醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)

醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)付步芳中國食品藥品檢定研究院醫(yī)療器械檢定所fbf377@163.com10-08醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)1/69醫(yī)療器械中有害殘留物分類

1滅菌劑殘留

2溶劑殘留

3其它有害溶出物

滅菌劑主要存在器械表面

在工藝中使用未完全去除溶劑，存在于器械表面和內(nèi)部

是器械本身組成部分，如各種加工助劑；或高分子材料器械發(fā)生降解而產(chǎn)生單體和其它降解產(chǎn)物醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)2/69環(huán)氧乙烷（EO）殘留廣譜滅菌劑，應(yīng)用廣泛戊二醛、甲醛、過氧乙酸殘留部分動(dòng)物源產(chǎn)品：生物型心臟瓣膜，生物敷料，帶瓣管道1滅菌劑殘留醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)3/69環(huán)氧乙烷（EO）殘留量檢驗(yàn)需要注意幾個(gè)問題1關(guān)于EO貯備液配制低溫快速取樣1mL注射器預(yù)冷幾分鐘容量瓶無須預(yù)冷，預(yù)先加少許水做好個(gè)人防護(hù)，最好2人配合醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)4/69環(huán)氧乙烷（EO）殘留量檢驗(yàn)需要注意幾個(gè)問題關(guān)于供試液制備樣品質(zhì)量（克）：水（mL）=1:1-1:5如為低密度樣品，純化水無須完全浸沒樣品樣品加熱溫度：60℃,加熱時(shí)間：40min醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)5/69環(huán)氧乙烷（EO）殘留量檢驗(yàn)需要注意幾個(gè)問題關(guān)于色譜條件色譜柱：ZB-624，30m×0.32mm×1.8μm；(或其它類似柱）柱溫：100℃，保持5min；進(jìn)樣口溫度：120℃；檢測器溫度260℃載氣：氦氣（或氮?dú)猓?9.999%；檢測器：FID氣流量：氦氣：1.0mL/min,氫氣：40ml/min空氣：400ml/min醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)6/69關(guān)于留樣供EO測試樣品如需留樣，需要在檢測時(shí)用一樣方式同時(shí)制備留樣，即盡可能截取樣品中相同部分，稱量后于頂空瓶中密封，冰箱冷凍保留。比如國家抽驗(yàn)。初測不合格盡快復(fù)測。環(huán)氧乙烷（EO）殘留量檢驗(yàn)需要注意幾個(gè)問題醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)7/69EO殘留量測定舉例樣品名稱組織修補(bǔ)片是一個(gè)部分可吸收人工合成修補(bǔ)材料，由聚丙烯和聚乙交-己內(nèi)酯組成標(biāo)準(zhǔn)溶液配制容量瓶中預(yù)先加適量純化水，精密稱取環(huán)氧乙烷標(biāo)準(zhǔn)品0.1172g于該量瓶中，純化水定容至100ml，濃度為1172μg/ml，作為貯備液。精密量取貯備液1.0ml至100ml容量瓶中，純化水定容，濃度為11.72μg/ml，再將該溶液用純化水依次稀釋，配成濃度分別為11.72,5.86,2.93,1.465,0.7325μg/ml工作液。分別量取2.0ml于頂空瓶中密封。供試品準(zhǔn)備精密稱取樣品1.0002克（截成5mm碎塊）,置入頂空瓶中，加入2.0ml純化水，密封，以純化水作為空白對照。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)8/69結(jié)果＜0.7325×2.0÷1.0002=1.5（μg/g）醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)9/69

醫(yī)療器械中溶劑殘留是指：

在醫(yī)療器械（包含原料）生產(chǎn)制備過程中使用，但在工藝過程中未能完全去除有機(jī)溶劑人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）對藥品中包括到慣用69種有機(jī)溶劑按照其對人體和環(huán)境危害程度分為4類，并推薦了每種溶劑殘留程度。各國藥典也已逐步接收了ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典中殘留溶劑控制種類與程度也與ICH一致。2溶劑殘留醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)10/69醫(yī)療器械中包括到溶劑第一類溶劑（應(yīng)該防止使用）

苯：0.0002%四氯化碳：0.0004%1，2-二氯乙烷：0.0005%醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)11/69醫(yī)療器械中包括到溶劑第二類溶劑（應(yīng)該限制使用）三氯甲烷：0.006%

