藥物化學(xué)PPT課件第五章消化系統(tǒng)藥物

1、止吐藥 2肝膽疾病輔助治療藥物43 3抗?jié)兯?3 1促胃動(dòng)力藥各種胃潰瘍的形態(tài)特征各種胃潰瘍的形態(tài)特征潰瘍潰瘍非潰瘍非潰瘍(antiulcer drugs）一、一、h h2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）nhnnh2保保留留部部分分改變部分(antiulcer drugs）hnnrhhnnrnnrh1，4-互變異構(gòu)1，5-互變異構(gòu)咪唑衍生物的質(zhì)點(diǎn)平衡動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析型型型型吸電子基吸電子基 有利于有利于型型推電子基推電子基 有利于有利于型型(an

2、tiulcer drugs）1. 咪唑類(lèi)咪唑類(lèi)(antiulcer drugs）nhnnh3+nhnnh3+nhnnhnhnnhnh2+h2nnh2+h2n n -脒基組胺脒基組胺具有明顯阻斷作用，具有明顯阻斷作用，但有部分激動(dòng)作用但有部分激動(dòng)作用1. 咪唑類(lèi)咪唑類(lèi)(antiulcer drugs）布立馬胺布立馬胺 nhnnhnhnhnnh2snh2snhnnhnnhshnnhshnch3ch3hnnhnhsn(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）shnhnnnhch3s(antiulcer drugs）ch3ch3shnhnsnhn(antiulcer drug

3、s）。(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）nnhnhnsnhn(antiulcer drugs）ch3nnch3hnhnsnhn 西咪替丁是第一個(gè)上市（西咪替丁是第一個(gè)上市（7676年，英國(guó)）的年，英國(guó)）的受體拮抗劑，受體拮抗劑，一經(jīng)問(wèn)世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是一經(jīng)問(wèn)世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是2020美圓美圓/100/100粒，是第一個(gè)每年銷(xiāo)售額超過(guò)粒，是第一個(gè)每年銷(xiāo)售額超過(guò)1010億美圓的藥物，以?xún)|美圓的藥物，以后在世界上后在世界上100100多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用多個(gè)國(guó)家獲

4、準(zhǔn)上市。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育?？梢砸疠p微的性功能障礙及乳房發(fā)育。 本品有本品有a a、b b、c c、z z、h h等多種晶型。從有機(jī)溶劑中可得等多種晶型。從有機(jī)溶劑中可得a a型晶，型晶，mp. 139mp. 139144144，其生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中，其生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，mp. 136mp. 136144144，影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效。影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效。(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）shnhnnch3nhnooo(antiulce

5、r drugs）2 . 呋喃類(lèi)呋喃類(lèi)(antiulcer drugs）osnhnch3ch3nhch3chno2hcl.有效無(wú)效(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）2. 呋喃類(lèi)呋喃類(lèi)osnhnch3ch3nhnonch33. 噻唑類(lèi)噻唑類(lèi)(antiulcer drugs）nssnhnch3ch3nhch3chno2尼尼扎扎替替丁丁nssnh2nnh2hnnhch3ncnnnh2so2nh2 nssnh2nnh2nh2nso2nh23 . 噻唑類(lèi)噻唑類(lèi)(antiulcer drugs）3. 噻唑類(lèi)噻唑類(lèi)(antiulcer dru

6、gs）nssnh2nnh2hnhnso2br4. 哌啶甲苯類(lèi)哌啶甲苯類(lèi)(antiulcer drugs）nonnnnh2ch3nh蘭蘭替替丁丁羅羅沙沙替替丁丁nhch2och2oh吡吡法法替替丁丁nonhch2och2ococh3no5. 吡啶類(lèi)吡啶類(lèi)(antiulcer drugs）nnonhsoooch3onhhnch3onn拉呋替丁拉呋替丁(lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚類(lèi)是一新的哌啶甲苯醚類(lèi)h 受體拮抗劑，受體拮抗劑，2000年首次在國(guó)外上市。本年首次在國(guó)外上市。本品具有持續(xù)的抗分泌作品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，口服生物利用度作用，口服生

7、物利用度低，但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨低，但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍用胃炎。十二指腸潰瘍用胃炎。(antiulcer drugs）組胺組胺h 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（sar）(antiulcer drugs）組胺組胺h 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（sar）1. 氫鍵鍵合的極性基團(tuán)氫鍵鍵合的極性基團(tuán)常見(jiàn)有效的氫鍵鍵合的極性基團(tuán)（polar hydrogen-bonding group）如下：這些有效基團(tuán)都有相似幾何形狀的平面電子系統(tǒng)，與藥效學(xué)密切相關(guān)。它們的特點(diǎn)有：不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列；弱二性結(jié)構(gòu)，在生理ph（7.4）時(shí)處于非

