伯基特淋巴瘤讀書報告

1、簡介及歷史 伯基特淋巴瘤是第一個與病毒相關(guān)的人類腫瘤，第一個因染色體易位而激活癌基因的腫瘤，第一個報道與HIV感染有關(guān)的淋巴瘤。 伯基特淋巴瘤也是增長最快的人類腫瘤，細胞倍增時間為24-48小時，也是第一個僅對化療有反應(yīng)的兒童腫瘤 也是一種好發(fā)于瘧疾流行區(qū)的兒童腫瘤，主要在赤道非洲，巴西和巴布亞新幾內(nèi)亞 20世紀初，一個傳教士醫(yī)生名叫Albert Cook工作于烏干達及其他醫(yī)務(wù)人員工作在西部，東部和中部非洲共同指出高頻率的下頜腫瘤和兒童淋巴瘤。 1958年，丹尼斯伯基特，在烏干達工作的愛爾蘭外科醫(yī)生，報告數(shù)例呈現(xiàn)快速增長的下巴或腹部兒童腫瘤，在1960年，病理學家喬治奧康納，指出該腫瘤歸屬于淋

2、巴瘤。 1964年，有三位病毒學家在該腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)病毒顆粒，這種病毒被稱為EB病毒 伯基特好發(fā)于非洲東部和中部，與所有瘧疾流行區(qū)的區(qū)域相一致。以下就是瘧疾和EB病毒的相關(guān)性分類 WHO分類介紹了伯基特淋巴瘤的三種臨床分型：地方性的，散發(fā)性的（非瘧疾流行區(qū)） ，以及免疫缺陷相關(guān)，這3種類型在形態(tài)學，免疫表型及遺傳學都有相似性。 地方性：在大部分的患者中，可以發(fā)現(xiàn)都存在瘧疾發(fā)病和EB病毒。散發(fā)性：主要是在北美和歐洲 ，很少與EB病毒感染有關(guān)， 1-2的成年淋巴瘤和30-40兒童非霍奇金淋巴瘤。免疫缺陷相關(guān)：主要與艾滋病毒感染有關(guān)，低于40的美國和歐洲的患者與EB病毒相關(guān)。流行病學 地方性：主要分

3、布在非洲和巴布亞新幾內(nèi)亞，與瘧疾和EB病毒感染區(qū)域相一致。小于18歲的兒童：年發(fā)病率大約40-50/百萬，發(fā)病高峰年齡6歲，本病多見于男孩，男：女=2：1 散發(fā)性：主要在北美，北歐和東歐，東亞，小于18歲的兒童：發(fā)病率2/百萬,發(fā)病年齡3-12歲，男：女=3.5:1 免疫缺陷相關(guān)性：在美國，發(fā)病率22/ 十萬發(fā)病因素 EB病毒： EB病毒可以誘導(dǎo)B細胞無限增殖，高滴度的EB病毒抗體，然而EB病毒感染B細胞導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的機制目前還不清楚？ EBV編碼幾個對B細胞無限增殖所必需的潛伏蛋白， EBNA1蛋白是唯一的EBV潛伏蛋白持續(xù)表達在地方性伯基特淋巴瘤。已經(jīng)明確 EBNA2基因的缺失會導(dǎo)致E

4、BNA3A ，EBNA3B和EBNA3C基因的表達。 EBNA2基因也具有促凋亡作用 EB病毒可以促進基因組不穩(wěn)定，異常調(diào)節(jié)端粒功能，誘導(dǎo)受感染細胞的DNA損傷 伯基特淋巴瘤細胞類型的起源還存在爭議，一些人認為，起源于生發(fā)中心B細胞，而另一些人認為，它源于記憶B細胞。有文獻報道：如果產(chǎn)生惡性細胞來源于潛伏感染的細胞和記憶B細胞只表達EBNA1 （類似于地方性Burkitt淋巴瘤） ，潛伏感染的記憶B細胞是惡性腫瘤的來源。 有研究表明： EBV陽性Burkitt淋巴瘤來源記憶細胞，而EB病毒陰性源于較早生發(fā)中心 瘧疾：早前研究表明：在非洲伯基特淋巴瘤的發(fā)病率變化與瘧疾的流行相關(guān)。在2008年，有

5、文獻報道：瘧疾， EBV和地方性伯基特淋巴瘤之間有著直接的關(guān)系 一些研究表明，瘧疾可能引EB病毒的持久存在和免疫失調(diào)，這也說明瘧疾增加了地方性伯基特淋巴瘤與EB病毒感染的B細胞的相互作用的風險 EB病毒潛伏蛋白抗凋亡，這可能使B細胞耐受易位，最終會導(dǎo)致惡性克隆。在瘧疾流行地區(qū)，兒童Burkitt淋巴瘤發(fā)病的高峰年齡，減少EBV特異性細胞毒性T細胞反應(yīng)。瘧疾可能使?jié)摲腥镜腂細胞的數(shù)量增加而促進地方性伯基特淋巴瘤的風險增加 HIV感染：伯基特淋巴瘤發(fā)生在感染艾滋病毒的患者并且有高CD4 + T細胞，這表明，免疫抑制本身并不是惡性腫瘤的原因。有HIV感染的伯基特淋巴瘤患者血清有高濃度的可溶性CD3

