潰瘍的療程通常為24周，一般不超過6周 （4-6周）胃潰瘍、反流性食管炎的療程通常為48周 （6-8周）臨床路徑藥物相互作用機制： 由于該類藥物抑制胃酸分泌，因而影響藥物的吸收，尤其對治療窗窄的藥物影響明顯，極易導致嚴重副作用。 由于此類藥物主要經(jīng)過肝藥酶CYP450代謝，因而能影響由此類肝藥酶代謝的藥物在體內的代謝。當與這些藥物聯(lián)用時，要注意調整劑量或加強藥物監(jiān)測。弱酸性

8、藥物，如阿司匹林、呋塞米等的離子化程度降低，溶解度提高，進而增進其吸收；對弱堿性藥物，如酮康唑、吲哚美辛及氨芐西林等則可使吸收下降。鐵劑、鉍鹽、鈣鹽及維生素B等的吸收也受其影響而減少。泮托拉唑鈉與維生素B6在臨床應用廣泛,建議臨床避免連續(xù)使用,如需聯(lián)用,可于2種藥物之間輸入少量生理鹽水,以避免發(fā)生反應,由于PPI對胃酸的影響，可使某些緩、控釋制劑在體內的藥動學特性發(fā)生改變。圖片例如，PPI會延遲安定及苯妥英鈉的代謝，蘭索拉唑使茶堿的清除率上升等。他汀類藥物也是通過此酶代謝，聯(lián)用導致他汀類血藥濃度大大增加，發(fā)生嚴重反應橫紋肌溶解?？死顾芈?lián)合應用治療HP感染的方案中，克拉霉素抑制CYP3A4酶，

9、導致奧美拉唑和蘭索拉唑血藥濃度異常升高，宜選擇它們以外的PPI藥物。氯吡格雷是前體藥物, 只有通過CYP450同工酶的代謝形成藥理活性產(chǎn)物。當PPI與氯吡格雷合用時可能會因共同競爭CYP450同工酶的相同結合位點而發(fā)生藥物相互作用，增加心肌梗死再發(fā)率。經(jīng)研究，泮托拉唑與CYP450酶系親和力較弱，相互作用也較少。而雷貝拉唑由于存在非酶代謝途徑，受其他藥物影響較小，在影響其他藥物代謝方面則大大改善。PPI與甲氨蝶呤聯(lián)用可導致嚴重肌痛，因為可減慢后者的腎清除。美國FDA提示，常用髓袢利尿藥和噻嗪類利尿藥單獨或與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用可導致低鎂血癥，而PPI會加速這一反應的發(fā)生。服用PPI后，攝入

10、乙醇能使且胃液內乙醛濃度大大提高，而乙醛濃度與需氧菌計數(shù)呈正相關，有引發(fā)局部致癌性的危險因素。臨床應用1 治療胃幽門螺桿菌（Hp）感染極力推薦的根除Hp指征：(1) 有Hp感染的消化性潰瘍 無論(2) Hp陽性的胃粘膜相關淋巴組織淋巴瘤(3) 有明顯的胃粘膜病變（糜爛、萎縮、腸化生、異型增生）或有胃癌家族史的慢性胃炎(4) 早期胃癌內鏡下或手術切除術建議根除Hp的指征：（1） Hp感染的功能性消化不良，改善癥狀（2） 長期服用非甾體抗炎藥前根除Hp，可降低消化性潰瘍的發(fā)生率。根除Hp治療的方案：質子泵抑制劑PPI聯(lián)合2種相關抗菌藥物三聯(lián)療法，或加用鉍劑的四聯(lián)療法，療程為12周 （呋喃唑酮）2

11、消化性潰瘍Hp感染，NSAIDs相關性潰瘍，難治性潰瘍，并發(fā)消化道出血當胃內pH>6 時胃黏膜出血時間縮短，血小板聚集增強，胃蛋白酶失活，此時最有利于止血；當胃內pH>3時能有效地抑制胃蛋白酶的活性，減少胃黏膜損傷作用，有利于潰瘍面的修復；PH>4時能有效地抑制胃食管返流癥狀；pH>6時胃黏膜的出血時間顯著縮短。等劑量的PPI在抑制胃酸分泌的效果上差別甚微，但是抑酸速率有快慢之分，順序為：雷貝拉唑>奧美拉唑=蘭索拉唑>泮托拉唑十二指腸潰瘍治療療程為46周胃潰瘍治療療程為68周3 胃食管反流?。℅ERD）治療關鍵：提高胃內pH，從而使反流至食管的胃內容物pH4

12、，維持時間延長到16小時以上。第一代PPI在治療GERD時存在的局限性：起效慢，抑酸效果不持久；療效個體差異及藥物相互作用；夜間酸高峰癥狀多見，即使每天給藥兩次，仍會出現(xiàn)夜間酸高峰現(xiàn)象。埃索美拉唑和雷貝拉唑克服缺點。治療分2個階段：初始治療（4-8周）與維持治療階段。維持治療的原則應該是用最低的有效劑量充分控制反流病癥狀和防治其他并發(fā)癥。2005年美國GERD診治指南指出，在許多條件下，使用比推薦劑量更大的量是合理的，這種情況下大多分開給藥。2005年美國GERD診治指南指出，“歸根結底，無論使用哪種藥物多少劑量，能夠控制癥狀的劑量即應該使用的劑量，包括足量甚至在許多患者PPI加量”。4 預防