8、離子化狀態(tài)；具偶極和親水性質(zhì)。ncnnhnhch3nno2nhnhch3nso2nh2nhnhch3g =氰氰胍胍i i二二氨氨基基硝硝基基乙乙烯烯i ii i氨氨磺磺酰酰脒脒i ii ii innhonh異異胞胞嘧嘧啶啶i iv vnhnnooh氨氨硝硝吡吡咯咯v v2. 藥效基團(tuán)的連接藥效基團(tuán)的連接 含連接鏈的h 受體拮抗劑，其側(cè)鏈長(zhǎng)度以4個(gè)原子為宜。在西咪替丁分子中，氰胍nh可與咪唑環(huán)n原子通過(guò)分子內(nèi)氫鍵成十元環(huán)形式，使兩個(gè)藥效基團(tuán)相互靠近，類(lèi)似于組胺以鄰位交叉構(gòu)象作用于h 受體。西咪替丁分子中硫原子和咪唑環(huán)間的甲撐基如連接上一烷基，將減小鏈的柔性，化合物活性降低。如把此甲撐基和咪唑5位

9、甲基用乙撐基連接成六元環(huán)，使側(cè)鏈構(gòu)象固定，則該化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 對(duì)柔性側(cè)鏈進(jìn)行構(gòu)象限制的結(jié)構(gòu)改造研究發(fā)現(xiàn)，將西咪替丁和雷尼替丁分子中的兩個(gè)藥效基團(tuán)分別以苯環(huán)的間位連接得到無(wú)拮抗活性的化合物a和b；當(dāng)換以氫鍵鍵合活性更好的極性基團(tuán)，得到化合物c和d，拮抗活性則又恢復(fù)；而西咪替丁和雷尼替丁分子中堿性芳環(huán)用胍基噻唑替代，再通過(guò)苯環(huán)的間位與各自的極性基團(tuán)相接所得的化合物e和f仍然表現(xiàn)強(qiáng)效拮抗活性。說(shuō)明堿性芳環(huán)與受體上受點(diǎn)相互作用可影響極性基團(tuán)與受體氫鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時(shí)具協(xié)同性。(antiulcer drugs）(antiulcer drugs）組胺組胺h 受體拮抗

10、劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（sar）argnhnch3argnhnhch3ncnnhnhch3chno2nhnhch3ncnnhnhch3chno2sonh2nhnho2nnhonch3ch3nsnnh2nh2abecdf第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）nnhnsnh2nnhnsns第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）ch3nooch3och3snnh1977年合成的吡考拉唑（picoprazole）已經(jīng)沒(méi)有阻礙碘攝取的副作用。藥理研究證明：timoprazole、picoprazole等抑制5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,

11、5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；?1h-苯并咪唑5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1h-benz-imidazole） nnsohnch3och3ch3h3co奧美拉唑（奧美拉唑（omeprazole）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）nch3ch3nch3och3ch3nch3ch3ch3nch3ch3ch3onch3ch3ch3ono2nc

12、h3ch3ch3ooch3ch2oacnch3och3ch3ch2ohnch3och3ch3ch2clch3li / thfh2o2hno3/ h2so4naoch3naohh2oaco2socl2hsnhnoch3nch3sonhnoch3och3ch3nch3och3ch3ch2clnch3snhnoch3och3ch3mcpbah3conh2h3conhach3conh2no2aco21. hno32. naoh / h2oh3conh2nh2h2/ ni1. cs2/ koh2. h+( i )第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs） s-enantiomer

13、(esomeprozole)r-enantiomerh3coch3och3ch3nhnnsooh3ch3coh3cnoch3nhns第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 noch3h3csnnoh2oohnoch3h3csnnhohh+hnoch3ch3h3csnnhooch3smiles 重排h+noch3ch3h3csnnhooch3ch3ch3ch3ch3 肝或谷胱甘肽rshosmilies 重排noch3h3csnnhonoch3h3cshnnhoh 酶h+/k+ atpnoch3h3cssh+ / k+atp 酶nn

14、hohch3ch3ch3ch3ch3ch3 奧美拉唑經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與奧美拉唑經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與h+/k+-atph+/k+-atp酶結(jié)合，產(chǎn)生藥理活酶結(jié)合，產(chǎn)生藥理活性。體內(nèi)胃壁細(xì)胞是僅具有低性。體內(nèi)胃壁細(xì)胞是僅具有低 phph值酸性環(huán)境的特殊細(xì)胞。值酸性環(huán)境的特殊細(xì)胞。omeprazoleomeprazole對(duì)酸不穩(wěn)定，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，受質(zhì)子催化影響，對(duì)酸不穩(wěn)定，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，受質(zhì)子催化影響，發(fā)生斯邁爾斯重排（發(fā)生斯邁爾斯重排（smiles rearrangementsmiles rearrangement）。轉(zhuǎn)化為螺環(huán)）。轉(zhuǎn)化為螺環(huán)中間體，進(jìn)一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后與中間體，進(jìn)一步形

