合成工藝的優(yōu)化

1、合成工藝的優(yōu)化有機合成工藝優(yōu)化是物理化學與有機化學相結(jié)合的產(chǎn)物，是用化 學動力學的方法解決有機合成的實際問題， 是將化學動力學的基本概 念轉(zhuǎn)化為有機合成的實用技術(shù)。轉(zhuǎn)化率是消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù)。選擇性為生成目標產(chǎn)物所消耗的原料摩爾數(shù)除于消耗的原料的摩爾數(shù)。收率為反應生成目標產(chǎn)物所消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù)。轉(zhuǎn)化率X選擇性=收率反應中消耗的原料一部分生成了目標產(chǎn)物，一部分生成了雜質(zhì)， 少量原料依然存在于反應體系中。反應的目標是提高收率，但是影響收率的因素較多，使問題復雜 化。化學動力學的研究目標是提高選擇性，即盡量使消耗的原料轉(zhuǎn)化 為主產(chǎn)物。只有溫度和濃度是影響選擇

2、性的主要因素。 在一定轉(zhuǎn)化率下，主 副產(chǎn)物之和是一個常數(shù)，副產(chǎn)物減少必然帶來主產(chǎn)物增加。提高轉(zhuǎn)化率可以采取延長反應時間，升高溫度，增加反應物的濃 度，從反應體系中移出產(chǎn)物等措施。而選擇性雖只是溫度和濃度的函數(shù)， 看似簡單，卻遠比轉(zhuǎn)化率關(guān) 系復雜。因此將研究復雜的收率問題轉(zhuǎn)化為研究選擇性和轉(zhuǎn)化率的問 題，可簡化研究過程。2. 選擇性研究的主要影響因素提高主反應的選擇性就是抑制副反應，副反應不外平行副反應和 連串副反應兩種類型。平行副反應是指副反應與主反應同時進行， 一 般消耗一種或幾種相同的原料，而連串副反應是指主產(chǎn)物繼續(xù)與某一 組分進行反應。主副反應的競爭是主副反應速度的競爭， 反應速度取 決

3、于反應的活化能和各反應組分的反應級數(shù)， 兩個因素與溫度和各組 分的濃度有關(guān)。因此選擇性取決于溫度效應和濃度效應?？墒牵罨?能與反應級數(shù)的絕對值很難確定。但是我們沒有必要知道它們的絕對 值，只需知道主副反應之間活化能的相對大小與主副反應對某一組分 的反應級數(shù)的相對大小就行了。我們知道，升高溫度有利于活化能高 的反應，降低溫度有利于活化能低的反應， 因此選擇反應溫度條件的 理論依據(jù)是主副反應活化能的相對大小，而不是絕對大小。(1) 溫度范圍的選擇：在兩個反應溫度下做同一合成實驗時， 可以根據(jù)監(jiān)測主副產(chǎn)物的相對含量來判斷主副反應活化能的相對大小，由此判斷是低溫還是高溫有利于主反應， 從而縮小了溫度

4、選擇的 范圍。實際經(jīng)驗中，一般采取極限溫度的方式，低溫和高溫，再加上 二者的中間溫度，可判斷出反應溫度對反應選擇性的影響趨勢。(2) 某一組分濃度的選擇：在同一溫度下(第一步已經(jīng)選擇好 的溫度下)，將某一組分滴加(此組分為低濃度，其他組分就是高濃 度）或一次性加入（此組分為高濃度，其他組分就是低濃度）進行反 應，就可根據(jù)監(jiān)測主副產(chǎn)物的相對含量來判斷該組分是低濃度還是高 濃度有利于主反應。確定了某一組分的濃度影響，接下來就是研究該 組分的最佳配比問題。相同的條件下，再確定其他組分濃度的影響。3. 定性反應產(chǎn)物動力學研究方法要求副反應最小，而其他方法要求主反應最大。因此研究反應的選擇性，搞清副反應

