《新英格蘭雜志》發(fā)表的五大取栓陽(yáng)性試驗(yàn)

1、中國(guó)卒中學(xué)會(huì)國(guó)際卒中介入培訓(xùn)學(xué)院新英格蘭雜志發(fā)表的五大取栓陽(yáng)性試驗(yàn)?zāi)夸洠ㄒ唬┘毙匀毖宰渲袆?dòng)脈內(nèi)治療的隨機(jī)臨床研究（MR CLEAN）1（二）基于灌注成像方法篩選患者的缺血性腦卒中的血管內(nèi)治療（EXTEND-IA）5（三）缺血性腦卒中快速血管內(nèi)治療隨機(jī)化研究（ESCAPE）9（四）靜脈t-PA結(jié)合支架取栓器取栓與單獨(dú)t-PA治療卒中（SWIFI PRIME）12（五）缺血性卒中發(fā)病8小時(shí)內(nèi)的取栓治療（REVASCAT）19（一）急性缺血性卒中動(dòng)脈內(nèi)治療的隨機(jī)臨床研究（MR CLEAN）【摘要】背景動(dòng)脈內(nèi)治療對(duì)顱內(nèi)近端大動(dòng)脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者的緊急血管再通是非常有效的。然而，其對(duì)于功能

2、結(jié)局的有益作用仍缺乏證據(jù)。方法我們將符合入組條件的患者隨機(jī)分配到動(dòng)脈內(nèi)治療加常規(guī)治療組和單用常規(guī)治療組。入組患者需有血管影像學(xué)證實(shí)的前循環(huán)近端動(dòng)脈閉塞，并且起病后6小時(shí)內(nèi)能夠接受動(dòng)脈內(nèi)治療。主要結(jié)局指標(biāo)是90天改良的Rankin評(píng)分，它是一個(gè)0分（無癥狀）到6分（死亡）的評(píng)價(jià)功能預(yù)后的分類評(píng)分。治療效果采用Logistic回歸校正了事先設(shè)定的預(yù)后因素得到的風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行評(píng)價(jià)。校正的風(fēng)險(xiǎn)比測(cè)量了動(dòng)脈內(nèi)治療與單用常規(guī)治療相比導(dǎo)致更低的mRS的可能性。結(jié)果我們?cè)诤商m的16家醫(yī)學(xué)中心入組了500例患者（其中233例分配到動(dòng)脈治療組，267例分配到單獨(dú)常規(guī)治療組）。平均年齡65歲（范圍從23到96歲），其中

3、445例患者在隨機(jī)錢接受了靜脈溶栓治療。動(dòng)脈治療組的233例中有190例（81.5%）采用了可回收的支架。校正的風(fēng)險(xiǎn)比為1.67（95%CI，1.212.30）.介入治療組的功能獨(dú)立比例（mRS 02分）比常規(guī)治療組絕對(duì)值高于13.5%。死亡率和癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率兩組間沒有顯著性差異。結(jié)論在顱內(nèi)前循環(huán)近端動(dòng)脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者中，發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)的動(dòng)脈內(nèi)治療是有效且安全的?！菊摹堪l(fā)病后4.5 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓是目前唯一證實(shí)對(duì)急性缺血性卒中患者的再灌注有效的治療手段。但是該治療方法存在時(shí)間窗窄、禁忌證多（如近期手術(shù)，凝血異常，顱內(nèi)出血史）等諸多局限性。此外，靜脈溶栓對(duì)占前

4、循環(huán)卒中患者的1/3顱內(nèi)大動(dòng)脈近端閉塞開通效果差。僅1/3頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞的患者接受靜脈溶栓后能夠早期開通，未開通者預(yù)后較差。因此，動(dòng)脈內(nèi)治療成為重要的潛在治療選擇之一。動(dòng)脈內(nèi)治療可分為局部釋放溶栓藥物進(jìn)行的動(dòng)脈溶栓和采用機(jī)械裝置進(jìn)行的取栓。盡管早期的隨進(jìn)臨床研究和之后的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示尿激酶的動(dòng)脈溶栓能夠獲益，但這些結(jié)果不能直接應(yīng)用于現(xiàn)在的治療決策，因?yàn)檠芯康膶?duì)照組未進(jìn)行靜脈溶栓，而機(jī)械取栓以及很大程度上取代了局部應(yīng)用的溶栓藥物而成為了新的一線治療方法。近期隨機(jī)對(duì)照臨床研究的陰性結(jié)果增加了人們對(duì)血管內(nèi)治療效果的不確定性。很多針對(duì)這些研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施的問題被提出，包括開始動(dòng)脈內(nèi)治療時(shí)間相對(duì)晚、術(shù)前

5、沒有通過血管影像學(xué)檢查確定近端動(dòng)脈的閉塞以及第三代取栓裝置的技術(shù)應(yīng)用受限等。在本研究中，我們?cè)u(píng)價(jià)了是否起病6 h內(nèi)進(jìn)行的動(dòng)脈內(nèi)治療加常規(guī)治療比單獨(dú)常規(guī)治療對(duì)前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞患者更有效。研究設(shè)計(jì)MR CLEAN是一項(xiàng)實(shí)用的多中心三期臨床研究，采用隨機(jī)治療分組，開放治療標(biāo)簽及終點(diǎn)事件盲法評(píng)估。動(dòng)脈內(nèi)治療（動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓或同時(shí)）加常規(guī)治療（可包括靜脈溶栓）與常規(guī)治療（對(duì)照組）在血管影像學(xué)確診的前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中患者中進(jìn)行比較。研究方案通過了中心倫理委員會(huì)和各參與中心研究董事會(huì)的審核。所有的患者或他們的法定代表人在隨機(jī)前提供了書面知情同意。執(zhí)行委員會(huì)成員和各中心的研究者共同設(shè)

6、計(jì)了該研究，進(jìn)行了數(shù)據(jù)的收集、分析，撰寫了草稿并進(jìn)行了投稿。作者對(duì)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確和完整以及本報(bào)道與研究方案的一致性負(fù)責(zé)。研究的投資者沒有參加研究設(shè)計(jì)、實(shí)施及稿件的撰寫。患者和參與中心本研究在荷蘭的16家醫(yī)學(xué)中心實(shí)施?；颊邽橛汕把h(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞引起的急性缺血性卒中的年齡大于18歲（無年齡上限）者。癥狀發(fā)生后6 h內(nèi)能夠開始動(dòng)脈內(nèi)治療?；颊叽嬖陬i內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦中動(dòng)脈（M1/M2）或大腦前動(dòng)脈（A1/A2）的閉塞，動(dòng)脈閉塞由CTA/MRA/DSA證實(shí)，NIHSS評(píng)分2分。是否納入合并顱外段頸動(dòng)脈閉塞或夾層的患者由治療醫(yī)生決定。詳細(xì)的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)在研究方案中已列出。我們沒有保留接受入組篩選的患者資

7、料。隨機(jī)化隨機(jī)的過程是基于網(wǎng)絡(luò)的，采用排列區(qū)組隨機(jī)。我們根據(jù)醫(yī)學(xué)中心、是否采用靜脈溶栓、計(jì)劃治療方法（機(jī)械取栓或其他）和卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分14 或>14）進(jìn)行分層隨機(jī)。介入治療動(dòng)脈內(nèi)治療包括微導(dǎo)管置入閉塞部位釋放溶栓藥物的動(dòng)脈溶栓，機(jī)械取栓或聯(lián)合應(yīng)用。動(dòng)脈內(nèi)治療的方法選擇取決于介入醫(yī)生的判斷。本研究中可使用rt-PA或尿激酶進(jìn)行動(dòng)脈溶栓，最大劑量rt-PA 90 mg，尿激酶1,200,000 IU。若患者已接受了靜脈溶栓，則最大劑量rt-PA-為30 mg，尿激酶為400,000 IU。機(jī)械治療可以采用拉栓、抽吸、損毀或應(yīng)用可回收取栓支架。只有美國(guó)FDA批準(zhǔn)且指導(dǎo)委員會(huì)通過的

