運動神經(jīng)元病研究進展

1、鐘士江鐘士江60578683Z運動神經(jīng)元病研究進展Motor Neuron Disease武警后勤學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武警后勤學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鐘士江鐘士江鐘士江鐘士江60578683Z是一組病因未明的選擇性侵犯運動神經(jīng)元病(MND) 脊髓前角細胞 腦干后組運動神經(jīng)元 皮質錐體細胞&錐體束的慢性進行性變性疾病 一、概念鐘士江鐘士江60578683Z霍金是世界公認的霍金是世界公認的頂級理論物理學家，頂級理論物理學家，青年時被診斷出患青年時被診斷出患有有 “ 運 動 神 經(jīng) 元運 動 神 經(jīng) 元病病”，不久后全身，不久后全身癱瘓，只有眼睛、癱瘓，只有眼睛、眉毛和嘴邊的肌肉眉毛和嘴邊的肌

2、肉能勉強活動。能勉強活動。 鐘士江鐘士江60578683Z臨床特點臨床特點呈全球性分布呈全球性分布年發(fā)病率約年發(fā)病率約2/102/10萬萬人群患病率人群患病率4-6/104-6/10萬萬通常通常30-6030-60歲起病歲起病, ,男性多見男性多見進行性加重的肌萎縮、肌無力進行性加重的肌萎縮、肌無力最終因呼吸肌麻痹最終因呼吸肌麻痹& &呼吸道感染死亡呼吸道感染死亡平均平均3-53-5年年, ,無藥可治無藥可治, Riluzole, Riluzole延長半年延長半年. .鐘士江鐘士江60578683Z二、病因&發(fā)病機制 MND免疫因素病毒感染遺傳因素中毒因素神經(jīng)營養(yǎng)因子缺

3、乏興奮性氨基興奮性氨基酸酸鐘士江鐘士江60578683Z 脊髓前角細胞，腦干后組運動神經(jīng)核，大腦皮質運動區(qū)錐體細胞變性，數(shù)目減少。運動神經(jīng)軸突發(fā)生變性和繼發(fā)性脫髓鞘，導致失去神經(jīng)支配和肌纖維萎縮。皮質運動神經(jīng)元丟失導致皮質脊髓束和皮質延髓束變細。運動神經(jīng)元死亡，舌下、舌咽、迷走和副神經(jīng)等最常受累。三、病理鐘士江鐘士江60578683Z根據(jù)功能缺損分布(四肢延髓肌)和性質(上下運動神經(jīng)元)分為四型四、臨床表現(xiàn)原發(fā)性側索硬化(PLS)進行性延髓麻痹(PBP) 進行性脊肌萎縮(PSMA) 肌萎縮性側索硬化(ALS) 鐘士江鐘士江60578683Z多在40歲以后發(fā)病，男多于女，病程持續(xù)進展。下運動神經(jīng)

4、元體征：手指運動不靈或力弱，手部小肌肉萎縮， 漸向前臂、上臂及肩胛帶肌發(fā)展，可見粗大的束顫；前角細胞嚴重受損時，腱反射減低或消失。上運動神經(jīng)元體征：下肢痙攣性癱瘓、剪刀步態(tài)、肌張力增高、腱反射亢進、Babinsiki征等。 肌萎縮性側索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)四、臨床表現(xiàn)鐘士江鐘士江60578683Z腦干后組運動神經(jīng)核受累：出現(xiàn)延髓麻痹。括約肌不受累。可有主觀感覺異常，但無客觀感覺障礙。預后：本病生存期數(shù)月至5年，終因呼吸機麻痹或并發(fā)呼吸道感染而死亡。 肌萎縮性側索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS

