醫(yī)學生物學干細胞與醫(yī)學

1、現代生物學與現代醫(yī)學現代生物學與現代醫(yī)學現代生物學與現代醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O1896年年EB Wilson研究蠕蟲發(fā)育提出的研究蠕蟲發(fā)育提出的干細胞干細胞名詞。名詞。O20世紀世紀70年代胚胎癌細胞、小鼠胚胎干細胞分年代胚胎癌細胞、小鼠胚胎干細胞分離培養(yǎng)成功，并證實了其多向分化的潛能，由離培養(yǎng)成功，并證實了其多向分化的潛能，由此干細胞引起廣泛的關注。此干細胞引起廣泛的關注。O90年代，人類年代，人類胚胎干細胞胚胎干細胞和一些和一些組織干細胞組織干細胞培培養(yǎng)成功。養(yǎng)成功。O1998年年9月，美國有兩個小組分別培養(yǎng)出了月，美國有兩個小組分別培養(yǎng)出了人人的多能干細胞的多能干細

2、胞。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O美國威斯康星大學美國威斯康星大學(University of Wisconsin)科科學家湯姆森學家湯姆森(James A. Thomson)帶領研究團隊帶領研究團隊首次從人類胚胎組織中提取培養(yǎng)出首次從人類胚胎組織中提取培養(yǎng)出胚胎干細胞胚胎干細胞(Embryonic Stem Cell，ES Cell)株，并且證實株，并且證實此株細胞具有全能干細胞特征。此項研究論文此株細胞具有全能干細胞特征。此項研究論文發(fā)表在發(fā)表在1998年年11月月6日出版的頂級學術期刊日出版的頂級學術期刊Science上，標志著一個干細胞時代的到來，而上，標志著一個干細胞時代的

3、到來，而湯姆森也被人稱作湯姆森也被人稱作“干細胞研究之父干細胞研究之父” ” 。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O約翰霍普金斯醫(yī)學中心的約翰霍普金斯醫(yī)學中心的John Gearhart領導領導的另一個研究小組也從人胚胎組織中建立了干的另一個研究小組也從人胚胎組織中建立了干細胞株。他們的方法是：從受精后細胞株。他們的方法是：從受精后59周人工周人工流產的胚胎中提取流產的胚胎中提取生殖母細胞生殖母細胞(primordial germ cell)。由此培養(yǎng)的細胞株，證實具有全能。由此培養(yǎng)的細胞株，證實具有全能干細胞的特征。干細胞的特征。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O這一科學成果不但震

4、撼了整個生物界，也引發(fā)這一科學成果不但震撼了整個生物界，也引發(fā)了世界各國政府與經濟界乃至全社會的關注。了世界各國政府與經濟界乃至全社會的關注。其重要意義就在于其重要意義就在于：干細胞系的獲得不但為生：干細胞系的獲得不但為生物基礎領域的研究提供了重要工具，而且使現物基礎領域的研究提供了重要工具，而且使現代醫(yī)學領域應用干細胞移植治療各種難治性疾代醫(yī)學領域應用干細胞移植治療各種難治性疾病成為可能，這意味著干細胞醫(yī)學將產生巨大病成為可能，這意味著干細胞醫(yī)學將產生巨大的發(fā)展?jié)摿蛻们熬?。的發(fā)展?jié)摿蛻们熬?。O1999年年12月，美國月，美國Science將人類干細胞研將人類干細胞研究列為人類十大科學

5、成就榜首。究列為人類十大科學成就榜首。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O1999年年12月，美國科學家在月，美國科學家在美國科學院院刊美國科學院院刊報告說，小鼠肌肉組織的成體干細胞可以報告說，小鼠肌肉組織的成體干細胞可以“橫橫向分化向分化”為血液細胞。隨后，世界各國的科學為血液細胞。隨后，世界各國的科學家相繼證實，成體干細胞具有可塑性。成體干家相繼證實，成體干細胞具有可塑性。成體干細胞的可塑性研究，為干細胞的臨床應用開辟細胞的可塑性研究，為干細胞的臨床應用開辟了更為廣泛的空間。了更為廣泛的空間。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O2006年年8月，日本科學家山中伸彌等公布了另月，日本