8、裝置可以在本研究中應(yīng)用。每個(gè)團(tuán)隊(duì)有1例以上成員完成過至少5例相應(yīng)操作。結(jié)局及安全性測(cè)量主要結(jié)局指標(biāo)是90天mRS評(píng)分。mRS評(píng)分是一項(xiàng)從0分（無癥狀）到6分（死亡）的7級(jí)評(píng)價(jià)量表。小于等于2分表明功能獨(dú)立。次要結(jié)局指標(biāo)包括24小時(shí)、5-7天或出院時(shí)的NIHSS，90天的日常生活能力評(píng)價(jià)Barthel 評(píng)分和健康相關(guān)生活質(zhì)量的EQ-5D得分。我們分析了事先設(shè)定的mRS二分類方法：01比26，02比36，03比46。影像結(jié)局包括24小時(shí)CTA或MRA顯示的動(dòng)脈再通情況，和57天平掃CT的ASPECT得分。安全性指標(biāo)包括出血、缺血性卒中進(jìn)展、其他血管供血區(qū)的新發(fā)缺血卒中和死亡。如果神經(jīng)功能缺損惡化，

9、則需進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查。癥狀性顱內(nèi)出血定義為神經(jīng)功能缺損癥狀惡化（NIHSS與基線比增加超過4分）及影像學(xué)證實(shí)顱內(nèi)出血。當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生知曉治療分組，通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)、傳真或電子郵件報(bào)告嚴(yán)重的不良事件。臨床和影像學(xué)評(píng)估所有患者在基線、24小時(shí)、57天或出院時(shí)（5天內(nèi)出院的話）接受臨床評(píng)價(jià)（包括NIHSS評(píng)分）。一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的研究者在治療分組盲法的情況下對(duì)患者進(jìn)行90天電話隨訪。這次隨訪提供了mRS評(píng)價(jià)的資料，評(píng)價(jià)者同樣對(duì)治療分組不知曉。影像委員會(huì)評(píng)價(jià)基線平時(shí)CT進(jìn)行ASPECTS評(píng)分，基線血管影像明確閉塞部位，24小時(shí)的CTA或MRA評(píng)價(jià)血管再通。血管再通被分為完全或不完全，并采用改良的AOL評(píng)分進(jìn)行

10、詳細(xì)評(píng)價(jià)。5天后隨訪的CT掃描用于評(píng)價(jià)是否存在顱內(nèi)出血。所有的評(píng)價(jià)都由不知曉治療分組者盲法進(jìn)行。隨訪CT上的最終梗死體積由自動(dòng)的、明確的算法進(jìn)行評(píng)價(jià)。一個(gè)獨(dú)立的中心實(shí)驗(yàn)室采用改良的TICI評(píng)分來評(píng)價(jià)DSA造影結(jié)果。數(shù)據(jù)分析所有的分析均基于治療意向性的原則。主要有效性指標(biāo)是mRS評(píng)分更好功能預(yù)后的校正風(fēng)險(xiǎn)比，該比值通過多因素logistic回歸分析進(jìn)行評(píng)估。預(yù)先設(shè)定的預(yù)后因子用校正的logistic 回歸法求得比值比（odd ratio，OD） ，代表治療組比對(duì)照組mRS評(píng)分更低的可能。校正的和未校正的風(fēng)險(xiǎn)比均報(bào)道了95%CI來提示統(tǒng)計(jì)的精確性。二分類結(jié)局通過logistic回歸進(jìn)行分析，以校正

11、和未校正的風(fēng)險(xiǎn)比和95%CI來報(bào)道。所有的P值均未雙側(cè)檢驗(yàn)。治療效果通過預(yù)先設(shè)定的亞組進(jìn)行分析，包括NIHSS評(píng)分（215，1619，或20），年齡（80歲或<80歲），頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞（是或否），合并顱外頸動(dòng)脈閉塞（是或否），發(fā)病到隨機(jī)的時(shí)間（120分或>120分）和ASPECTS評(píng)分（04，57或810）。亞組間治療效果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異采用相互作用項(xiàng)進(jìn)行檢驗(yàn)。未進(jìn)行多項(xiàng)檢驗(yàn)的校正。所有的分析都采用Stata/SE統(tǒng)計(jì)分析軟件13.1版。假設(shè)存在10%的交叉率，我們計(jì)算得到500例的樣本量（每組250例）能夠以82%的效力，在0.05的差異水平上驗(yàn)證出介入組mRS 03分患者的比例較

12、對(duì)照組高出10%。結(jié)果隨機(jī)化和基線特征從2012年12月到2014年3月，共有502例患者在16家荷蘭醫(yī)學(xué)中心接受隨機(jī)。其中2例患者在被隨機(jī)到對(duì)照組后立即退出，該2例患者不能納入治療意向性分析。500例研究參與者平均年齡65歲（范圍，2396歲），292（58.4%）例為男性。結(jié)局不良的危險(xiǎn)因素、卒中的臨床危險(xiǎn)因素和隨機(jī)前的治療在兩組中平均分布。治療分組和交叉總共有233例患者（46.6%）隨機(jī)到介入組，267例（53.4%）隨機(jī)到對(duì)照組。一例對(duì)照組的患者接受了動(dòng)脈內(nèi)治療。17例隨機(jī)到介入治療組的患者沒有開啟動(dòng)脈內(nèi)治療。介入治療細(xì)節(jié)介入治療組的233例患者中有196例（84.1%）真正接受了動(dòng)

13、脈內(nèi)治療（采用或不采用機(jī)械取栓）。其中88例（37.8%）在全麻下進(jìn)行，30例（12.9%）同時(shí)進(jìn)行了頸內(nèi)動(dòng)脈頸段的血管再通。有195例進(jìn)行了機(jī)械取栓（83.7%），190例 （81.5%）應(yīng)用了可回收取栓支架，另外5例（2.1%）應(yīng)用了其他取栓裝置。其中24例（10.3%）同時(shí)接受了動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療，僅1例（0.4%）患者單獨(dú)應(yīng)用了動(dòng)脈溶栓治療。37例（15.9%）未接受動(dòng)脈內(nèi)治療。主要結(jié)局主要結(jié)局（90天mRS評(píng)分）的數(shù)據(jù)是完整的。介入治療組結(jié)局指標(biāo)的分布更好，校正的比值比1.67 （95% CI，1.21 2.30）。介入治療組結(jié)局治療優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)在所有mRS分類方法中均一致。獨(dú)立活動(dòng)

14、（mRS 0-2分）比例的絕對(duì)值，治療組比對(duì)照組（32.6% vs. 19.1%）高13.5% （95% CI，5.9 21.2），比值比為2.16 （95% CI，1.39 3.38） 次要結(jié)局指標(biāo)所有臨床及影像學(xué)次要結(jié)局指標(biāo)均為治療組更佳。治療組57天NIHSS評(píng)分較對(duì)照組低2.9（95% CI，1.5 4.3）。有394例患者具備通過CTA評(píng)估的24小時(shí)血管再通數(shù)據(jù)。24小時(shí)血管開通率治療組 （141/187 75.4%）比對(duì)照組（68/207 32.9%） 更高。500例患者中有298例有梗死體積數(shù)據(jù)，治療組梗死體積較對(duì)照組更?。ú町?9 ml，95%CI，334）。介入治療組有196