5、)四、臨床表現(xiàn)鐘士江鐘士江60578683Z 肌肉前角四、臨床表現(xiàn)2. 進行性脊肌萎縮 (progressive spinal muscular atrophy, PSMA) 脊髓前角細胞變性所致鐘士江鐘士江60578683Z2. 進行性脊肌萎縮(PSMA) 約30歲發(fā)病，男性多見，隱襲起病。 雙手小肌肉萎縮無力，漸累及前臂、上臂和肩胛帶肌，肌張力和腱反射減低，無感覺障礙，括約肌功能不受累。 累及延髓時發(fā)生吞咽困難，存活時間短。四、臨床表現(xiàn)第一骨間肌萎縮小魚際肌萎縮鐘士江鐘士江60578683Z 多在中年后發(fā)病，飲水嗆咳，吞咽困難，呼吸無力，構音障礙，舌肌明顯萎縮伴有肌束震顫。 雙皮質延髓束受

6、累出現(xiàn)下頜反射亢進，后期伴強哭強笑，真假延髓麻痹 預后不良， l3年死亡。3. 進行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy, PBP) 主要侵及延髓運動神經(jīng)核四、臨床表現(xiàn)鐘士江鐘士江60578683Z選擇性損害皮質脊髓束皮質延髓束四、臨床表現(xiàn)4. 原發(fā)性側索硬化(primary lateral sclerosis, PLS)臨床罕見鐘士江鐘士江60578683Z 中年后起病，首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性無力，進展緩慢，漸波及雙上肢，四肢肌張力高，腱反射亢進及病理征陽性，無肌萎縮，不伴有束顫，感覺正常。 雙側皮質延髓束受累出現(xiàn)假性延髓性麻痹。 緩慢進行性病程，偶有長期生存。4.

7、原發(fā)性側索硬化(primary lateral sclerosis, PLS) 四、臨床表現(xiàn)鐘士江鐘士江60578683Z1. 神經(jīng)電生理靜息狀態(tài)可見纖顫電位正銳波&束顫電位纖顫電位正銳波五、輔助檢查EMG呈典型神經(jīng)源性改變鐘士江鐘士江60578683Z1. 神經(jīng)電生理五、輔助檢查 MCV: NCV-MCV: NCV-正常,波幅低; SCV: NCV-SCV: NCV-正常,波幅正常。 運動誘發(fā)電位有助于確定上運動神經(jīng)元損害。 鐘士江鐘士江60578683ZALS診斷確定性臨床表現(xiàn)確診(definite) 延髓&2個脊髓部位(頸胸腰骶), 或3個脊髓部位上下運動神經(jīng)元體征擬診(

8、probable) 2個或更多部位上下運動神經(jīng)元體征, 部位可不同, 但某些上運動神經(jīng)元體征必須在下運動神經(jīng)元缺損的上部可能(possible) 僅1個部位上&下運動神經(jīng)元體征, 或在2個或更多部位僅有上運動神經(jīng)元體征, 或下運動神經(jīng)元體征在上運動神經(jīng)元體征的上部疑診(suspected) 至少2個部位下運動神經(jīng)元體征 世界神經(jīng)病學聯(lián)盟世界神經(jīng)病學聯(lián)盟ALS臨床診斷臨床診斷(E1 Escorial, 1994)標準標準1. 診斷六、診斷&鑒別診斷鐘士江鐘士江60578683Z六、診斷&鑒別診斷延髓、胸髓、頸髓、腰骶髓4個部位中3個部位同時出現(xiàn)上下運動神經(jīng)元受累為確診。2

9、個部位為擬診。僅1個部位為可能。至少2個部位下運動神經(jīng)元體征為疑診。中華醫(yī)學會神經(jīng)科分會診斷標準鐘士江鐘士江60578683Z2. 鑒別診斷 （1 1）平山?。℉irayama disease）,由日本學者平山惠造于1956年報道。臨床少見，好發(fā)青年男性，慢性起病，單側或雙側上肢遠端肌無力和肌萎縮，多有冷麻痹,暴露在寒冷環(huán)境，無力明顯加重。頸髓MRI有特征表現(xiàn)。六、診斷&鑒別診斷鐘士江鐘士江60578683Z肌萎縮多以手掌魚際肌魚際肌及骨間骨間肌肌為主，部分伴有前臂尺側尺側肌群萎縮，肱橈肌相對輕，呈“斜坡狀斜坡狀”。鐘士江鐘士江60578683Z屈頸時硬脊膜向前移位壓迫脊髓，頸髓前移、