6、科學家山中伸彌等公布了另一個無需克隆制造一個無需克隆制造“個性化個性化”細胞的方法：他細胞的方法：他們用四個在胚胎干細胞中十分活躍的基因產物們用四個在胚胎干細胞中十分活躍的基因產物處理老鼠的皮膚細胞，把皮膚細胞轉化為類似處理老鼠的皮膚細胞，把皮膚細胞轉化為類似干細胞的細胞，并命名為干細胞的細胞，并命名為誘導多能干細胞誘導多能干細胞(induced Pluripotent Stem Cell，iPSCs)。此項。此項研究成功將干細胞研究擴充到一個新的領域！研究成功將干細胞研究擴充到一個新的領域！干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞干細胞(stem cell)是具有自我更新是具有自我更新(s

7、elf-renew)和分化潛能的細胞。和分化潛能的細胞。它存在于人和動物個體發(fā)育各階段的組織它存在于人和動物個體發(fā)育各階段的組織器官中，是各種分化細胞和特化細胞的初始來器官中，是各種分化細胞和特化細胞的初始來源。源。生殖醫(yī)學生殖醫(yī)學生殖醫(yī)學 干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 干細胞干細胞來來 源源分化潛能分化潛能全能干細胞全能干細胞多能干細胞多能干細胞專能干細胞專能干細胞胚胎干細胞胚胎干細胞成體干細胞成體干細胞干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按分化潛能的高低按分化潛能的高低O全能干細胞全能干細胞(totipotent stem cell)哺乳動物的生命起源于受精卵，受精卵經卵哺乳動物

8、的生命起源于受精卵，受精卵經卵裂進行增殖并分化成裂進行增殖并分化成200多種不同類型的細胞而多種不同類型的細胞而發(fā)育成一個完整個體，細胞的這種潛能稱發(fā)育成一個完整個體，細胞的這種潛能稱全能全能性性，具有這種潛能的細胞即稱為，具有這種潛能的細胞即稱為全能干細胞全能干細胞。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按分化潛能的高低按分化潛能的高低O全能干細胞全能干細胞(totipotent stem cell)受精卵到人的演變受精卵到人的演變干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按分化潛能的高低按分化潛能的高低O全能干細胞全能干細胞(totipotent stem cell)受精卵經卵裂分裂為受精卵經

9、卵裂分裂為8-16個細胞時，每個細個細胞時，每個細胞仍保持全能性，此時，將其中任意一細胞移胞仍保持全能性，此時，將其中任意一細胞移入子宮中，均可發(fā)育成一個完成個體。入子宮中，均可發(fā)育成一個完成個體。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按分化潛能的高低按分化潛能的高低O全能干細胞全能干細胞(totipotent stem cell)干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按分化潛能的高低按分化潛能的高低O多能干細胞多能干細胞(pluripotent stem cell)囊胚期，即開始了整個胚胎的最早期分化，囊胚期，即開始了整個胚胎的最早期分化，此時形成的內細胞團即已失去了發(fā)育成完整個此時形成的內

10、細胞團即已失去了發(fā)育成完整個體的能力，但仍具有分化成包括生殖細胞在內體的能力，但仍具有分化成包括生殖細胞在內的各種類型細胞的潛能。的各種類型細胞的潛能。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按分化潛能的高低按分化潛能的高低O多能干細胞多能干細胞(pluripotent stem cell)干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按分化潛能的高低按分化潛能的高低O專能干細胞專能干細胞(unipotent stem cell)組織器官中的干細胞分化潛能低，只能分化成組織器官中的干細胞分化潛能低，只能分化成參與相應組織器官組成的幾種特定類型的細胞，參與相應組織器官組成的幾種特定類型的細胞，如間充質干細

11、胞能分化成骨、肌肉、軟骨、脂肪如間充質干細胞能分化成骨、肌肉、軟骨、脂肪及其它結締組織。及其它結締組織。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按分化潛能的高低按分化潛能的高低O單能干細胞單能干細胞(monopotent stem cell)單能干細胞則只能分化成一種細胞，如神經干單能干細胞則只能分化成一種細胞，如神經干細胞只能分化成神經元。細胞只能分化成神經元。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按細胞來源按細胞來源O胚胎干細胞胚胎干細胞指源自囊胚內細胞團的指源自囊胚內細胞團的胚胎干細胞胚胎干細胞(embryonic stem cells，ES)和來源于早期胎兒原始生殖嵴的和來源于早期胎兒原

12、始生殖嵴的生殖干細胞生殖干細胞(embryonic germ cells，EG)。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按細胞來源按細胞來源O胚胎干細胞胚胎干細胞干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按細胞來源按細胞來源O成體干細胞成體干細胞(adult stem cell)為胎兒或成體已分化組織中存在的未分化的為胎兒或成體已分化組織中存在的未分化的細胞。它保持自我更新的能力和具有分化為該細胞。它保持自我更新的能力和具有分化為該組織特定形態(tài)特征和獨特功能的各種類型細胞組織特定形態(tài)特征和獨特功能的各種類型細胞的能力。的能力。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按細胞來源按細胞來源O成體干細胞成