二氯甲烷：0.06%

環(huán)己烷：0.388%

正己烷：0.029%DMAC：0.109%DMF：0.088%THF:0.072%

甲醇：0.3%

甲苯：0.089%

二甲苯0.217%醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)12/69醫(yī)療器械中包括到溶劑第三類溶劑（依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求限制使用）程度均為0.5%丙酮二甲基亞砜乙醇乙酸乙酯乙酸異丙酯丁酮醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)13/69醫(yī)療器械中包括到溶劑第四類溶劑（尚無足夠毒理學(xué)資料）藥典中未作限量要求石油醚三氯乙酸醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)14/69醫(yī)療器械中包括到溶劑（藥典中未收錄）2-氯乙醇環(huán)己酮戊二醛甲醛乙醇胺三乙醇胺BDDE（1,4丁二醇二縮水甘油醚）DVS（二乙烯基砜）醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)15/69殘留溶劑測定樣品處理方法結(jié)合產(chǎn)品臨床使用情況制訂適當(dāng)方法測定方法可參考中國藥典版附錄ⅧP殘留溶劑測定法醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)16/69樣品處理方法極限浸提浸提溶劑：首選水，其次DMF、DMAC、DMSO浸提百分比：1：1～1：10（g：ml）浸提時(shí)間：30～45min浸提溫度：60～85℃標(biāo)準(zhǔn)：在滿足提取效率前提下，不應(yīng)降低檢測靈敏度模擬浸提是仲裁方法醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)17/69測定方法干燥失重法熱重測定法（TGA）紫外分光光度法（UV)紅外分光光度法（IR)缺乏專屬性，靈敏度低氣相色譜法液相色譜法質(zhì)譜法醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)18/69測定方法氣相色譜法（GC）分離能力強(qiáng)、專屬性好，靈敏度高三大關(guān)鍵部件：進(jìn)樣器色譜柱檢測器醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)19/69進(jìn)樣器進(jìn)樣方法頂空進(jìn)樣直接進(jìn)樣動(dòng)態(tài)頂空進(jìn)樣靜態(tài)頂空進(jìn)樣醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)20/69直接進(jìn)樣法缺點(diǎn)檢驗(yàn)液中含有其它成份（包含高沸點(diǎn)組分）也被注入到儀器中，這些物質(zhì)會污染進(jìn)樣口、色譜柱。在下一次進(jìn)樣前必須使用高柱溫把這些高沸點(diǎn)物質(zhì)從色譜柱中趕出來。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)21/69頂空分析原理基于道爾頓定律、拉烏爾定律和亨利定律。在一定溫度下使樣品中待測組分在氣、液或氣、固2相或氣、液、固3相中分配到達(dá)平衡，則待測組分在氣相中濃度與其原始濃度呈百分比，取凝聚相上端氣體送入氣相色譜儀進(jìn)行分析，就可算出樣品中待測組分原始濃度。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)22/69靜態(tài)頂空靜態(tài)頂空簡便、潔凈、快速不需使用要大量有機(jī)溶劑易于實(shí)現(xiàn)儀器自動(dòng)化是當(dāng)前各國藥典推薦使用檢測殘留溶劑最適合技術(shù)在殘留溶劑檢測中應(yīng)用最廣泛相對于動(dòng)態(tài)頂空，靈敏度稍低醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)23/69動(dòng)態(tài)頂空（吹掃-捕集）與靜態(tài)頂空比，最大優(yōu)點(diǎn)是靈敏度高，比靜態(tài)頂空最少高1000倍不需要等候氣體與樣品基質(zhì)之間平衡適合低濃度或高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑分析儀器復(fù)雜、樣品管難清洗儀器自動(dòng)化程度低重現(xiàn)性較靜態(tài)頂空差醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)24/69色譜柱毛細(xì)管柱已逐步取代分離效率較低填充柱。EPA,USP和EP殘留溶劑分析方法指定色譜柱：DB-624（AT-624、CP-624、VF-624）固定液：6%氰丙基苯基94%二甲基聚硅氧烷.屬中等極性色譜柱。