15、例（58.7%）達(dá)到良好再灌注（TICI 2b3）。安全性90天隨訪期間內(nèi)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生兩組間無顯著性差異（P=0.31）。然而，介入治療組在90天內(nèi)有13例（5.6%）出現(xiàn)非治療血管供血區(qū)域的新發(fā)缺血性卒中臨床表現(xiàn)，而對(duì)照組僅1例（0.4%）。7天，30天及90天死亡率無顯著性差異。介入治療組操作相關(guān)并發(fā)癥包括栓塞20/233（8.6%），夾層4/233（1.7%），血管穿孔2/233（0.9%）。亞組分析亞組分析顯示各個(gè)亞組結(jié)局無顯著性差異。治療效果在所有預(yù)先設(shè)定的亞組中均一致，包括基于年齡、NIHSS評(píng)分和ASPECTS評(píng)分。ASPCETS評(píng)分04亞組的治療效果點(diǎn)估計(jì)值與整體一致，但

16、是CI更寬（校正OR值，1.09；95%CI，0.148.46）。討論我們的結(jié)果顯示前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中患者的功能恢復(fù)能夠從起病6小時(shí)內(nèi)的動(dòng)脈內(nèi)治療中獲益。該治療能夠使3個(gè)月功能獨(dú)立有臨床顯著的增加而不增加死亡率。 我們的研究結(jié)果與近期陰性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究明顯不同。MR CLEAN中兩組均有近90%患者接受靜脈溶栓，與IMS III研究的隊(duì)列組成相似。該研究也對(duì)比了靜脈溶栓加動(dòng)脈內(nèi)治療與單獨(dú)靜脈溶栓。然而，IMS III要求在靜脈溶栓開始40分鐘內(nèi)完成隨機(jī)化和入組，該要求可能導(dǎo)致納入更多的靜脈溶栓有效患者，而MR CLEAN從靜脈溶栓開始到隨機(jī)化的時(shí)間顯著長(zhǎng)于IMS III。

17、動(dòng)脈內(nèi)治療可能不能改變不存在近端動(dòng)脈閉塞的缺血性卒中的轉(zhuǎn)歸。不同于IMS III和SYNTHESIS Expansion研究，MR CLEAN：要求影像證實(shí)的大動(dòng)脈閉塞。當(dāng)IMS III研究在設(shè)計(jì)時(shí)，由于CTA檢查受限，47%的患者不明確是否存在大動(dòng)脈閉塞。本研究結(jié)果得益于可回收取栓支架的廣泛應(yīng)用（82%），已有研究結(jié)果表明該裝置在血管重建和臨床結(jié)局方面均優(yōu)于一代的Merci取栓裝置。既往研究被認(rèn)為有很多合適的患者可能未入組。比如IMS III研究MR RESCUE研究極低的入組速度（12例/年）。與之相反，荷蘭所有能夠提供動(dòng)脈治療的卒中中心都參加了研究，從2013年開始，保險(xiǎn)公司的報(bào)銷要求參

18、加臨床研究。 我們的研究存在一些局限性。第一，隨機(jī)化輕度不均衡，對(duì)照組較治療組納入了更多的患者。這種不均衡是區(qū)組大小和多種分層的結(jié)果。第二，本研究再灌注率（mTICI 2b或3， 58.7%）比既往報(bào)道（80%）低。然而，IMS III研究的改良TICI2b-3比例僅23%44%。最近的2個(gè)可回收支架研究再灌注率分別為61%和86%，但其終點(diǎn)事件為 改良TICI分級(jí) 2a3和 TIMI分級(jí)23。當(dāng)缺少側(cè)位DSA影像時(shí)，TICI分級(jí)2a和2b或3級(jí)之間是很難區(qū)分的。MR CLEAN中有15例患者缺少側(cè)位DSA，該15例患者評(píng)了TICI2a，可能導(dǎo)致再灌注率的低估。第三，盡管本研究得到了陽(yáng)性結(jié)果，

19、介入治療組仍有9%患者發(fā)生了DSA顯示的新血管區(qū)域栓塞事件，30例患者（13%）同時(shí)進(jìn)行了頸動(dòng)脈顱外段開通治療，解讀本實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮這些問題。第四， 對(duì)照組90天mRS評(píng)分02分的比例相對(duì)較低。 可能是由于入組標(biāo)準(zhǔn)太寬泛，納入了部分靜脈溶栓禁忌證的患者，80歲甚至90歲以上者，以及顱外ICA閉塞或夾層的患者，這些患者預(yù)后相對(duì)更差。優(yōu)點(diǎn)是本研究結(jié)果更具有普遍性。最后，盡管結(jié)局指標(biāo)是盲法評(píng)估的，但患者知道自己的分組情況，這可能會(huì)影響他們對(duì)自己狀況的評(píng)估。但是90天的mRS評(píng)分是由研究者盲法評(píng)價(jià)的，結(jié)果與盲法評(píng)價(jià)的影像學(xué)也一致。總之，發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的動(dòng)脈內(nèi)治療對(duì)前循環(huán)顱內(nèi)動(dòng)脈近端閉塞導(dǎo)致的急性缺血性

20、卒中患者是安全有效的。（二）基于灌注成像方法篩選患者的缺血性腦卒中的血管內(nèi)治療（EXTEND-IA）【摘要】背景缺血性腦卒中血管內(nèi)治療各項(xiàng)試驗(yàn)產(chǎn)生了各種結(jié)果。我們開展這項(xiàng)研究是為了證實(shí)，是否更好的影像標(biāo)準(zhǔn)，更先進(jìn)的裝置，更早期的開通能夠改善預(yù)后。方法我們?nèi)虢M了起病4.5小時(shí)之內(nèi)并接受每公斤體重0.9 mg阿替普酶（rt-PA）的患者，并將其隨機(jī)分組至使用Solitaire FR（Flow Restoration）的血管內(nèi)治療組或進(jìn)rt-PA組。所有患者都有頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈閉塞，并且CT灌注成像提示有可挽救的腦組織及小于70ml的梗死核心。首要終點(diǎn)是24小時(shí)的再灌注以及早期神經(jīng)功能改善（NI

21、HSS評(píng)分下降不少于8分）。次要終點(diǎn)包括90天的評(píng)價(jià)功能的改良Rankin評(píng)分（mRS）。結(jié)果這項(xiàng)試驗(yàn)在入組了70例患者（每組30例）后，因?yàn)槊黠@獲益被提前終止。血管內(nèi)治療組的缺血區(qū)域24小時(shí)再灌注率高于單獨(dú)rt-PA組（中位數(shù)，100% vs.37%；P<0.001）。血管內(nèi)治療在起病后中位數(shù)時(shí)間210分鐘時(shí)啟動(dòng)，增加了3天時(shí)的神經(jīng)功能改善（80% vs. 37%，P=0.002），同時(shí)也提高了患者90天神經(jīng)功能獨(dú)立的概率（mRS評(píng)分2，71% vs. 40%，P=0.01）。死亡率和癥狀性顱內(nèi)出血概率沒有顯著差異。 結(jié)論對(duì)于近端大血管閉塞并且CT灌注提示有可挽救腦組織的缺血性腦卒中患