13、體干細胞(adult stem cell)v個體發(fā)育中殘留下來的胚胎性干細胞個體發(fā)育中殘留下來的胚胎性干細胞v是成體干細胞在特殊情況下（如外傷），是成體干細胞在特殊情況下（如外傷），經過重新編程后形成經過重新編程后形成干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 按細胞來源按細胞來源O成體干細胞成體干細胞(adult stem cell)v數量少，難以識別、分離純化數量少，難以識別、分離純化v體外培養(yǎng)時不能長時間增殖體外培養(yǎng)時不能長時間增殖v具有可塑性（神經干細胞具有可塑性（神經干細胞造血干細胞）造血干細胞）干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 形態(tài)特征形態(tài)特征胞體小，圓形或橢圓形，核質比大；胚胎胞體

14、小，圓形或橢圓形，核質比大；胚胎干細胞克隆緊密堆積，無明顯的界限，形似鳥干細胞克隆緊密堆積，無明顯的界限，形似鳥巢。巢。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 生化特征生化特征堿性磷酸酶、較高的端粒酶活性；階段特堿性磷酸酶、較高的端粒酶活性；階段特異性胚胎細胞表面抗原等不同類型干細胞的形異性胚胎細胞表面抗原等不同類型干細胞的形態(tài)特征有所不同，生化特點也各有差異細胞表態(tài)特征有所不同，生化特點也各有差異細胞表面標記物。面標記物。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 生化特征生化特征O胚胎干細胞標志物：胚胎干細胞標志物：Oct-4，SSEA-3和和SSEA-4O造血干細胞標志物：造血干細胞標志物： C

15、D34O表皮干細胞標志物：如角蛋白表皮干細胞標志物：如角蛋白15干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 干細胞增殖的緩慢性干細胞增殖的緩慢性干細胞具有無限的增殖能力，但是增殖周干細胞具有無限的增殖能力，但是增殖周期緩慢，這有利于其對特定的外界信號做出反期緩慢，這有利于其對特定的外界信號做出反應，以決定是進入增殖還是進入分化程序，同應，以決定是進入增殖還是進入分化程序，同時有利于減少干細胞內基因突變的危險。時有利于減少干細胞內基因突變的危險。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 干細胞增殖的緩慢性干細胞增殖的緩慢性干細胞在進行分化時，并非直接形成為分干細胞在進行分化時，并非直接形成為分化細胞，而是

16、須經過一個快速的增殖期，產生化細胞，而是須經過一個快速的增殖期，產生過渡放大細胞過渡放大細胞(transit amplifying cell)，又稱，又稱快快速自我更新細胞速自我更新細胞(rapidly self-renewing cells，RS cells)。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 干細胞增殖的緩慢性干細胞增殖的緩慢性過渡放大細胞過渡放大細胞是介于是介于干細胞干細胞和和分化細胞分化細胞之之間的過渡細胞，過渡放大細胞分裂較快，經若間的過渡細胞，過渡放大細胞分裂較快，經若干次分裂后產生分化細胞，其作用是可以通過干次分裂后產生分化細胞，其作用是可以通過較少的干細胞產生較多的分化細胞

17、。較少的干細胞產生較多的分化細胞。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 干細胞增殖的自穩(wěn)定性干細胞增殖的自穩(wěn)定性在生物體個體發(fā)育漫長的一生中，干細胞在生物體個體發(fā)育漫長的一生中，干細胞不斷自我更新并可維持自身數目恒定，這就是不斷自我更新并可維持自身數目恒定，這就是干細胞的自穩(wěn)定性干細胞的自穩(wěn)定性(self-maintenance)，是干細，是干細胞的基本特征之一。胞的基本特征之一。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 干細胞增殖的自穩(wěn)定性干細胞增殖的自穩(wěn)定性O對稱分裂對稱分裂(symmetry division)指干細胞分裂時產生同型的細胞，如兩個子指干細胞分裂時產生同型的細胞，如兩個子細胞全