極性相同標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)25/69檢測器氫火焰離子化檢測器(FID)靈敏度高、線性范圍寬、耐用、操作簡單、重現(xiàn)性好是殘留溶劑分析中應(yīng)用最廣泛檢測器電子捕捉檢測器(ECD)高選擇性：只對含有電負(fù)性強(qiáng)元素物質(zhì)有響應(yīng)，電負(fù)性越強(qiáng)，靈敏度越高高靈敏度舉例：2-氯乙醇、氯仿質(zhì)譜檢測器(MS)GC/MS是強(qiáng)大分離和定性工具，分析范圍廣泛，靈敏度高未知成份分析醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)26/69氣相色譜條件選擇待測物質(zhì)沸點(diǎn)和極性1.色譜柱選擇色譜柱選擇包含固定相與柱長兩方面固定相：相同相容標(biāo)準(zhǔn)，AT-624，DB-5柱長：柱長加長，分離度提升，但分析時(shí)間也隨之延長，峰寬加大，權(quán)衡利弊，30m毛細(xì)柱醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)27/692.柱溫選擇選擇柱溫標(biāo)準(zhǔn)，普通是在使難分離物質(zhì)對到達(dá)要求分離度條件下，盡可能采取低柱溫，這么能夠增加固定相選擇性，降低組分在流動(dòng)相中縱向擴(kuò)散，提升柱效，降低固定液流失、延長柱壽命和降低檢測器本底。通常柱溫應(yīng)低于待測成份沸點(diǎn)10-70℃。對于多組分樣品，需采取程序升溫進(jìn)行分離醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)28/693.氣化溫度選擇氣化溫度取決于樣品揮發(fā)性，沸點(diǎn)范圍及進(jìn)樣量等原因。通常氣化室溫度應(yīng)等于或高于沸點(diǎn)，以確保樣品能瞬間氣化;但不要超出沸點(diǎn)50℃以上，以預(yù)防樣品分解。對于普通氣相色譜分析，氣化溫度比柱溫高10-50℃即可。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)29/69應(yīng)用舉例１：2-氯乙醇(ECH)產(chǎn)生EO與空氣中氯離子或器械本身釋放氯離子反應(yīng)生成在CE認(rèn)證中要求采取EO滅菌器械都要對ECH進(jìn)行檢驗(yàn)。YY0290.8-人工晶狀體第8部分：基本要求GB/T16886.7-對不一樣類型器械ECH殘留做了明確要求。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)30/692-氯乙醇檢測條件配藥針檢驗(yàn)液制備同環(huán)氧乙烷色譜條件爐溫：100℃，保持5min；進(jìn)樣口溫度：200℃；色譜柱：AT-62430×0.25×1.4；載氣：氦氣，99.999%；檢測器：ECD檢測器溫度210℃柱流量：1.0mL/min,電流：1nA樣品加熱溫度：70℃,加熱時(shí)間：30min醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)31/69應(yīng)用舉例2：環(huán)己酮環(huán)己酮沸點(diǎn)155.6℃，在水中溶解度10.5%（10℃）在醫(yī)療器械中應(yīng)用：輸液器、體外循環(huán)管路等器械粘合劑。高濃度環(huán)己酮蒸氣有麻醉性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。對皮膚和粘膜有刺激作用，還會損害血管，引發(fā)心肌，肺，肝，脾，腎及腦病變醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)32/69供試溶液制備：取一套體外循環(huán)管路、一只燒瓶（內(nèi)裝250ml純化水）組成封閉循環(huán)管路，與體液接觸管路中另外充滿水，回流水共175+250=425ml，在37℃條件下，置蠕動(dòng)泵上以200ml/min流速提取4小時(shí)后得到提取液。色譜條件：色譜柱：RTX-5,30×0.25×0.25爐溫：120℃，保持6min進(jìn)樣口溫度：200℃檢測器：FID，檢測器溫度250℃載氣：氦氣，99.999%‘氣流量：1.2mL/min氫氣：40ml/min空氣：400ml/min樣品加熱溫度：60℃,傳輸線溫度80℃；加熱時(shí)間：30min醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)33/69環(huán)己酮檢測條件樣品讀數(shù)為16.363μg/mL，16.363×425=6954(μg/套)≈7(mg/套)醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)34/69應(yīng)用舉例3：DVS（二乙烯基砜）二乙烯基砜是交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠慣用交聯(lián)劑之一，“整形用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠”行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（報(bào)批稿）對交聯(lián)劑殘留量做出了明確要求。DVS分子式C4H6O2S，沸點(diǎn)234.3℃試驗(yàn)條件氣相：島津GC－