10、變平、硬脊膜外腔增寬且可見的異常流空信號，增強掃描硬膜外異常信號為強化的靜脈叢.鐘士江鐘士江60578683ZT2 T2 T1 T1+C鐘士江鐘士江60578683ZW 肌萎縮局限于上肢，常伴感覺減退。W 可有括約肌功能障礙。W 肌束震顫少見。W 無球麻痹，胸鎖乳突肌EMG無異常。(2) 脊髓型頸椎病2. 鑒別診斷六、診斷&鑒別診斷鐘士江鐘士江60578683Z(3) 多灶性運動神經(jīng)病(MMN) 慢性進展的局限性下運動神經(jīng)元損害，肌無力分布不對稱, 上肢為主，不伴有錐體束征，無感覺障礙。 EMG示多灶性運動傳導阻滯和纖顫波。 血清神經(jīng)節(jié)苷酯GM1-Ab滴度 IVIg治療可有戲劇性療效。

11、2. 鑒別診斷六、診斷&鑒別診斷鐘士江鐘士江60578683ZE Kennedy于1968年首先報道,屬雄激素受體基因表達異常X-連鎖的隱性遺傳病,E下運動神經(jīng)元病，見于男性，中年起病。E 進行性肢體近端型和延髓肌無力和肌萎縮。E 錐體束常不受累。E可伴男子女性型乳房和生育力下降。(4) 脊髓延髓肌肉萎縮(Kennedy disease)2. 鑒別診斷六、診斷&鑒別診斷鐘士江鐘士江60578683Z 雙手小肌肉萎縮，束顫，錐體束征和延髓麻痹，進展緩慢。 常見節(jié)段性分離性痛溫覺缺失。多合并Arnold-Chiari畸形。MRI顯示空洞。(5) 脊髓空洞癥(syringomyeli

12、a)2. 鑒別診斷六、診斷&鑒別診斷鐘士江鐘士江60578683Z1. 力魯唑(riluzole) 通過減少CNS內(nèi)谷氨酸釋放, 減低興奮毒性作用，延緩ALS患者發(fā)生呼吸功能障礙，延長存活期，適用于輕度患者。七、治療2. 免疫抑制劑3. 對癥治療4. 支持治療鐘士江鐘士江60578683Z神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏免疫因素免疫因素病毒感染病毒感染遺傳因素遺傳因素中毒因素中毒因素病因病因病理特點病理特點運動神經(jīng)元選擇丟失運動神經(jīng)元選擇丟失大腦皮質運動神經(jīng)元大腦皮質運動神經(jīng)元腦干運動神經(jīng)核腦干運動神經(jīng)核脊髓前角運動神經(jīng)元脊髓前角運動神經(jīng)元減少減少 治療探索治療探索 理論基礎理論基礎鐘

13、士江鐘士江60578683Z 基于上述理論，補充外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基于上述理論，補充外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和干細胞移植治療和干細胞移植治療MNDMND成為當前研究熱點成為當前研究熱點神經(jīng)生長因子（神經(jīng)生長因子（NGFNGF）作作為神經(jīng)營養(yǎng)因子，為神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促可促進進NSCNSC存活和增殖，抑制存活和增殖，抑制細胞凋亡，營養(yǎng)神經(jīng)元，細胞凋亡，營養(yǎng)神經(jīng)元，保護和修復受損神經(jīng)效保護和修復受損神經(jīng)效應應. .神經(jīng)干細胞（神經(jīng)干細胞（NSCNSC）具有）具有自我更新和多分化潛能特自我更新和多分化潛能特性性. NSC. NSC可分化為神經(jīng)元、可分化為神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質星形膠質細胞和少突膠質細