18、是干細胞或全是分化細胞。細胞全是干細胞或全是分化細胞。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 干細胞增殖的自穩(wěn)定性干細胞增殖的自穩(wěn)定性O不對稱分裂不對稱分裂(asymmetry division)是指干細胞每經過一次細胞分裂周期后產生兩是指干細胞每經過一次細胞分裂周期后產生兩個異型的子代細胞，其中一個仍然維持干細胞狀態(tài)，個異型的子代細胞，其中一個仍然維持干細胞狀態(tài)，另一個則形成干細胞和終末分化細胞的中間細胞類另一個則形成干細胞和終末分化細胞的中間細胞類型型-祖細胞祖細胞(progenitor cell)，祖細胞失去自我更新能，祖細胞失去自我更新能力，但可以分化成多種組織細胞。力，但可以分化成多種

19、組織細胞。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 根據根據干細胞干細胞的分化潛能可將其分為的分化潛能可將其分為全能干細全能干細胞胞、多能干細胞多能干細胞及及單能干細胞單能干細胞。胚胎性干細胞胚胎性干細胞屬全能或多能性干細胞，屬全能或多能性干細胞，成體干細胞成體干細胞為專能或為專能或單能干細胞，其分化潛能受限。單能干細胞，其分化潛能受限。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O轉分化轉分化(transdifferentiation)由一種組織類型的干細胞在適當條件下分化由一種組織類型的干細胞在適當條件下分化為另一種組織類型細胞的現象，稱為干細胞的為另一種組織類型細胞的現象，稱為干細胞的轉分化轉分化

20、。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O去分化去分化(dedifferentiation)干細胞向其前體細胞的逆向轉化稱為干細胞干細胞向其前體細胞的逆向轉化稱為干細胞的的去分化去分化。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O干細胞生境干細胞生境(stem cell niche)干細胞與細胞外所有物質共同構成的一個細胞干細胞與細胞外所有物質共同構成的一個細胞生長的微環(huán)境稱為生長的微環(huán)境稱為干細胞生境干細胞生境。干細胞能否維持其。干細胞能否維持其未分化的狀態(tài)，或增殖或分化，均依賴于干細胞生未分化的狀態(tài)，或增殖或分化，均依賴于干細胞生境對它的調控作用，細胞分泌的因子、細胞間的相境對它的調控作用，細

21、胞分泌的因子、細胞間的相互作用以及細胞外基質成分均對干細胞的生存及發(fā)互作用以及細胞外基質成分均對干細胞的生存及發(fā)育起到重要的調控作用。育起到重要的調控作用。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O干細胞的可塑性干細胞的可塑性(stem cell plasticity)干細胞被移植到新的環(huán)境后，干細胞的特性干細胞被移植到新的環(huán)境后，干細胞的特性會發(fā)生改變，而帶有新環(huán)境的烙印，形成與新會發(fā)生改變，而帶有新環(huán)境的烙印，形成與新環(huán)境相關的干細胞，從而體現出環(huán)境相關的干細胞，從而體現出干細胞的可塑干細胞的可塑性性。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 確認胚胎性干細胞的標準確認胚胎性干細胞的標準O取自胚

22、胎或胎兒中的多能性細胞群取自胚胎或胎兒中的多能性細胞群O細胞的核型應正常細胞的核型應正常O細胞可在體外無限增殖，并保持未分化狀態(tài)細胞可在體外無限增殖，并保持未分化狀態(tài)O單個細胞可形成基因型相同的細胞群體，并單個細胞可形成基因型相同的細胞群體，并能分化為各種細胞類型能分化為各種細胞類型干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 胚胎性干細胞胚胎性干細胞具有相似的形態(tài)特點，與早期胚具有相似的形態(tài)特點，與早期胚胎細胞相似，細胞較小，核質比高，細胞核明顯，胎細胞相似，細胞較小，核質比高，細胞核明顯，有一個或多個核仁，染色質較分散，細胞質內除游有一個或多個核仁，染色質較分散，細胞質內除游離核糖體外，其他細胞器

23、很少；體外培養(yǎng)細胞呈多離核糖體外，其他細胞器很少；體外培養(yǎng)細胞呈多層集落狀生長，緊密堆積在一起，無明顯細胞界限。層集落狀生長，緊密堆積在一起，無明顯細胞界限。ES和和EG細胞的染色體均為穩(wěn)定的二倍體核型。細胞的染色體均為穩(wěn)定的二倍體核型。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 Oct-4為目前廣泛用于鑒定胚胎性干細胞是否處為目前廣泛用于鑒定胚胎性干細胞是否處于未分化狀態(tài)的一個重要的標記分子。觀察發(fā)現，于未分化狀態(tài)的一個重要的標記分子。觀察發(fā)現，它最早表達于胚胎它最早表達于胚胎8細胞時期，一直到細胞發(fā)育至細胞時期，一直到細胞發(fā)育至桑葚胚時期，在每個卵裂球中都可檢測到大量的桑葚胚時期，在每個卵裂球中