或類似儀器色譜條件：色譜柱：RTX-5，30m×0.25μm×0.25mm,或類似色譜柱；載氣：氦氣或氮?dú)猓?9.999%；檢測器：FID,柱流量：1.0mL/min爐溫：80℃，保持3分鐘；以16℃/分鐘升到290℃，保持3分鐘。進(jìn)樣口溫度：150℃；檢測器溫度

300℃，進(jìn)樣量1μl，分流比5:1醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)35/69DVS標(biāo)準(zhǔn)曲線表1標(biāo)準(zhǔn)液濃度及對應(yīng)峰面積濃度ug/ml0.318750.637501.27502.55005.1000峰面積94715733130561611672醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)36/69樣品處理精密稱取交聯(lián)HA樣品2g，加入2倍體積（g：ml）無水乙醇（4.0ml），經(jīng)充分漩渦振蕩，至出現(xiàn)白色沉淀。靜置，取上清液過濾，即得檢驗(yàn)液，按上述色譜條件進(jìn)樣測試。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)37/693其它有害溶出物DEHP等鄰苯二甲酸酯類增塑劑檢測硅凝膠填充人工乳房、硅油中小分子檢測聚乳酸材料中乙交酯丙交酯單體殘留檢測膠原蛋白產(chǎn)品中雜蛋白檢測醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)38/69DEHP等鄰苯二甲酸酯類增塑劑檢測鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（di(2-ethylhexyl)phthalate，DEHP）是一個(gè)增塑性能優(yōu)良增塑劑，在聚氯乙烯（polyvinylchloride，PVC）塑料中應(yīng)用極為廣泛，其用量約占樹脂總量30%~50%。DEHP跟PVC樹脂只是機(jī)械混合，而不是經(jīng)過共價(jià)鍵與PVC大分子連接，在使用過程中，DEHP輕易遷移到制品表面，經(jīng)過血液或藥液進(jìn)入人體，從而對人體造成危害。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)39/69DEHP限量要求safetyassessmentofdi(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)releasedfromPVCmedicaldevices.FDAreport()September≤600ug/kg/天（非腸道攝入）GB14232.1-：醇溶出物≤15mg/100mlGB15593-1995:MF醇溶出物≤10mg/100mlEN14372；鄰苯二甲酸酯總量≤

0.1%醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)40/69可參考方法標(biāo)準(zhǔn)1)聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二（2-乙基已基）酯（DEHP）溶出量測定第1部分：基本方法。YYXXXX-XXXX，國家食品藥品監(jiān)督管理局GB14232.1-人體血液及血液成份袋式塑料容器第1部分：傳統(tǒng)型血袋EN14372：