6、0和CD23。胞核嘧啶核苷脫氨酶已被發(fā)現(xiàn)感染艾滋病毒的淋巴瘤患者外周血淋巴細胞，但在HIV陽性患者及健康對照組沒有。感染艾滋病毒的患者是地方性伯基特淋巴瘤的危險因素目前還不清楚？ 其他因素：蟲媒病毒和血吸蟲寄生蟲都被認為是地方性伯基特淋巴瘤致病因素，但目前文獻報道較少。臨床表現(xiàn) 散發(fā)性：最常見的部位是腹部（ 60-80 ） ，表現(xiàn)出來的癥狀包括腹痛 ，腹脹，惡心和嘔吐，胃腸道出血。次要的部位是頭部和頸部，包括淋巴結(jié)腫大，鼻或口咽部，扁桃體，鼻竇。罕見的部位包括縱隔，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚，睪丸，乳房，甲狀腺。一些患者被歸類為伯基特白血病，特點是廣泛的骨髓浸潤 ，可能有骨痛。 地方性：最常見部位是下

7、巴或眶周腫脹，或腹部受累（腹膜后組織，腸，卵巢，或腎臟）， 15患者出現(xiàn)突發(fā)性截癱和大小便失禁，骨髓浸潤罕見，顎部最常見于幼兒（發(fā)病高峰年齡是3-7歲）組織病理和免疫組織化學 Burkitt淋巴瘤是一種高度侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤，具有非常高的細胞增殖率，增殖指數(shù)幾乎是100， “滿天星”主要是由分散的易染體的巨噬細胞包含凋亡的腫瘤細胞。該類細胞主要是CD20陽性和CD79A陽性，通常共表達CD10和Bcl- 6 ，但Bcl-2通常陰性。有一部分分類較為困難，主要是具有彌漫性大B細胞淋巴瘤的形態(tài)學特點，但有伯基特淋巴瘤的遺傳和免疫功能。 這些患者被歸類為“ B細胞淋巴瘤，非經(jīng)典型，具有彌漫大

8、B細胞淋巴瘤和BL的特點。細胞遺傳學和分子生物學 t(8;14)(q24;q32)異位，發(fā)生在70-80 的患者。 t(2;8)(p12;q24) and t(8;22)(q24;q11),異位發(fā)在在10-15的患者，三個易位的分子后果是使myc基因的異常表達，主要是高水平的表達。地方性：有MYC上游斷點及免疫球蛋白基因異常的體細胞突變，散發(fā)性：斷點接近MYC ，大多涉及開關(guān)位點區(qū)域。有一個相關(guān)研究顯示：13號染色體長臂缺失的患者有顯著較低的5年生存率診斷 高收入國家：診斷應(yīng)通過顯微鏡和免疫細胞化學，樣本主要來源淺表淋巴結(jié)或惡性胸水。淋巴結(jié)切除活檢最好細針穿刺，不需要提供足夠的組織所。在某些情

9、況下剖腹手術(shù)或腹腔鏡檢查是必要的，以獲得組織。如果懷疑伯基特淋巴瘤患者應(yīng)全血計數(shù)及分類， ESR，尿素，電解質(zhì)，肝功能檢查，凝血功能（凝血酶原時間，部分凝血活酶時間，D-二聚體），以評估腎臟和肝臟損害或功能障礙，血清乳酸脫氫酶和尿酸 ， EB病毒，胸部X片，CT,PET 低收入國家：最常用的診斷方法是細針穿刺細胞學檢查，B超檢查腹部腫塊，腦脊液和骨髓檢查，如果條件允許的話，應(yīng)做拍X線及基本的血液檢查（如全血計數(shù)，尿素和電解質(zhì)，和肝功能）。化療前應(yīng)處理常見的混合感染（如瘧疾，寄生蟲感染），HIV感染者應(yīng)注意，化療后使用抗病毒治療。應(yīng)做排除結(jié)核和卡波濟氏肉瘤的臨床或組織學檢查。預(yù)后標志物 （The

10、 St Jude/Murphy）圣裘德/墨菲分類是Burkitt淋巴瘤最常見的分期系統(tǒng)，細胞遺傳學是很重要的診斷MYC的異常還有其他的細胞遺傳學異常，其中一些已被證實有預(yù)后意義。PET有幫助于評估殘留或復(fù)發(fā)的疾病，伯基特淋巴瘤微小殘留病監(jiān)測機制尚未建立，骨髓微小殘留病的存在更好地應(yīng)用到預(yù)測治療失敗的高風險治療 高收入國家：伯基特淋巴瘤由FAB LMB研究中心的的治療方案：（環(huán)磷酰胺，潑尼松龍，和長春新堿），柏林 - 法蘭克福 - 明斯特協(xié)議（不同的組合的強化治療） 伯基特淋巴瘤可分為三組患者，有局部疾病的患者經(jīng)手術(shù)完全切除，再加兩個周期的適度強化療，如環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松龍，和阿霉素。

11、有殘留病灶或III期患者至少需要四個周期治療，如強化療兩個周期的環(huán)磷酰胺，長春新堿，強的松，阿霉素，大劑量甲氨蝶呤。另外2周期的阿糖胞苷和高劑量甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療有中樞神經(jīng)系統(tǒng)或骨髓侵潤治療與第二組相似，但需要接受8個療程的強化治療，兩個療程的環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松龍，阿霉素，大劑量甲氨蝶呤。兩個療程的高劑量和低劑量阿糖胞苷和依托泊苷和四個療程的不同組合，長春新堿，潑尼松龍，高劑量甲氨蝶呤，環(huán)磷酰胺，阿霉素，阿糖胞苷和依托泊苷。全身化療同時鞘內(nèi)注射治療， 低收入國家：例如在馬拉維，主要是靜脈環(huán)磷酰胺第1天40毫克/公斤，口服環(huán)磷酰胺60毫克/公斤，8天，18天的和28 天 。鞘內(nèi)注射氫化可的松（