24、都可檢測到大量的Oct-4的表達產物，這之后的表達產物，這之后Oct-4的表達局限于內細的表達局限于內細胞團細胞。胞團細胞。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 SSEA-1、SSEA-3、SSEA-4等屬階段性的胚胎等屬階段性的胚胎細胞表面抗原，這些抗原的表達具有種屬特異性。細胞表面抗原，這些抗原的表達具有種屬特異性。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O體內分化體內分化O體外分化體外分化O嵌合體的形成嵌合體的形成干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O增殖增殖激活激活STAT3轉錄因子，促進轉錄因子，促進ES細胞增殖。細胞增殖。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 O分化分化激活磷酸酯酶

25、激活磷酸酯酶SHP-2，SHP-2與底物與底物Gab1結結合，激活合，激活ERK (Extracellular signal-regulated kinase)信號途徑，抑制信號途徑，抑制ES細胞增殖，促進細胞增殖，促進ES細細胞分化。胞分化。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 v定向分化定向分化z體外培養(yǎng)時改變培養(yǎng)條件，包括向培養(yǎng)體外培養(yǎng)時改變培養(yǎng)條件，包括向培養(yǎng)基中加入不同種類的生長因子及化學誘基中加入不同種類的生長因子及化學誘導劑。導劑。O分化分化干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 z通過轉染或其他方法導入外源性基因來通過轉染或其他方法導入外源性基因來激活細胞的定向分化，但必須在明確

26、導激活細胞的定向分化，但必須在明確導入基因定向分化的方向，且選擇合適的入基因定向分化的方向，且選擇合適的導入時間及準確的導入位置的條件下才導入時間及準確的導入位置的條件下才能達到細胞的定向分化目的。能達到細胞的定向分化目的。O分化分化v定向分化定向分化干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 z體內的定向分化，是將胚胎性干細胞移體內的定向分化，是將胚胎性干細胞移植到動物體內的某一部位，在體內微環(huán)植到動物體內的某一部位，在體內微環(huán)境中，干細胞誘導分化為該部位相應的境中，干細胞誘導分化為該部位相應的特異性細胞。特異性細胞。O分化分化v定向分化定向分化干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 類型類型存在部

27、分存在部分細胞形態(tài)細胞形態(tài)表面標記表面標記造血干細胞造血干細胞骨髓骨髓類似小淋巴細胞類似小淋巴細胞CD34+，CD38，CD38Lin- HLA-DR+ D45RA+，CD71- 等等間充質干細胞間充質干細胞骨髓腔骨髓腔 臍帶血外周血臍帶血外周血 肌肌肉肉 骨骨 軟骨軟骨 脂肪脂肪 血管血管類似成纖維細胞類似成纖維細胞SH2，SH3，CD29，CD44，CD71 ，CD90，CD160，CD120a 等等神經干細胞神經干細胞側腦室室管膜下區(qū)側腦室室管膜下區(qū) 海馬海馬 嗅球小腦嗅球小腦 脊髓脊髓 大腦皮層大腦皮層表皮生長因子，成纖維生長因子，巢素表皮生長因子，成纖維生長因子，巢素蛋白，蛋白，CD

28、133表皮干細胞表皮干細胞表皮基底細胞層表皮基底細胞層 毛囊膨毛囊膨脹部位脹部位K5，K4，K19肝臟干細胞肝臟干細胞門管區(qū)肝組織門管區(qū)肝組織 門管區(qū)肝門管區(qū)肝管周圍管周圍 Hering管管卵圓細胞？小干細胞？卵圓細胞？小干細胞？-甲胎蛋白，核糖激酶，醛縮酶，丙酮甲胎蛋白，核糖激酶，醛縮酶，丙酮酸激酶同工酶酸激酶同工酶胰臟干細胞胰臟干細胞胰腺導管周圍胰腺導管周圍類似小淋巴細胞類似小淋巴細胞TH，GLUT-2，CK20，CK19，PDX-1，Bcl-2，波形蛋白，波形蛋白腸黏膜干細胞腸黏膜干細胞腸腺基部或近基部腸腺基部或近基部K8，K18，K19等等注：注：? 表示仍有疑義表示仍有疑義干細胞與醫(yī)