Childuseandcarearticles-Cutleryandfeedingutensils-SafetyrequirementsandtestsSN/T1779-塑料血袋中鄰苯二甲酸酯類增塑劑測定氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)41/69哪些產(chǎn)品需要檢測DEHP&處理方法與藥液接觸產(chǎn)品輸液器輸注泵靜脈營養(yǎng)輸液袋腸內(nèi)營養(yǎng)管路與血液接觸產(chǎn)品體外循環(huán)管路透析管路血漿置換管路醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)42/69樣品處理方法極限浸提SN/T1779-和EN14372：將樣品截成5mm小塊，正己烷（或氯仿等有機(jī)溶劑）超聲或索氏提取模擬浸提與藥液接觸產(chǎn)品用有代表性藥液提取與血液接觸產(chǎn)品用血液提取醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)43/69舉例1：DEHP測定-與藥液接觸產(chǎn)品樣品名稱：一次性使用輸液器樣品處理(模擬浸提)：頭孢曲松鈉據(jù)注射用頭孢曲松鈉使用說明書，按一次輸注2克計(jì)算，先用19.2ml5%葡萄糖注射液溶解2g用頭孢曲松鈉，再用5%葡萄糖注射液300ml稀釋。將上述配制好藥液以大約80滴/分鐘速度從輸液器內(nèi)依次滴出，搜集全部滴出液。取滴出液4.0ml，用正己烷2.0ml進(jìn)行萃取，重復(fù)振蕩3分鐘后靜置分層，取上清液用0.45μm濾膜過濾后進(jìn)氣質(zhì)聯(lián)用儀測試。參麥注射液依據(jù)參麥注射液使用說明書，,取較大劑量80ml，用5%葡萄糖注射液300ml稀釋。將上述配制好藥液以大約80滴/分鐘速度從輸液器內(nèi)依次滴出，搜集全部滴出液。取滴出液2.0ml，用正己烷10.0ml進(jìn)行萃取，重復(fù)振蕩3分鐘后靜置分層，取上清液用0.45μm濾膜過濾后進(jìn)氣質(zhì)聯(lián)用儀測試。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)44/69標(biāo)準(zhǔn)溶液制備精密稱取DEHP對照品0.0390克于25ml玻璃量瓶中，正己烷定容，濃度為1560μg/mL，作為貯備液。再將該溶液依次稀釋，配成DEHP濃度分別為45.8μg/mL，22.9μg/mL，11.45μg/mL，2.29μg/mL，1.145μg/mL系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。色譜與質(zhì)譜條件：色譜柱：RTX-5ms,30×0.25×0.25，進(jìn)樣口：260℃；接口溫度：280℃，爐溫：150℃，保持2min，以20℃/min升至280℃，保持8min。離子源溫度230℃載氣：氦氣，99.999％，柱流量：1.2ml/min；進(jìn)樣量1ul，離子源：EI，電離能量70eV，測定方式：SIM，m/z：149，167,279,57，溶劑切除時(shí)間：4.5min醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)45/69測定結(jié)果藥液名稱頭孢曲松鈉參麥DEHP讀數(shù)/μg/mL19.26120.9949.0338.786DEHP讀數(shù)均值/μg/mL20.138.91DEHP溶出量/mg/套3.0213.36醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)46/69舉例2：DEHP測定-與血液接觸產(chǎn)品樣品名稱：一次性使用治療性血漿置換用管路樣品處理(模擬浸提)：依據(jù)產(chǎn)品臨床使用條件，取1套一次性使用治療性血漿置換用管路(總內(nèi)表面積為1195.85cm2)，截取其中內(nèi)徑為0.3cm管路438cm，內(nèi)表面積為438cm×3.14×0.3cm=413cm2，取抗凝人全血60ml充滿管路后封閉循環(huán)系統(tǒng)，置于37℃恒溫水浴中，經(jīng)過蠕動(dòng)泵，使抗凝全血以50ml/min流速循環(huán)60min，取提取后抗凝全血5ml加入5ml正己烷振搖3min，然后以1500r/min離心10min，取上清液用0.45μm濾膜過濾后進(jìn)氣質(zhì)聯(lián)用儀測試?？鼓巳唤?jīng)過循環(huán)提取，同法制備空白對照液。標(biāo)準(zhǔn)溶液制備、色譜與質(zhì)譜條件同例1醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)47/69舉例3：DEHP等6種增塑劑測定-EN14372樣品名稱：輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料DBP（鄰苯二甲酸二丁酯）BBP（鄰苯二甲酸丁芐酯）DEHP（鄰苯二甲酸(2-乙基)己酯）DINP（鄰苯二甲酸二壬酯）DNOP（鄰苯二甲酸二正辛酯）DIDP（鄰苯二甲酸二癸酯）醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)48/69樣品處理方法(極限浸提)精密稱取輸液器樣品2g左右，剪成0.5cm左右小段，105±5℃恒重。取該樣品置于索氏提取器提取管中，在250ml蒸餾燒瓶中加入大約150ml乙醚，使乙醚每小時(shí)循環(huán)6-8次，循環(huán)6小時(shí)后，轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸干乙醚，在105±5℃恒重，計(jì)算提取物質(zhì)量。恒重后提取物用5ml正己烷溶解（密封振搖），然后用正己烷定容至10ml，作為檢驗(yàn)液。同法做空白。標(biāo)準(zhǔn)溶液配制DBP、BBP、DEHP、DNOP4種配成混標(biāo)，濃度1-30μg/mLDINP、DIDP單標(biāo)濃度30μg/mL醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)49/69column30meters,0,25mmI.D.