5、的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)是必要地前提。 在條 件允許的情況下，應盡量分析反應混合物的全部組分，包括主產(chǎn)物， 各種副產(chǎn)物，分析他們在氣相色譜、液相色譜或薄層色譜上的相對位 置和相對大小。從而可以看出各組分的相對大小及各組分隨溫度和濃 度條件不同的變化。對不同的副反應采取不同的抑制方法。（1）首先搞清反應過程中那些副產(chǎn)物生成；（2）重點找出含量 較多的副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，因為只有抑制了主要副反應，才能顯著提高主 反應的選擇性；（3）根據(jù)主要副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，研究其生成的機理，速 度方程和對比選擇性方程，并據(jù)此進行溫度效應、濃度效應分析；（4） 由對比選擇性方程確定部分工藝條件，并據(jù)此設(shè)計獲取活化能相對大 小和反應級數(shù)相對

6、高低的試驗方按。（5）也應該找出最難除去的雜質(zhì) 的結(jié)構(gòu)，進行（3） , （4）的方法研究。4. 跟蹤定量反應產(chǎn)物在定分析的基礎(chǔ)上，對同一實驗不同時刻各組分的含量進行跟蹤 測試，根據(jù)跟蹤測試結(jié)果認識影響因素，再根據(jù)影響因素調(diào)整實驗方 按。(1) 可在同一實驗中考察原料、中間體、產(chǎn)物，各副產(chǎn)物在不同條件下的變化趨勢，從一個實驗中盡可能獲取更多的信息， 實驗效 率大大提高。(2) 根據(jù)實驗過程中的新現(xiàn)象調(diào)整和修改預定方按，使每一具 體實驗的目標多元化，即可使每一次實驗的目的在實驗中調(diào)整和增 加，從而提高工作效率和研究開發(fā)進度。(3) 將不同時刻、不同組分的相對含量，整理成表格或曲線， 從數(shù)據(jù)表或曲線

7、中觀察不同組分的數(shù)量，各組分在不同階段依不同條 件的變化趨勢和變化率，從而找出宏觀動力學影響因素，并根據(jù)這些 因素去調(diào)整溫度、濃度因素，以提高選擇性。這里的定量并非真正的含量，只是各組分的相對值。5 .分階段研究反應過程和分離過程大多數(shù)人習慣于每次實驗部分都分離提純產(chǎn)品并計算收率。然 而，除非簡單的實驗外這是不科學的。(1) 研究開發(fā)的初始階段，分離過程是不成熟的，很難估算分 離過程損失，這樣，所得產(chǎn)品不能代表反應收率。(2) 實驗的最終結(jié)果是反應過程與分離過程的總結(jié)果，影響因 素太多，考察某一影響因素太難。(3) 一個實驗真正做到完成分離提純的程度很難，往往后處理 時間多于反應時間，若每個實

8、驗都做到提純分離，則工作效率降低。(4) 為降低費用，往往進行微量制備，而微量制備的實驗幾乎不能完成全過程。比如精餾，沒有一定數(shù)量就無法進行（5）反應過程中直接取反應液進行中控分析最接近于反應過程 的在線測試，最能反映出過程的實際狀態(tài)，對于某一因素的變化的影 響也最敏感，應用起來方便。（6）做好反應過程是分離過程研究的基礎(chǔ)。副產(chǎn)物越少，則分 離過程越簡單?？傊谘芯块_發(fā)的最初階段，應先回避分離過程而僅研究反應 過程?？梢栽诜磻^程中得到一系列的色譜分析譜圖和定性分析結(jié) 果，根據(jù)原料、中間體、產(chǎn)品、副產(chǎn)品出峰的相對大小來初步定量， 根據(jù)不同反應溫度條件下不同組分的消漲來判斷活化能的相對大??；

9、根據(jù)副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)機不同的加料方式引起的副產(chǎn)物的消漲來判斷活性 組分的反應級數(shù)的相對高低。從理論到實踐實現(xiàn)了動力學所要求的溫 度效應、濃度效應，再實現(xiàn)最大轉(zhuǎn)化率，最后研究分離過程。這是一 種循序漸進的、條理清晰的、理性的和簡單化的工藝優(yōu)化程序。6. 程序升溫法確定溫度范圍程序升溫法是另一種反應溫度的優(yōu)化方法。 其是在實驗的最初階 段采用的。一般采用微量制備，物料以滿足分析測試即可。為使放熱 反應的溫度可控制，反應物料不必成比例（一般使某一種原料微量）在跟蹤測試的基礎(chǔ)上，采取程序升溫方法，往往一次實驗即可測 得反應所適合的溫度范圍，并可得到主反應與某一特定副反應活化能 的相對大小和確認反應溫度最佳控