29、學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 成體組織中的成體干細胞與胚胎性干細胞一樣成體組織中的成體干細胞與胚胎性干細胞一樣具有自我更新的能力，即它們能在很長一段時間內準具有自我更新的能力，即它們能在很長一段時間內準確地復制自己，這種能力靠確地復制自己，這種能力靠對稱分裂對稱分裂來實現。來實現。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 成體干細胞也具有分化潛能，只是分化潛能已成體干細胞也具有分化潛能，只是分化潛能已經局限，它們只能分化成相應的成體組織細胞，而且經局限，它們只能分化成相應的成體組織細胞，而且在達到完全分化狀態(tài)之前，成體干細胞往往產生祖細在達到完全分化狀態(tài)之前，成體干細胞往往產生祖細胞，在祖細胞階段產

30、生定向分化某種終末分化細胞的胞，在祖細胞階段產生定向分化某種終末分化細胞的能力，因而也稱能力，因而也稱定向祖細胞定向祖細胞。這種定向祖細胞是靠成。這種定向祖細胞是靠成體干細胞的體干細胞的不對稱分裂不對稱分裂而來，即成體干細胞分裂為一而來，即成體干細胞分裂為一個個干細胞干細胞和一個和一個定向祖細胞定向祖細胞。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 經典發(fā)育生物學經典發(fā)育生物學認為成體組織干細胞的分化方認為成體組織干細胞的分化方向是穩(wěn)定的，而且是不可逆的，即組織沿著一定方向是穩(wěn)定的，而且是不可逆的，即組織沿著一定方向發(fā)生分化，且一旦分化完成，就不會回復到原來向發(fā)生分化，且一旦分化完成，就不會回復到原

31、來狀態(tài)，如造血干細胞只能分化為紅細胞、白細胞、狀態(tài)，如造血干細胞只能分化為紅細胞、白細胞、血小板、淋巴細胞等血細胞，而不能分化為其他組血小板、淋巴細胞等血細胞，而不能分化為其他組織細胞類型?？椉毎愋汀８杉毎c醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 越來越多的實驗結果表明來源于各種組織的成越來越多的實驗結果表明來源于各種組織的成體干細胞事實上并未定型，在一定的條件下可以像體干細胞事實上并未定型，在一定的條件下可以像胚胎性干細胞一樣重新分化，具有分化為別種細胞胚胎性干細胞一樣重新分化，具有分化為別種細胞類型的潛能。類型的潛能。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞干細胞具有自我更新、無限增殖和多向分化

32、具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能。一旦這些功能發(fā)生紊亂，就會引起相應的疾潛能。一旦這些功能發(fā)生紊亂，就會引起相應的疾病。干細胞的自我更新、分化發(fā)生紊亂，可以引起病。干細胞的自我更新、分化發(fā)生紊亂，可以引起干細胞及其子代細胞的生長失控，形成細胞增生性干細胞及其子代細胞的生長失控，形成細胞增生性疾?。桓杉毎淖晕腋履芰p弱或障礙、干細胞疾?。桓杉毎淖晕腋履芰p弱或障礙、干細胞提前老化和干細胞分化障礙均可導致組織器官的功提前老化和干細胞分化障礙均可導致組織器官的功能細胞減少，當功能細胞的數量不能滿足組織器官能細胞減少，當功能細胞的數量不能滿足組織器官的耗損時，可導致組織器官更新與修復不全，

33、引起的耗損時，可導致組織器官更新與修復不全，引起組織器官衰竭，形成退行性疾病。組織器官衰竭，形成退行性疾病。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 腫瘤干細胞假說理論腫瘤干細胞假說理論認為在腫瘤組織中存認為在腫瘤組織中存在著一種具備增殖能力和多向分化潛能的細胞在著一種具備增殖能力和多向分化潛能的細胞亞群，他們充當類似干細胞的角色，能夠分化亞群，他們充當類似干細胞的角色，能夠分化為腫瘤細胞，作為維持腫瘤的源泉，在腫瘤形為腫瘤細胞，作為維持腫瘤的源泉，在腫瘤形成和腫瘤生長中起決定性作用，并使腫瘤具有成和腫瘤生長中起決定性作用，并使腫瘤具有異質、增殖、浸潤等特性，這一細胞亞群被稱異質、增殖、浸潤等特性

34、，這一細胞亞群被稱為為腫瘤干細胞腫瘤干細胞(cancer stem cells，CSC)。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 實驗顯示實驗顯示腫瘤干細胞腫瘤干細胞可能起源于可能起源于祖細胞祖細胞，是在定向祖細胞突變獲得自我更新能力后發(fā)生是在定向祖細胞突變獲得自我更新能力后發(fā)生惡性轉化產生的。干細胞具備自我更新和無限惡性轉化產生的。干細胞具備自我更新和無限增殖的能力，其遺傳突變的積累引起腫瘤干細增殖的能力，其遺傳突變的積累引起腫瘤干細胞出現無控增殖、異常分化，這就導致了腫瘤胞出現無控增殖、異常分化，這就導致了腫瘤的產生。的產生。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 有證據表明，腫瘤干細胞在腫瘤