22、者，早期使用Solitaire FR取栓支架進(jìn)行機(jī)械取栓，較單獨(dú)rt-PA治療能夠提高灌注，促進(jìn)早期神經(jīng)功能恢復(fù)，并且改善功能預(yù)后。【正文】荷蘭急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)化臨床研究（Multicenter RandomizedClinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in theNetherlands，MR CLEAN）1的結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上的血管內(nèi)治療缺血性腦卒中的患者能夠降低其死亡率。MR CLEAN后的多項(xiàng)研究得到了關(guān)于血管內(nèi)機(jī)械取栓中立的結(jié)論2-4。卒中介入治療管理-3研究（

23、Interventional Management of Stroke 3，IMS-3）是這些研究中最大的一項(xiàng)，研究者比較每公斤體重0.9 mg rt-PA靜脈溶栓治療與rt-PA（多為0.6 mg/Kg）緊隨血管內(nèi)治療的橋接治療。IMS-3試驗(yàn)在入組了656例患者后因?yàn)闊o效性被終止2。 造成中性結(jié)果的潛在原因包括：相對(duì)較低的血管開通率，再灌注之前時(shí)間的延誤，缺乏更先進(jìn)篩選患者的影像手段以確保其存在閉塞的大血管和可挽救的腦組織。既往試驗(yàn)都沒有顯示出需要對(duì)安全性擔(dān)憂，血管內(nèi)治療組和單獨(dú)rt-PA組的癥狀行顱內(nèi)出血概率都是6%。最近取栓裝置的進(jìn)步顯著提高了再通的有效性5-7。CT灌注成像可以顯示出

24、不可逆腦損傷的梗死核心，以及可以挽救但是血流低灌注的缺血半暗帶8-11。此外，現(xiàn)在在多中心臨床研究可以迅速開展高端的，完全自動(dòng)化的標(biāo)準(zhǔn)體積處理的CT灌注成像12，13。在延長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行溶栓治療急性神經(jīng)功能缺損-血管內(nèi)治療研究中（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits - Intra-Arterial，EXTEND-IA），想要證明起病4.5小時(shí)內(nèi)，有血管閉塞和可挽救腦組織的雙重目標(biāo)的前循環(huán)缺血性腦卒中患者，如果在靜脈rt-PA靜脈溶栓后盡早行Solitaire FR的機(jī)械取栓，是否能夠提高灌注率

25、改善神經(jīng)功能預(yù)后。MR CLEAN試驗(yàn)結(jié)果的公布促使我們研究的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)理回顧分析了我們的數(shù)據(jù)，后來因?yàn)橛行蕴崆敖K止。方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)和監(jiān)管EXTEND-IA是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的，多中心前瞻性隨機(jī)開放性，但終點(diǎn)盲法評(píng)估的研究，該研究入組了起病4.5小時(shí)之內(nèi)，并接受了靜脈內(nèi)rt-PA溶栓的缺血性腦卒中患者。試驗(yàn)中所使用的具體方法已經(jīng)發(fā)表14。試驗(yàn)設(shè)計(jì)在NEJM的全文中可見。這項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，分析和數(shù)據(jù)收集由試驗(yàn)開展處的執(zhí)行委員會(huì)成員的研究者完成。第一作者書寫初稿。所有研究者都保證所提供數(shù)據(jù)的精確度和完整性，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)報(bào)道的保真性。Covidien公司提供Solitaire FR取栓裝置以及非限制

26、性經(jīng)濟(jì)補(bǔ)助，但是該公司除閱讀試驗(yàn)設(shè)計(jì)以確保試驗(yàn)裝置在使用范圍內(nèi)意外，并不參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開展。入組患者我們計(jì)劃在澳大利亞和新西蘭的14家中心入組100例患者。入組條件為起病4.5小時(shí)之內(nèi)，并且接受了靜脈rt-PA溶栓的前循環(huán)缺血性卒中患者，還需有CTA上可見的頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1段/M2段血管閉塞。此外，由全自動(dòng)軟件（RAPID，非盈利研究版，斯坦福大學(xué)）12，13處理的CT灌注成像用來判斷是否有可挽救的腦組織。達(dá)到最大值的時(shí)間多余6秒是區(qū)別有梗死風(fēng)險(xiǎn)的腦組織和低灌注腦組織方法15。如果腦組織血流少于正常組織的30%則認(rèn)為是損傷不可逆的腦組織（梗死核心）。血管內(nèi)治療需在起病6小時(shí)內(nèi)開始（完成

27、穿刺），并在8小時(shí)內(nèi)完成。沒有年齡，或基于NIHSS評(píng)分的癥狀嚴(yán)重程度的限制。然而患者此次卒中前需為神經(jīng)功能獨(dú)立，即mRS評(píng)分（范圍是完全正常的0分到死亡的6分）低于2分。這項(xiàng)研究由每個(gè)分中心的倫理委員會(huì)審核通過?；颊呷虢M前需本人或法定代理人簽署知情同意書。治療方法所有患者接受劑量為每公斤體重0.9 mg的rt-PA的標(biāo)準(zhǔn)治療?；颊邥?huì)根據(jù)血管閉塞部位分層：頸內(nèi)動(dòng)脈，大腦中動(dòng)脈的M1段或M2段，然后通過集中的網(wǎng)站將患者按照1：1的比例隨機(jī)分組至rt-PA加血管內(nèi)治療組或單獨(dú)rt-PA組。血管內(nèi)治療過程中選擇清醒鎮(zhèn)靜麻醉還是全身麻醉，則由神經(jīng)介入醫(yī)生自己決定。血管閉塞必為通過數(shù)字減影血管造影進(jìn)一步

28、確認(rèn)。如果沒有責(zé)任血管需要進(jìn)行取栓，則治療終止。Solitaire FR可回收支架先在顱內(nèi)閉塞血管處釋放，隨后在負(fù)壓吸引條件下取出。在手術(shù)結(jié)束時(shí)進(jìn)行血管造影，并根據(jù)TICI分級(jí)（無血流的0分，正常血流3分）評(píng)定血流恢復(fù)程度，以及是否新的血管栓塞。治療結(jié)果共同作為首要終點(diǎn)的是再灌注（定義為24小時(shí)影像比原始影像低灌注區(qū)百分比下降）和早期神經(jīng)功能改善（定義為3天的NIHSS評(píng)分下降超過8分，或?yàn)?/1分）。次要終點(diǎn)90天mRS評(píng)分，任何原因所致死亡，以及癥狀性顱內(nèi)出血，包括任何有臨床癥狀的蛛網(wǎng)膜下腔出血，以及腦實(shí)質(zhì)血腫2型（PH-2），36小時(shí)內(nèi)NIHSS評(píng)分增加4分的顱內(nèi)出血。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在MR

29、CLEAN試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表以后，本試驗(yàn)入組在2014年10月31日暫停入組，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)管委員會(huì)開始分析已經(jīng)入組70例患者的數(shù)據(jù)。在ITT原則的患者中，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的Haybittle-Peto停止界限實(shí)施Holms減緩程序，所以共同首要終點(diǎn)的一個(gè)z值多于3.29，另一個(gè)z值高于3。數(shù)據(jù)和完全監(jiān)管委員后在分析出這個(gè)結(jié)果后，因?yàn)橛行越K止了試驗(yàn)。在調(diào)整了基線血管分層后，我們用van Elteren檢驗(yàn)分析血管內(nèi)治療組和單獨(dú)rt-PA組之間再灌注率的中位數(shù)。在調(diào)整年齡和基線NIHSS評(píng)分差異后，我們利用logistic回歸分析兩組間早期神經(jīng)功能恢復(fù)之間的差異。 結(jié)果患者人口學(xué)從2012年8月至2014