13、和治療NSAIDs相關性潰瘍NSAIDs抑制COX，造成胃十二指腸黏膜PGs濃度下降， 損傷胃十二指腸黏膜，同時黏膜防御能力下降可能會促發(fā)Hp相關性潰瘍的形成。治療：在NSAIDs潰瘍的治療中，PPI在潰瘍愈合的時間和總體療效上均優(yōu)于H2受體拮抗劑和米索前列醇；對于無并發(fā)癥的潰瘍，常規(guī)劑量的PPI治療48周即可。當遇到潰瘍出血或巨大潰瘍時，加倍劑量的PPI每天2次是有效的治療方案。預防：NSAIDs服用后藥物性潰瘍的總體發(fā)生率在15%20%。預防性用藥指征：原先有消化性潰瘍病史者；高齡人群；NSAIDs與皮質類固醇或抗凝劑同時服用者；使用一種以上NSAIDs或NSAIDs與阿司匹林聯(lián)用者；有嚴

14、重伴隨性疾病者。 當感染Hp的NSAIDs服用者出現(xiàn)潰瘍時，很難斷定潰瘍的主要致病因子。原則“有Hp感染的潰瘍無論活動與否，均應行Hp根除治療的基本原則”。5 預防及治療應激性潰瘍應激性潰瘍（sress ulcer，SU）是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴重心理應激狀態(tài)下所引起的食管、胃或十二指腸等部位的急性糜爛或潰瘍，主要表現(xiàn)為上消化道出血，少數(shù)并發(fā)穿孔。病因：重癥病理狀態(tài)，創(chuàng)傷，藥物，心理應激。SU多發(fā)生于應激后12周內以35天為高峰期。多數(shù)患者無任何癥狀，也有不同程度的上腹部疼痛、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀，常被原發(fā)的重癥疾病所掩蓋，難以早期診斷。美國藥師協(xié)會報道，具有下列危險因素一項以上

15、的患者應采取預防措施：呼吸衰竭（機械通氣超過48小時），凝血機制障礙，一年內有消化性潰瘍或上消化道出血史，燒傷面積35%，部分肝切除術，多發(fā)性創(chuàng)傷（創(chuàng)傷程度積分16），器官移植，腎功能不全，肝功能衰竭，脊髓損傷；敗血癥；ICU住院時間長于1周，糞便隱血試驗陽性持續(xù)天數(shù)6天，應用大劑量皮質類固醇。國內一般認為高危人群包括：年齡65歲，嚴重創(chuàng)傷（尤顱腦創(chuàng)傷、燒傷、胸腹創(chuàng)傷）、困難復雜的大型手術、休克或持續(xù)低血壓，嚴重感染和敗血癥、嚴重黃疸、多系統(tǒng)器官功能不全綜合征或衰竭、機械通氣時間3天，合并凝血機制障礙、器官移植、長期使用大劑量免疫抑制劑、長期禁食或營養(yǎng)缺乏或1年內有消化性潰瘍或上消化道出血病史

16、等。預防方法：（1）積極處理原發(fā)病，驅除應激源，包括糾正休克和酸中毒，改善微循環(huán)，保護臟器，預防感染（2）胃管持續(xù)負壓吸引（3）條件許可，鼓勵早期進食；（4）慎用胃黏膜損害性藥物（5）藥物預防，升高胃腔內pH，使之高于3.54.0。奧美拉唑，首劑80mg靜脈注射后，繼以每小時8mg持續(xù)靜脈滴注，連續(xù)35天?？稍趪中g前一周內應用口服抑酸藥或抗酸藥。預防應激性潰瘍停藥指征：美國急診科醫(yī)師多以患者可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房為指征問題：預防SU使用指征掌握不嚴，停藥的時機、如何減量等指南亦無確切的指引, 嚴密評估相關病情的變化是科學停藥的重要依據(jù)。治療原則：積極治療原發(fā)病，抑制胃

17、酸分泌，預防及治療出血、穿孔等并發(fā)癥。驅除應激源后，對于少數(shù)潰瘍較深者，應按消化性潰瘍正規(guī)制酸治療68周；對于發(fā)生嘔血、黑便等上消化道出血表現(xiàn)者，按照急性上消化道大出血治療。6 卓-艾綜合征 卓-艾綜合征，又名胃泌素瘤，臨床表現(xiàn)為嚴重的消化性潰瘍癥狀、高胃酸分泌、腹瀉，脂肪瀉、鐵、鈣和維生素B12吸收不良。卓-艾綜合征的用藥療程則需根據(jù)病情調整劑量至癥狀消失。7 功能性消化不良在不同人群中的平均發(fā)病率為32%。5 質子泵抑制劑用于預防化療所致化學性胃炎和上消化道癥狀。NCCN止吐臨床實踐指南(2009)4推薦NK-1受體拮抗劑、地塞米松、5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合止吐治療。在三藥聯(lián)合基礎上，可根據(jù)患者實際情況合用鎮(zhèn)靜劑羅拉西泮(氯羥安定)、H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑。H2受體拮抗劑比質子泵抑制劑的性價比高。不建議H2受體拮抗劑與質子泵抑制劑同時應用。當使用順鉑、環(huán)磷酰胺等高致吐性化療方案時，可以在化療期間連用5天以內抑酸藥物，使用其他方案時，建議化療當天使用抑酸藥物?；熎陂g預防性使用注射用質子泵抑制劑，建議單次用藥即可?？赏ㄟ^抑制質子泵功能，改變胞內外pH梯度而阻斷腫瘤微環(huán)境酸化，以提高腫瘤對化學治療藥物的敏感性。事實上，等劑量的PPI在臨床療效上差別甚微