35、發(fā)生的各有證據表明，腫瘤干細胞在腫瘤發(fā)生的各個階段可能都發(fā)揮作用，包括起始、發(fā)展、浸個階段可能都發(fā)揮作用，包括起始、發(fā)展、浸潤和轉移階段。腫瘤干細胞數量的增加會導致潤和轉移階段。腫瘤干細胞數量的增加會導致異常分化的腫瘤細胞個數急劇增多，逐漸累積異常分化的腫瘤細胞個數急劇增多，逐漸累積起來形成實體病灶；腫瘤干細胞游離到病灶周起來形成實體病灶；腫瘤干細胞游離到病灶周圍即可引起腫瘤浸潤；如果隨血流或淋巴管遷圍即可引起腫瘤浸潤；如果隨血流或淋巴管遷徙到其他部位則造成腫瘤轉移徙到其他部位則造成腫瘤轉移 。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 阿爾茨海默病阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，

36、AD)是是一種進行性神經退行性病變，該疾病的特征是一種進行性神經退行性病變，該疾病的特征是失憶和認知障礙。失憶和認知障礙。AD患者腦組織檢測到干細患者腦組織檢測到干細胞或祖細胞的生長明顯低于正常對照，提示胞或祖細胞的生長明顯低于正常對照，提示AD患者神經系統內的干細胞活性明顯減少?；颊呱窠浵到y內的干細胞活性明顯減少。所有證據提示，所有證據提示，AD可能是由于可能是由于干細胞干細胞生長障生長障礙引起的一種疾病。礙引起的一種疾病。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 動脈粥樣硬化癥是炎性反應性疾病，其引動脈粥樣硬化癥是炎性反應性疾病，其引起的血管阻塞是死亡的主要原因之一。一些證起的血管阻塞是死亡的

37、主要原因之一。一些證據提示在血管修復過程中來自血液中的內皮祖據提示在血管修復過程中來自血液中的內皮祖細胞和來源于血管壁的干細胞是修復血管壁的細胞和來源于血管壁的干細胞是修復血管壁的主要來源，主要來源，血管干細胞血管干細胞和和祖細胞祖細胞功能不全可能功能不全可能是形成動脈粥樣硬化的原因；動脈粥樣硬化癥是形成動脈粥樣硬化的原因；動脈粥樣硬化癥可能是一種干細胞疾病?？赡苁且环N干細胞疾病。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 研究表明，研究表明，間充質干細胞間充質干細胞具有免疫抑制作具有免疫抑制作用，可以抑制淋巴細胞活性，控制移植排斥反用，可以抑制淋巴細胞活性，控制移植排斥反應，而且還能產生多種細胞因

38、子，支持造血。應，而且還能產生多種細胞因子，支持造血。臨床試驗研究證實，臨床試驗研究證實，間充質干細胞間充質干細胞促進了促進了大部分患者的骨髓造血恢復，而且可以有效地大部分患者的骨髓造血恢復，而且可以有效地降低移植副反應，預防和減少移植物抗宿主病降低移植副反應，預防和減少移植物抗宿主病(GVHD)。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 間充質干細胞間充質干細胞可分化為心肌細胞，替代修復可分化為心肌細胞，替代修復已發(fā)生凋亡或壞死的心肌細胞，增強心肌收縮力，已發(fā)生凋亡或壞死的心肌細胞，增強心肌收縮力，使心臟功能逐漸恢復。使心臟功能逐漸恢復。間充質干細胞間充質干細胞還可以分化為還可以分化為血管內皮細

39、胞，在梗死部位形成新生毛細血管，重血管內皮細胞，在梗死部位形成新生毛細血管，重建梗死部位的血運，增加缺血區(qū)的灌注，減少梗死建梗死部位的血運，增加缺血區(qū)的灌注，減少梗死范圍，提高心臟功能。范圍，提高心臟功能。間充質干細胞間充質干細胞能分泌多種細能分泌多種細胞因子，發(fā)揮促血管增殖的作用，對周圍組織起到胞因子，發(fā)揮促血管增殖的作用，對周圍組織起到保護作用。保護作用。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 研究表明，臍血細胞中造血干細胞和神經干研究表明，臍血細胞中造血干細胞和神經干細胞標志的共表達以及間充質干細胞的存在，說明細胞標志的共表達以及間充質干細胞的存在，說明臍血中含有多能干細胞。多能干細胞的存