30、年10月，10個(gè)中心（9個(gè)在澳大利亞，1個(gè)在新西蘭）共有70例患者隨機(jī)化（35例血管內(nèi)治療組，35例僅rt-PA組）。約有25%符合血管閉塞入組條件的人，基于灌注相標(biāo)準(zhǔn)被排除在外。血管內(nèi)治療組的35例中有4例（11%）在血管造影前，大部分血栓已經(jīng)溶解。血管內(nèi)治療組的其他4例患者最終也沒有進(jìn)行機(jī)械取栓，因?yàn)橹委熤饕R床癥狀出現(xiàn)了緩解或惡化，或者在頸內(nèi)動(dòng)脈末端放置支架以獲得治療路徑后遠(yuǎn)端血流達(dá)到了TICI 2b級(jí)，或者在Solitaire FR治療前因?yàn)槲?dǎo)管操作導(dǎo)致血管再通。 有效性血管內(nèi)治療組在共同首要終點(diǎn)中都較單獨(dú)rt-PA組有明顯的優(yōu)勢(shì)。血管內(nèi)治療血管內(nèi)治療與單獨(dú)rt-PA組相比提高了24

31、小時(shí)的再灌注率（89% vs. 34%，P<0.001）并且將不伴癥狀性顱內(nèi)出血的再灌注率提高到90%以上。因rt-PA組3例患者因臨床狀態(tài)差導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失而進(jìn)行的敏感性分析，同樣顯示血管內(nèi)治療組的100%再灌注率仍有十分顯著的提高。血管內(nèi)治療組3天早期神經(jīng)功能恢復(fù)更明顯（P=0.002），并且提高了90天改良Rankin代表的神經(jīng)功能預(yù)后（OR值 2.0；95% CI 1.2-3.8；P=0.006）。我們得出，與單獨(dú)rt-PA治療相比，2.8個(gè)患者接受血管內(nèi)治療能使神經(jīng)功能評(píng)分改善1分。血管內(nèi)治療組90天神經(jīng)功能獨(dú)立（mRS評(píng)分分）概率較高（71% vs. 40%，P=0.01）；我們

32、還得出，與單獨(dú)rt-PA治療相比，每3.2例患者接受血管內(nèi)治療就能獲得一個(gè)神經(jīng)功能獨(dú)立。血管內(nèi)治療組卒中后90天內(nèi)在家生活天數(shù)（與住在醫(yī)院或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)相對(duì)）的中位數(shù)是64天，明顯多于單獨(dú)rt-PA組（P=0.001）。臨床和影像終點(diǎn)，以及目標(biāo)組分析都得出了一致的結(jié)論。受累血管支配區(qū)域腦組織再灌注率在90%以上的患者，比再灌注率90%以下的患者得到了更高的90天mRS評(píng)分（OR 4.5；95% CI，2.29.0；P<0.001），且預(yù)后極好率更高（1分；58% vs. 11%；P<0.001）。安全性單獨(dú)rt-PA組有兩例患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血（均死亡），而在血管內(nèi)治療組沒有患者

33、發(fā)生。但是在血管內(nèi)治療組有兩例患者出現(xiàn)了沒有明顯臨床癥狀腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫；有1例患者在Solitaire FR釋放前，因?qū)Ыz穿破血管造成了出血。兩例患者均存活，90天mRS評(píng)分為3分和4分。血管內(nèi)治療組的35例患者中有2例發(fā)生了其他新發(fā)血管栓塞，但是沒有導(dǎo)致臨床癥狀。盡管血管內(nèi)治療組有3例患者在血管造影的靜脈溶栓中因再次栓塞而病情惡化，并有2例死亡，但是兩組間的死亡率沒有顯著差異。另外的手術(shù)不良事件是因穿刺后血腫，需在術(shù)中進(jìn)行輸血。討論對(duì)于大血管閉塞，并有CT灌注相提示有可挽救腦組織的急性缺血性腦卒中患者，在靜脈rt-PA溶栓后盡早利用Solitaire FR支架行機(jī)械取栓更夠帶來更快更好的血流再

34、灌注。再灌注增加能夠減少梗死面積的增加，促進(jìn)早期神經(jīng)功能恢復(fù)，改善3個(gè)月臨床預(yù)后。減少梗死核心的增長(zhǎng)即挽救缺血半暗帶，是機(jī)械取栓術(shù)最根本的臨床目的23。盡管人口學(xué)特征和癥狀嚴(yán)重程度相似，但是我們?cè)囼?yàn)中患者獲益程度高于既往試驗(yàn)。盡管樣本量較小，但是試驗(yàn)結(jié)論十分明確。本試驗(yàn)與既往試驗(yàn)的主要區(qū)別在于我們利用CT灌注相挑選出最可能從血管內(nèi)治療中獲益的患者，起病至的時(shí)間更短，血管再通率更高。本試驗(yàn)獨(dú)特之處在于，普遍使用了標(biāo)準(zhǔn)的CT灌注相將梗死核心較大、無可挽救缺血半暗帶的患者排除在外。這類患者臨川預(yù)后良好的概率較低，并且出現(xiàn)癥狀行顱內(nèi)出血以及惡性水腫的概率較高15，24。在4.5小時(shí)的時(shí)間窗內(nèi)，未經(jīng)篩選

35、的患者中梗死核心較大的患者占10%15%（95% CI，1145），我們根據(jù)灌注成像標(biāo)準(zhǔn)排除的患者約為25%。這些患者不僅灌注無效，而且還可能因?yàn)楦哧P(guān)注導(dǎo)致顱內(nèi)出血或惡心水腫。這個(gè)原因有位重要，因?yàn)檎缥覀冊(cè)囼?yàn)結(jié)果所示，血管內(nèi)治療較對(duì)照組的再灌注率更高。MR CLEAN試驗(yàn)中也有65%的患者進(jìn)行了CT灌注成像檢查。根據(jù)MR CLEAN試驗(yàn)設(shè)計(jì)，該影像檢查不是必須的，但是會(huì)影響患者篩選結(jié)果。因此，MR CLEAN試驗(yàn)?zāi)軌虻玫疥?yáng)性結(jié)果不完全歸功于僅有大血管閉塞的篩選標(biāo)準(zhǔn)。我們的試驗(yàn)中，開始rt-PA靜脈溶栓與隨機(jī)化的時(shí)間間隔是30分鐘，而MR CLEAN是100分鐘，因?yàn)槲覀冏R(shí)別出能夠從血管再通中

36、獲益的患者后就會(huì)盡快使用rt-PA聯(lián)合血管內(nèi)治療開通血管，并不是等待觀察患者對(duì)rt-PA的治療效果。因此，從卒中起病至血管內(nèi)治療開始的中位數(shù)時(shí)間為50分鐘，短于MR CLEAN試驗(yàn)，這也可能是我們?cè)囼?yàn)獲得了較高的神經(jīng)功能預(yù)后良好率的原因。我們的試驗(yàn)中僅有11%的患者最初造影顯示沒有可取栓子，與我們之前發(fā)表的結(jié)果一致25，因此無需擔(dān)心造影是不必要的。當(dāng)血管內(nèi)治療逐漸普遍標(biāo)準(zhǔn)化，“門至穿刺”的流程會(huì)讓入院后操作流程更加流暢快捷，這將會(huì)帶來更多的臨床獲益。術(shù)后即刻血管再通率（>50%缺血面積再灌注率為86%）較之前隨機(jī)對(duì)照研究更高，但與使用Solitaire FR注冊(cè)研究一致。5這個(gè)結(jié)果可能是