10、制條件。程序升溫過程如圖所示。hT在Ti溫度下反應一段時間，取樣a分析；若未發(fā)生反應，則升 溫至T2后反應一段時間后取樣b分析；若發(fā)現(xiàn)反應已經(jīng)發(fā)生，但不 完全，則此時應鑒別發(fā)生的是否是主反應；若在溫度T2下先發(fā)生的是主反應，則繼續(xù)取樣c分析；若反應仍不完全，升溫至 T3后反應 一段時間取樣d分析；若仍不完全則升溫至T4，取樣e分析，直至反 應結(jié)束。若樣品d中無副產(chǎn)物，e中有副產(chǎn)物，貝性反應的活化能小于副 反應的活化能，反應溫度為 T4以下，再在T3上下選擇溫控范圍。若樣品b中發(fā)生的是副反應，則應立即升溫，并適時補加原料， 邊升溫邊取樣f,g,h等，直至主反應發(fā)生。若主反應在較高溫度時發(fā) 生了，

11、說明主反應的活化能大于副反應的活化能，反應應避開較低溫 度段。此時的程序升溫過程應在缺少易發(fā)生副反應的那種主原料下進 行，即預先加熱反應底物至一定溫度，再滴加未加入的原料，后滴加 的原料用溶劑稀釋效果更加。可見，一次程序升溫過程便可基本搞清主副反應活化能的相對大 小和反應溫度控制的大致范圍，取得了事半功倍的效果。在低溫有利于主反應的過程中，隨著反應的進行，反應物的濃度 逐漸降低，反應速度逐漸減慢，為保持一定的反應速度和轉(zhuǎn)化率以保 證生產(chǎn)能力，就必須逐漸緩慢升溫以加速化學反應的進行， 直至轉(zhuǎn)化 率達到目標，這才實現(xiàn)最佳控制。7. 調(diào)節(jié)加料法滴加的作用：(1) 對于放熱反應，可減慢反應速度，使溫度

12、易于控制。(2) 控制反應的選擇性，對每種原料都應采取是滴加還是一次 性加入對反應選擇性影響的研究。如果滴加有利于選擇性，則滴加時 間越慢越好。如不利于選擇性的提高，貝S改為一次性的加入。溫度效應、濃度效應對反應選擇性的影響是個普遍存在的一般規(guī) 律，但在不同的具體實例中體現(xiàn)出特殊性，有時某一種效應更重要， 而另一種效應不顯著。因此必須具體問題具體分析，在普遍的理論原 則指導下解決特殊的問題。7.動力學方法的工藝優(yōu)化次序(1) 反應原料的選擇反應原料的選擇除了考慮廉價易得的主要因素外， 另一個必須考 慮的因素是副產(chǎn)物的形成，所用的原料應該盡可能以不過多產(chǎn)生副反 應為準，原料的活性應該適當，活性高

13、了相應的副反應形成的速度也 就加大了，原料的反應點位應該盡可能少，以防進行主反應的同時進 行副反應。(2) 溶劑的選擇：主要根據(jù)反應的性質(zhì)和類型來考慮：非質(zhì)子極性溶劑：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基 乙酰胺、N 甲基吡咯烷酮；質(zhì)子極性溶劑：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；極性非常小的溶劑：石油醚、正己烷、乙酸乙酯、鹵代烴類、芳 香烴類等。（3）重復文獻條件，對反應產(chǎn)物定性分析。（4）變化反應溫度確認主副反應活化能的相對大小并確定溫度 控制曲線。（5）根據(jù)副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改變加料方式，以確定主副反應對某一組分的反應級數(shù)的相對大小并確定原料的加料方式。此時反應選擇性已達最佳。（6）選擇轉(zhuǎn)化率的高低。力求轉(zhuǎn)化完全或回收再用。此時反應 收率最佳。（7）選擇簡單的分離方式并使分離過程產(chǎn)物損失最小。此時優(yōu) 化的工藝大到了。（8）