15、成次磺酸或次磺酰胺。然后與h+/k+-atph+/k+-atp酶的巰基形成以二硫鍵連結(jié)的藥物酶復(fù)合物。這一過(guò)程（藥酶的巰基形成以二硫鍵連結(jié)的藥物酶復(fù)合物。這一過(guò)程（藥物的化學(xué)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致對(duì)酶的活性）的闡明歸功于物的化學(xué)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致對(duì)酶的活性）的闡明歸功于byk gulden byk gulden 和和 sk&fsk&f的協(xié)作小組以及的協(xié)作小組以及 hsllehslle研究小組的成果。在鹽酸模研究小組的成果。在鹽酸模擬胃酸的環(huán)境中，以特丁硫醇（擬胃酸的環(huán)境中，以特丁硫醇（t-butylthiolt-butylthiol）作為酶的模）作為酶的模型，將替莫拉唑與其在甲醇型，將替莫拉唑與其在甲

16、醇- -水中反應(yīng)，冷卻得到大量結(jié)晶，水中反應(yīng)，冷卻得到大量結(jié)晶，經(jīng)經(jīng)x-x-衍射分析確定為二硫鍵化合物。根據(jù)硫在替莫拉唑結(jié)構(gòu)衍射分析確定為二硫鍵化合物。根據(jù)硫在替莫拉唑結(jié)構(gòu)上發(fā)生轉(zhuǎn)移的位置，推測(cè)出砜基經(jīng)歷酸催化下的斯邁爾斯重上發(fā)生轉(zhuǎn)移的位置，推測(cè)出砜基經(jīng)歷酸催化下的斯邁爾斯重排，形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)，然后開(kāi)環(huán)形成活性次磺酸，進(jìn)而與特丁排，形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)，然后開(kāi)環(huán)形成活性次磺酸，進(jìn)而與特丁硫醇生成二硫鍵化合物。硫醇生成二硫鍵化合物。質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 noch2cf3ch3shnnonoch3och3shnnoochf2蘭蘭索索拉拉唑唑泮泮托

17、托拉拉唑唑第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs） 雷貝拉唑鈉雷貝拉唑鈉 rabeprazole sodium第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?antiulcer drugs）(antiemetics)(antiemetics) 一、一、5-ht5-ht3 3受體拮抗劑（受體拮抗劑（5-ht5-ht3 3 receptor antagonist receptor antagonist）(antiemetics) 具有抗精神病作用的曼尼希堿具有抗精

18、神病作用的曼尼希堿 咔唑酮曼尼希堿咔唑酮曼尼希堿(antiemetics)昂丹司瓊昂丹司瓊 格拉司瓊格拉司瓊 帕洛司瓊帕洛司瓊ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetron(antiemetics) 托烷司瓊托烷司瓊 阿洛司瓊阿洛司瓊 阿扎司瓊阿扎司瓊 tropisetron alosetron azasetrontropisetron alosetron azasetron9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1h-carbazol

19、-4-one） 。(antiemetics)(antiemetics)二、二、nk1nk1受體拮抗劑（受體拮抗劑（nk1 receptor antagonistsnk1 receptor antagonists）(antiemetics) (antiemetics)(antiemetics) (antiemetics) 阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達(dá)阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達(dá)60%60%65%65%。主要在肝臟經(jīng)。主要在肝臟經(jīng)cyp3a4cyp3a4代謝，代謝，少部分是由少部分是由cyp1a2cyp1a2和和cyp2c19cyp2c19代謝。代謝時(shí)首先發(fā)生代謝。代謝時(shí)首先發(fā)生zaozi002zaozi002嗪環(huán)氮原子的脫烷嗪環(huán)氮原子的脫烷基化反應(yīng)，進(jìn)而基化反應(yīng)，進(jìn)而zaozi002zaozi002嗪環(huán)被氧化為嗪環(huán)被氧化為5 5位酮基代謝物。位酮基代謝物。 阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是cyp3a4cyp3a4的中度抑制劑，會(huì)增加經(jīng)的中度抑制劑，會(huì)增加經(jīng)cyp3a4cyp3a4代謝藥物的血藥濃度，代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與抗腫瘤藥多西他不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與