37、與使用了IMS3和MR RESCUE中所用的第一代取栓裝置和技術(shù)有關(guān)。我們的再通率也高于MR CLEAN所報(bào)道的58%，其81.5%患者使用了可回收支架取栓。一些證據(jù)表明，側(cè)支循環(huán)良好的患者血管再通率高，這與灌注相上存在的小的、不可挽救的梗死核心和大的血流低灌注區(qū)之間的“錯(cuò)配”代表的缺血半暗帶密切相關(guān)27。這種篩選患者影像方法可能給予患者更的開通可能。我們的試驗(yàn)在各種影像專業(yè)水平的多中心進(jìn)行，顯示出全自動(dòng)影像處理的實(shí)用性和普遍性。獲取，處理，解讀影像的過程大部分在電腦網(wǎng)絡(luò)上完成，所用時(shí)間應(yīng)少于15分鐘。12CT灌注分析可以在rt-PA和治療過程中進(jìn)行，這樣可以減少時(shí)間延誤28。我們?cè)囼?yàn)優(yōu)勢(shì)包括

38、篩選出最能從血管再通中獲益的患者，更早開通，以及標(biāo)準(zhǔn)化使用可回收支架取栓以獲取更高的再通率。此外，由于使用自動(dòng)軟件，24小時(shí)再灌注的評(píng)估更加量化，盲法和客觀。24小時(shí)間隔后復(fù)查能夠證實(shí)，此類患者最初成功開通后的再閉塞并不常見。既往試驗(yàn)中，24小時(shí)血管再灌注復(fù)查僅在血管內(nèi)治療組或某些患者中進(jìn)行2。本試驗(yàn)的不足在于樣本量較小，不能進(jìn)行亞組分析。這樣研究需要多中心試驗(yàn)匯總的meta分析。我們亦不能確保因梗死核心較大或不存在大量可挽救腦組織而被排除在外的患者，是否能夠從血管內(nèi)治療中獲益。單純基于體積的篩選標(biāo)準(zhǔn)并不能解釋梗死核心的位置，而這與臨川預(yù)后也密切相關(guān)29。試驗(yàn)的提前終止，可能會(huì)夸大試驗(yàn)結(jié)果。然

39、而，研究者相信MR CLEAN試驗(yàn)新的信息會(huì)交由獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)管委員會(huì)回顧分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)停止規(guī)則的細(xì)節(jié)高度保守，并且在數(shù)據(jù)分析前會(huì)在研究者與數(shù)據(jù)和安全監(jiān)管委員會(huì)之間達(dá)成共識(shí)?？偟膩碚f，我們得出近端顱內(nèi)大血管閉塞，并且CT灌注提示有可挽救腦組織的缺血性腦卒中患者，如果能在rt-PA靜脈溶栓后盡快開始使用Solitaire FR支架進(jìn)行機(jī)械取栓，那么可以提高灌注率，改善早期神經(jīng)功能恢復(fù)，提高神經(jīng)功能預(yù)后良好率。但仍有一些問題需要進(jìn)一步試驗(yàn)來證實(shí)，例如更遠(yuǎn)段血管閉塞患者能否獲益，時(shí)間窗可否延長(zhǎng)，不同開通裝置和技術(shù)會(huì)有怎樣不同的結(jié)果。 （三）缺血性腦卒中快速血管內(nèi)治療隨機(jī)化研究（ESCAPE）【摘要

40、】背景前循環(huán)大血管閉塞患者即使在應(yīng)用了rt-PA治療后，卒中發(fā)作90天內(nèi)死亡或神經(jīng)功能致殘率依然達(dá)到60%80%。本研究評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)治療加快速血管內(nèi)治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)梗死核心較小、顱內(nèi)動(dòng)脈近端閉塞及有中等至較好側(cè)支循環(huán)的急性缺血性卒中患者的預(yù)后影響。方法將患者隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)治療組（對(duì)照組）和標(biāo)準(zhǔn)治療加快速血管內(nèi)治療組（介入組）。納入發(fā)病12小時(shí)以內(nèi)的前循環(huán)顱內(nèi)動(dòng)脈近端閉塞患者。排除梗死核心較大、CT及CTA顯示側(cè)支循環(huán)較差者。工作流程時(shí)間與預(yù)定時(shí)間對(duì)照。首要結(jié)果為90天mRS評(píng)分。比例優(yōu)勢(shì)模型用于計(jì)算介入治療組與對(duì)照組相比可能有更低的mRS評(píng)分的優(yōu)勢(shì)比。結(jié)果試驗(yàn)因良好的結(jié)果提前終止。全球范圍22家中

41、心共納入316例患者，其中238例接受靜脈溶栓（介入組120例，對(duì)照組118例）。介入組中從行頭CT至首次再灌注的中位時(shí)間為84分鐘。功能恢復(fù)良好（mRS 02分）比例在介入組顯著升高（53.0% vs.29.3% 對(duì)照組；P0.001），首要結(jié)果提示介入治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療（OR值2.6；95%CI 1.73.8；P0.001），介入組死亡率顯著降低（10.4% vs.19.0% 對(duì)照組；P=0.04）。介入組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率3.6%，對(duì)照組為2.7%（P=0.75）。結(jié)論對(duì)于梗死核心較小、顱內(nèi)動(dòng)脈近端閉塞及有中等至較好側(cè)支循環(huán)的急性缺血性卒中患者快速血管內(nèi)治療可改善其預(yù)后神經(jīng)功能并降低死亡

42、率?！菊摹咳毖宰渲杏兄^高的致殘率和死亡率。靜脈給予rt-PA作為系統(tǒng)化治療優(yōu)于保守治療。前循環(huán)大血管閉塞患者即使在應(yīng)用了rt-PA治療后，卒中發(fā)作90天內(nèi)死亡或神經(jīng)功能致殘率依然達(dá)到60%80%。主要原因是rt-PA對(duì)大血管閉塞的再通率較低。大血管閉塞最初的局部治療為動(dòng)脈溶栓。PROACT II研究是第一個(gè)納入造影發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈閉塞給予血管內(nèi)治療得出陽(yáng)性結(jié)果的研究。不幸的是，之后的研究并沒有肯定第一代取栓裝置的療效。從前期研究我們得到的啟發(fā)為近端血管閉塞的證據(jù)，排除大梗死核心的快速有效的影像學(xué)檢查方法，可快速再通血管的工作流程，較高的再通率。近期研究顯示了取栓支架相比上一代取栓裝置的優(yōu)越

43、性。采用取栓支架的MR CLEAN研究顯示介入治療獲益更高。ESCAPE研究的設(shè)計(jì)是對(duì)于CT和CTA篩選的急性缺血性卒中患者快速介入治療能否使患者獲益更大。方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)ESCAPE研究是多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的對(duì)照預(yù)后盲法評(píng)估研究。20入選患者按照1:1的比例納入介入及標(biāo)準(zhǔn)化治療組（介入組）和標(biāo)準(zhǔn)化治療組（對(duì)照組）。本研究要答復(fù)對(duì)于行平掃CT和CTA的急性缺血性卒中患者是否應(yīng)該接受介入治療？本研究接受獨(dú)立的數(shù)據(jù)及安全委員會(huì)監(jiān)督。入組患者符合入組患者均為成年且無年齡上限的致殘性卒中患者。納入發(fā)病12小時(shí)內(nèi)的患者。行平掃CT和CTA（傾向行多模CTA）用以鑒別梗死核心較小、顱內(nèi)動(dòng)脈近端閉塞