14、胞，是細胞替代治療策細胞，是細胞替代治療策略的基礎略的基礎. . 治療探索治療探索鐘士江鐘士江60578683Z 由于血腦屏障（由于血腦屏障（BBBBBB）存在，外周給）存在，外周給藥如口服、肌注或靜注時僅有部分脂溶藥如口服、肌注或靜注時僅有部分脂溶性或分子量小于性或分子量小于600Da600Da的藥物可以擴散透的藥物可以擴散透過過BBBBBB，而，而NGFNGF為一分子量高達為一分子量高達130kDa130kDa的的蛋白質，顯然經(jīng)外周給藥時是很難透過蛋白質，顯然經(jīng)外周給藥時是很難透過BBBBBB到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這可能是在臨床到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這可能是在臨床上使用上使用NGFNGF治療治療M

15、NDMND失敗的重要原因失敗的重要原因. . 治療探索治療探索鐘士江鐘士江60578683Z 根據(jù)鼻腔的生理結構，經(jīng)鼻給藥途徑根據(jù)鼻腔的生理結構，經(jīng)鼻給藥途徑可有效避開血腦屏障，經(jīng)嗅球、嗅黏膜可有效避開血腦屏障，經(jīng)嗅球、嗅黏膜吸收后可延細胞外間隙逆向運輸進入中吸收后可延細胞外間隙逆向運輸進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，再通過組織間隙在腦內(nèi)和樞神經(jīng)系統(tǒng)，再通過組織間隙在腦內(nèi)和脊髓擴散，以使藥物有效進入中樞神經(jīng)脊髓擴散，以使藥物有效進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng), ,修復腦組織損傷區(qū)修復腦組織損傷區(qū). . 治療探索治療探索鐘士江鐘士江60578683Z圖3 嗅細胞是全身唯一暴露于外界的雙極神經(jīng)元，嗅細胞軸突組成神經(jīng)束后穿

16、過顱骨的篩孔，與嗅球內(nèi)神經(jīng)元樹突構成突觸。圖4 大分子蛋白從嗅黏膜轉運到CNS存在細胞內(nèi)和細胞外通路。WGA-HRP通過細胞胞飲的形式轉運蛋白質。HRP通過細胞外通路轉運蛋白質到腦脊液和CNS。NGF的攝入主要是通過細胞外通路。治療探索治療探索鐘士江鐘士江60578683Z 綜上所述，神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏是綜上所述，神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏是MNDMND的發(fā)的發(fā)病機制，進行性運動神經(jīng)元減少是病機制，進行性運動神經(jīng)元減少是MNDMND的病理的病理基礎，經(jīng)鼻給藥是大分子藥物進入中樞神經(jīng)系基礎，經(jīng)鼻給藥是大分子藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效途徑，因此我們設想：經(jīng)鼻給予統(tǒng)的有效途徑，因此我們設想：經(jīng)鼻給予NGFNGF

17、，提高腦和脊髓損傷區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平；移植提高腦和脊髓損傷區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平；移植外源性外源性NSCNSC，增加腦和脊髓損傷區(qū)，增加腦和脊髓損傷區(qū)NSCNSC的絕對數(shù)的絕對數(shù)量，通過高水平神經(jīng)營養(yǎng)因子對內(nèi)外源性量，通過高水平神經(jīng)營養(yǎng)因子對內(nèi)外源性NSCNSC的增殖和分化的促進作用的增殖和分化的促進作用, ,達到治療達到治療MNDMND之目的。之目的。治療探索治療探索鐘士江鐘士江60578683Z125125I-NGFI-NGF不同給予方法后在CNS各區(qū)域的定性分布圖1a,1bIN組。 圖1a：125I-NGF廣泛均勻分布于嗅球、尾/豆狀核、額葉皮質、下丘腦、中腦、橋腦、延髓、小腦和腦室系統(tǒng)，紅色至灰色表示放射輻射梯度從高到低（下同）；圖1b：鼠腦正中偏左2mm矢狀切面，厚2mm。1a1b治療探索治療探索鐘士江鐘士江60578683Z圖2a,2b為靜脈組。圖4a：各個腦區(qū)的放射性自顯圖像不能清楚顯示；圖4b：鼠腦正中偏左2m