&0,15μmfilmthickness,50%dimethyl-50%diphenylpolysiloxane,e.g.DB-17HT.Carriergas:Helium.Flowrate:0,8ml/min.Injectortemperature:290°C.Injectionvolume:2μl.Injectiontyp:splitless.Transferlinetemperature:280°C.MSDmode:Electronimpact.Temperatureprogramme:40°Cfor4min.From40°Cto300°Cat10°C/min.Isothermal4,00min.Totalruntimeis34min.醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)50/69TypicalquantitationionsforphthalateplasticisersDibutylphthalate(DBP)149223278Butylbenzylphthalate(BBP)149206238Bis-(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)149167279Di-n-octylphthalate(DNOP)149279261Di-isononylphthalate(DINP)149293127167Di-isodecylphthalate(DIDP)149307167141醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)51/69醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)52/69醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)53/69舉例4：DEHP測定-參考SN/T1779-樣品名稱：一次性腸內(nèi)營養(yǎng)供給管路樣品處理(極限浸提)：取樣品一套，稱重，然后剪取部分樣品，精密稱重1g左右，置入具塞瓶中，加入5ml正己烷，超聲提取20min，過濾，取液體部分適當(dāng)稀釋后作為檢驗(yàn)液進(jìn)樣測試。色譜與質(zhì)譜條件：色譜柱：RTX-5ms,30×0.25×0.25，進(jìn)樣口：260℃；接口溫度：280℃，爐溫：150℃，保持2min，以20℃/min升至280℃，保持8min。離子源溫度230℃載氣：氦氣，99.999％，柱流量：1.2ml/min；進(jìn)樣量1ul，離子源：EI，電離能量70eV，測定方式：SIM，m/z：149，167,279,57，溶劑切除時(shí)間：4.5min標(biāo)準(zhǔn)溶液制備、色譜與質(zhì)譜條件同例1醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)54/69硅凝膠填充人工乳房中小分子檢測硅凝膠填充人工乳房中小分子物質(zhì)主要是環(huán)狀硅氧烷類，如：D3（六甲基環(huán)三硅氧烷）D4（八甲基環(huán)四硅氧烷）D5（十甲基環(huán)五硅氧烷）D6（十二甲基環(huán)六硅氧烷）其中以D4（八甲基環(huán)四硅氧烷）和D5（十甲基環(huán)五硅氧烷）最多醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)55/69檢測方法樣品溶液制備精密稱取殼體材料1克左右，剪成1cm2小塊，按1克樣品加5ml丙酮百分比加入丙酮，超聲30分鐘，0.45μm有機(jī)濾膜過濾后進(jìn)GC-MS測試。標(biāo)準(zhǔn)溶液配制精密稱取D4、D5各0.05g左右，用丙酮定容至50ml，濃度為1000μg/ml左右。再將該溶液用丙酮依次稀釋，配成濃度為1--30μg/ml5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液。醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)56/69GC-MS條件色譜柱為RTX-5MS（30m×0.25mm×0.25μm），程序升溫60℃（3min），10℃/min-1升至300℃（10min）。進(jìn)樣口溫度280℃，載氣：氦氣，線速度控制，線速度為36.5cm.s-1。柱流量1.0ml.min-1，分流比10:1，進(jìn)樣量1μl。EI源，能量70eV,離子源溫度230℃，接口溫度300℃。溶劑延遲時(shí)間4min。SIM模式，間隔0.2s，定量離子：D4：281，265,249；D5:355,267,73。所建立方法在1-30μg/ml濃度范圍內(nèi)線性良好，線性相關(guān)系數(shù)r在0.999以上，加樣回收率在90%-110%之間，重復(fù)性RSD%在5.0%以內(nèi)醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)57/69聚乳酸材料中乙交酯丙交酯單體殘留檢測聚乳酸材料制成醫(yī)療器械（如骨和軟組織修復(fù)材料）在材料合成過程中未去除完全單體，或在使用過程中降解產(chǎn)生單體。檢驗(yàn)液制備：稱取0.1g樣品于10ml容量瓶中，用三氯甲烷溶解定容。標(biāo)準(zhǔn)溶液配制：分別稱取丙交酯50mg、乙交酯50mg樣品于50ml容量瓶中，溶解定容后取此溶液1ml于10ml容量瓶中，稀釋定容。色譜條件色譜柱：HP-5（30.0m*0.32mm*0.25μm）色譜條件：進(jìn)樣口溫度：260℃；分流比：50：1載氣：N2，恒流1ml/min；檢測器：FID，280℃，H2:AIR:N2=45:300:30；柱溫：170℃恒溫10min，進(jìn)樣量:1.0ul醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)58/69雜蛋白（proteinimpurity）在膠原蛋白純化過程中殘留除I型膠原蛋白外其它蛋白質(zhì)。比如彈性蛋白、宿主細(xì)胞污染物、培養(yǎng)基污染物等。膠原蛋白產(chǎn)品中雜蛋白檢測醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)59/69雜蛋白檢驗(yàn)方法SDSLC-MS羥脯氨酸免疫化學(xué)法醫(yī)療器械中有害殘留物檢驗(yàn)技術(shù)60/69SDS測雜蛋白原理結(jié)合特異性膠原蛋白酶作用，經(jīng)過考馬斯亮藍(lán)對牛血清白蛋白（BSA）染色極限確實(shí)定，檢測膠原蛋白樣品中所含雜蛋白含量。BSA梯度濃度系列膠原蛋白膠原蛋白+膠原酶膠原酶醫(yī)療器械中