44、及有中等至較好側(cè)支循環(huán)的急性缺血性卒中患者。多模CTA在評(píng)價(jià)側(cè)支循環(huán)方面優(yōu)于CTP且不需額外的造影劑。不推薦行MRI。ASPECTS 評(píng)分 6到10分為小梗死核心。前循環(huán)近端血管閉塞未大腦中動(dòng)脈主干及大分支閉塞伴或不伴頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段閉塞。中等和良好的側(cè)支循環(huán)CTA顯示為50%的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)有血管充盈。影像采集需在介入中心完成；從外院轉(zhuǎn)診患者需重做影像檢查。對(duì)于適于應(yīng)用rt-PA治療的患者可在行影像掃描前或過程中靜脈給予rt-PA。未保存患者篩選記錄。治療介入組入組患者接受快速血管內(nèi)治療。需行腦血管造影。神經(jīng)介入醫(yī)師使用取栓裝置開通血管。推薦使用取栓支架。同樣推薦在取栓同時(shí)使用球囊導(dǎo)管在病變

45、側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈抽吸血栓。對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)化治療。兩組均在4.5小時(shí)內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓。每周電話隨訪影像及治療進(jìn)度以確保入組患者按照納入標(biāo)準(zhǔn)及工作流程接受治療。需提供快速有效的血管內(nèi)治療指導(dǎo)及高質(zhì)量的影像學(xué)方法。從行平掃CT至穿刺的目標(biāo)時(shí)間低于60分鐘，從行平掃CT至首次再通（大腦中動(dòng)脈血流再灌注）的目標(biāo)時(shí)間低于90分鐘。為了保證快速影像的獲得，患者盡快進(jìn)入導(dǎo)管室及快速的再通目標(biāo)時(shí)間設(shè)定相對(duì)較短。如有明確的患者相關(guān)因素（如血管迂曲）及流程相關(guān)因素（無介入團(tuán)隊(duì)）可能會(huì)導(dǎo)致不能達(dá)到目標(biāo)時(shí)間則不建議入組。臨床評(píng)估及預(yù)后所有患者均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查和卒中嚴(yán)重度（NIHSS評(píng)分）評(píng)價(jià)。

46、評(píng)價(jià)細(xì)節(jié)已發(fā)表20并已在研究流程中描述。首要結(jié)果-隨機(jī)化90天后由不知曉分組結(jié)果的經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行mRS評(píng)分。次要和安全結(jié)果包括早期再通及再灌注，顱內(nèi)出血，造影并發(fā)癥和90天神經(jīng)功能障礙及死亡。影像學(xué)判讀由不知曉分組結(jié)果及臨床數(shù)據(jù)和結(jié)果的研究外核心實(shí)驗(yàn)室醫(yī)師進(jìn)行。研究外獨(dú)立臨床監(jiān)察負(fù)責(zé)確認(rèn)臨床數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究分析介入組和對(duì)照組的mRS評(píng)分的改變分布，5分和6分一同，假設(shè)不同影響會(huì)導(dǎo)致OR為1.8。擬納入500例患者，中期分析計(jì)劃納入300例患者。終止原則為以O(shè)BrienFleming邊界法將mRS評(píng)分分為02分及36分二元分類。首要結(jié)果未調(diào)整并在意向性治療人群中展開。P值<0.0

47、5被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所有假設(shè)均檢驗(yàn)雙側(cè)。未調(diào)整結(jié)果用于多重比較。通過調(diào)整年齡、性別、基線NIHSS評(píng)分、基線ASPECTS評(píng)分、閉塞部位（頸內(nèi)動(dòng)脈合并大腦中動(dòng)脈對(duì)比僅有大腦中動(dòng)脈）和對(duì)靜脈rt-PA溶栓的反應(yīng)（是對(duì)比否）。結(jié)果研究的早期終止MR CLEAN研究結(jié)果發(fā)表后，本研究行中期分析提示血管內(nèi)治療有效。所以本研究被數(shù)據(jù)及安全性監(jiān)察委員會(huì)提前終止?；颊吖?2家中心，加拿大11家、美國(guó)6家、韓國(guó)3家、愛爾蘭1家及英國(guó)1家，研究被提前終止前共隨機(jī)化316例患者，165例入介入組，150例入對(duì)照組，1例患者因意見不一致排除。從2013年2月至2014年10月研究平均每中心每月納入1.44例患者。

48、1例對(duì)照組患者因行介入治療轉(zhuǎn)到介入組。在介入組，14例患者未接受介入治療。4例患者（1.3%）失訪；這些患者的結(jié)果數(shù)據(jù)未納入。兩組基線資料無明顯差異。有26例患者（8.3%）違反影像流程，有核心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行解釋：其中11/308（3.6%）例患者ASPECTS評(píng)分低于6分，20/315（6.3%）例側(cè)支循環(huán)較差，14/315（4.4%）例有非責(zé)任血管閉塞。大部分患者的側(cè)支循環(huán)用多時(shí)相CTA評(píng)價(jià)。56例（17.8%）患者納入時(shí)超過時(shí)間窗。首要結(jié)果首要終點(diǎn)分析顯示介入治療優(yōu)于保守治療（P0.001）OR為2.6（95%CI：1.73.8）。90天mRS評(píng)分中位數(shù)，介入組為2，對(duì)照組為4（P0.001

49、）。90天mRS評(píng)分為02分的患者比例，介入組為53%，對(duì)照組為29.3%（OR為1.8，95%CI 1.42.4，P0.001）。90天死亡率，介入組為10.4%，對(duì)照組為19.0%（OR為0.5，95%CI 0.31.0，P=0.04）。癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，介入組為3.6%，對(duì)照組為2.7%（OR為1.4，95%CI 0.4-4.7，P=0.75）。18例患者發(fā)生器械及操作相關(guān)并發(fā)癥：4例為嚴(yán)重并發(fā)癥，14例為非嚴(yán)重并發(fā)癥。次要結(jié)果和亞組分析次要臨床及影像終點(diǎn)提示介入組優(yōu)于對(duì)照組。90天BI指數(shù)在95100之間的患者，介入組為57.7%，對(duì)照組為33.6%，90天NIHSS評(píng)分在0-2之

50、間的患者，介入組為51.6%，對(duì)照組為23.1%，90天EQ-5D評(píng)分中位數(shù)為80比65。亞組分析及有無頸動(dòng)脈閉塞在兩組間一致性分析示所有變量顯示介入治療優(yōu)于藥物治療。但是，良好預(yù)后在各亞組分析中差異較大。共49例患者于發(fā)病后6小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間接受隨機(jī)化；90天mRS評(píng)分在02之間患者接受介入治療效果較好（OR為1.7，95%CI 0.74.0），但組間無差異。介入組165例患者中151例（91.5%）接受血管內(nèi)治療，120例（72.7%）接受靜脈rt-PA治療。15例患者接受全麻（9.1%）。130/151例（86.1%）使用了取栓支架，100/130（77%）使用Solitaire支架。介入

51、組，發(fā)病到首次再通中位時(shí)間為241分鐘，行CT到首次再通中位時(shí)間為84分鐘，穿刺到首次再通中位時(shí)間為30分鐘。有效再通（TICI2b），介入組共113/156例（72.4%），其中79/112例（70.5%）接受靜脈rt-PA治療，34/44例（77%）未接受靜脈溶栓。對(duì)照組中有138例行CTA，發(fā)病到行CTA中位時(shí)間為425分鐘。43/138例（31.2%）成功再通：其中接受靜脈溶栓患者41/110（37.3%），2/38（7%）未接受。討論小梗死核心、中等到良好側(cè)支循環(huán)、近端頸動(dòng)脈閉塞的前循環(huán)急性卒中患者接受快速血管內(nèi)治療明顯改善預(yù)后并降低死亡率。本研究同MR CLEAN研究報(bào)道了相似的結(jié)

52、果。4ESCAPE研究納入經(jīng)過影像學(xué)篩選患者行介入治療。IMS III研究和STAR研究后期分析提示快速再通相比較慢的再通有更佳的預(yù)后。ESAPE研究的流程時(shí)間都要比前期的研究短，從平掃CT到再通的中位時(shí)間為84分鐘。預(yù)設(shè)的從CT到再通較短目標(biāo)時(shí)間需要影像的快速獲得及判讀及快速制定治療方案。快速治療的達(dá)到需要同時(shí)進(jìn)行方案制定及治療。例如，介入組患者進(jìn)行穿刺的同時(shí)給予rt-PA，及rt-PA輸注完之前完成再灌注。早期的假設(shè)是完成早期開通。影像相關(guān)選擇標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注于基線小梗死核心，其定義為平掃CT早期的缺血改變和從遠(yuǎn)端到閉塞的中等到良好的側(cè)支循環(huán)。大部分患者采用一種基于多時(shí)相CTA的側(cè)支循環(huán)評(píng)價(jià)方法。

53、這種方法導(dǎo)致少部分人影像時(shí)間過長(zhǎng)不達(dá)標(biāo)。亞組分析顯示無證據(jù)表明兩種治療有差異。介入治療在以下所有亞組：年齡段、性別分組、中重度卒中患者、是否使用rt-PA靜脈溶栓患者及有無合并頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞均使患者受益更多。盡管納入標(biāo)準(zhǔn)已將時(shí)間窗拓寬到12小時(shí)，從發(fā)病到首次再通的中位時(shí)間為241分鐘。共有49例（15.5%）發(fā)病超過6小時(shí)后隨機(jī)化的患者，但本研究并沒有足夠的效力分析這些患者。介入組中無癥狀性出血性卒中發(fā)生率高于對(duì)照組，可能是由于早期的再通。介入組中重度腦實(shí)質(zhì)出血及癥狀性出血的發(fā)生率并不高于對(duì)照組。器械及操作相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率無差異。MR CLEAN和ESCAPE研究顯示使用取栓支架治療急性卒中有更

54、好的預(yù)后及更低的并發(fā)癥發(fā)生率。導(dǎo)致ESCAPE研究與MR CLEAN研究及之前研究得出結(jié)果不同的原因主要有：使用影像排除大梗死核心、不良側(cè)支循環(huán)的患者；縮短發(fā)病到治療時(shí)間；較低的全麻率（MR CLEAN 38%和ESCAPE 9%）；較高的血管再通率。MR CLEAN研究中從rt-PA給藥到隨機(jī)化時(shí)間較長(zhǎng)（接近114分鐘）提示大部分患者在rt-PA輸完前完成隨機(jī)化。這些不同可能也是導(dǎo)致ESCAPE研究中預(yù)后及療效較好的原因。本研究局限性。第一，我們自信的認(rèn)為不需要篩選記錄（導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳）使我們不能估計(jì)出有多少患者不符合影像入組標(biāo)準(zhǔn)。第二，大部分患者由貫徹工作流程及影像流程較好的介入中心納入

55、。這種經(jīng)驗(yàn)不利于推廣，限制本研究結(jié)果的普遍性。盡管本研究目標(biāo)時(shí)間較苛刻，但是對(duì)于急性冠脈綜合征介入治療的歷史告訴我們高效的工作流程值得推廣?？傊?，ESCAPE研究的高效流程、創(chuàng)新的影像標(biāo)準(zhǔn)及取栓支架的使用為我們提供了中重度缺血性卒中患者行介入治療可獲益的證據(jù)。（四）靜脈t-PA結(jié)合支架取栓器取栓與單獨(dú)t-PA治療卒中（SWIFI PRIME）【摘要】背景顱內(nèi)前循環(huán)動(dòng)脈近端閉塞導(dǎo)致的急性卒中患者，單獨(dú)給予靜脈注射組織纖溶酶原激活物（t-PA）治療，其中只有不到40%患者能恢復(fù)功能性獨(dú)立。支架取栓器取栓治療聯(lián)合靜脈t-PA增加了再灌注幾率，可能改善長(zhǎng)期功能結(jié)果。方法我們隨機(jī)分配入組患者。該患者卒中

56、發(fā)作且已經(jīng)給予或者正在給予靜脈t-PA治療。繼續(xù)僅僅給予靜脈t-PA治療為對(duì)照組。而癥狀性卒中后6小時(shí)內(nèi)結(jié)合支架取栓器行血管內(nèi)取栓治療為介入治療組?；颊咭呀?jīng)確診顱內(nèi)前循環(huán)近端閉塞，并且無大的缺血病癥。主要結(jié)果是90天內(nèi)通過mRS（06分）評(píng)估的全身殘疾的嚴(yán)重程度。結(jié)果由于研究有效，人們?cè)缙谕Ｖ沽嗽撗芯?。?9個(gè)中心，共納入196例患者隨機(jī)分為2組（每組98例患者）。在介入治療組，從影像確診到股動(dòng)脈穿刺平均時(shí)間為57分鐘，取栓術(shù)后腦實(shí)質(zhì)再灌注率為88%。靜脈t-PA結(jié)合支架取栓器取栓治療減少了了90天內(nèi)整個(gè)MRS范圍的殘疾。功能性生活獨(dú)立的幾率（mRS評(píng)分02分）在支架治療組高于對(duì)照組（60%比

57、35%）。2組的90天內(nèi)死亡率或癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈出血沒有差異。結(jié)論由于顱內(nèi)前循環(huán)動(dòng)脈近端閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中患者，靜脈給予t-PA治療，而在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)給予支架取栓器取栓治療能改善患者90天內(nèi)的功能性結(jié)果?！菊摹考毙匀毖宰渲邪l(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)靜脈給予t-PA治療能改善預(yù)后。然而，靜脈t-PA治療有多重約束，包括對(duì)于大的血栓快速溶栓治療無反應(yīng)、治療時(shí)間窗宅、腦和全身出血危險(xiǎn)。頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段顱內(nèi)段閉塞或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞或者同時(shí)閉塞的患者，靜脈t-PA治療后，早期再灌注率僅僅為13%50%。神經(jīng)血管取栓術(shù)是一種不同于藥物溶栓的再灌注方法。血管內(nèi)機(jī)械治療能快速的去處大的、近端的血栓，這比單獨(dú)靜脈t-PA治療取得更高的再灌注率。3個(gè)最初的血管內(nèi)治療未能顯示出優(yōu)于靜脈t-PA治療或支持藥物治療。由于使用動(dòng)脈內(nèi)t-PA或早代再通率低的取栓設(shè)備或者二者都用導(dǎo)致，這些研究被局限了。通過血管內(nèi)成像去證實(shí)靶血管閉塞，2個(gè)研究都失敗了，并且血管內(nèi)治療開始時(shí)較慢。Solitaire血管內(nèi)再通設(shè)備是一個(gè)自膨式支架，用來取血栓和恢復(fù)血流。在登記性多中心、隨機(jī)試驗(yàn)中，與早期機(jī)械取栓設(shè)備相比，這種支架取栓器能導(dǎo)致快速、更頻繁再灌注，減少了