40、在為臍血臍血中含有多能干細胞。多能干細胞的存在為臍血在造血、血管、神經等多系統疾病中的應用奠定了在造血、血管、神經等多系統疾病中的應用奠定了基礎。基礎。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 臍血具有來源豐富、采集方便且無倫理學問臍血具有來源豐富、采集方便且無倫理學問題等優(yōu)點，其中不但含有豐富的造血干細胞，而且題等優(yōu)點，其中不但含有豐富的造血干細胞，而且還含有可向多種組織分化的多潛能干細胞，適合進還含有可向多種組織分化的多潛能干細胞，適合進行移植以代替受損的神經細胞修復神經損傷。行移植以代替受損的神經細胞修復神經損傷。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 在特定的誘導條件下，臍血干細胞能夠出現在

41、特定的誘導條件下，臍血干細胞能夠出現類似神經細胞樣的形態(tài)學變化，并表達不同神經發(fā)類似神經細胞樣的形態(tài)學變化，并表達不同神經發(fā)育標志以及電生理特征：在動物體內實驗中，臍帶育標志以及電生理特征：在動物體內實驗中，臍帶血細胞能定向遷移至受損神經組織并植活，改善神血細胞能定向遷移至受損神經組織并植活，改善神經損傷后遺癥。經損傷后遺癥。臍血干細胞為一種有效的細胞資源，應用于臍血干細胞為一種有效的細胞資源，應用于人類中樞神經系統疾病的細胞替代治療以及給予神人類中樞神經系統疾病的細胞替代治療以及給予神經保護與支持。經保護與支持。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 糖尿病的主要病變是由于胰島糖尿病的主要病變

42、是由于胰島細胞分泌功能細胞分泌功能喪失，胰島素量不足以維持正常代謝需要，或胰島喪失，胰島素量不足以維持正常代謝需要，或胰島素作用的靶細胞胰島素受體異常產生胰島素抵抗而素作用的靶細胞胰島素受體異常產生胰島素抵抗而致病。通過培養(yǎng)人致病。通過培養(yǎng)人ES細胞使其自發(fā)形成類胚體，細胞使其自發(fā)形成類胚體，再自發(fā)分化成胰島再自發(fā)分化成胰島細胞，或促進或誘導細胞，或促進或誘導ES細胞向細胞向胰島分泌細胞分化進行糖尿病的治療。胰島分泌細胞分化進行糖尿病的治療。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學只有闡明胚胎發(fā)育機制，明確各種先天缺只有闡明胚胎發(fā)育機制，明確各種先天缺陷的原因

43、，并從中獲得糾正其發(fā)生的途徑，才陷的原因，并從中獲得糾正其發(fā)生的途徑，才能對各種先天缺陷進行有效的預防，胚胎干細能對各種先天缺陷進行有效的預防，胚胎干細胞可作為研究胚胎早期發(fā)育的模型。胞可作為研究胚胎早期發(fā)育的模型。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 胚胎干細胞系的建立解決了長期懸而未決胚胎干細胞系的建立解決了長期懸而未決的早期胚胎模型問題；采用基因芯片技術，比的早期胚胎模型問題；采用基因芯片技術，比較胚胎干細胞以及不同發(fā)育階段的干細胞和分較胚胎干細胞以及不同發(fā)育階段的干細胞和分化細胞的基因轉錄與表達，可以確定胚胎發(fā)育化細胞的基因轉錄與表達，可以確定胚胎發(fā)育及細胞分化的分子機制。及細胞分化的

44、分子機制。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 胚胎干細胞的出現解決了許多疾病的研究胚胎干細胞的出現解決了許多疾病的研究因缺少有效的體外模型而進展緩慢的問題。干因缺少有效的體外模型而進展緩慢的問題。干細胞具有分化為體內各種組織細胞的潛能，研細胞具有分化為體內各種組織細胞的潛能，研究者可根據不同疾病，利用干細胞建立相應的究者可根據不同疾病，利用干細胞建立相應的疾病模型，進而更深入地研究疾病的發(fā)生機制疾病模型，進而更深入地研究疾病的發(fā)生機制及影響因素，以尋求最佳的治療、預防手段。及影響因素，以尋求最佳的治療、預防手段。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 胚胎干細胞可以經過定向分化獲得藥物研胚胎干

45、細胞可以經過定向分化獲得藥物研制和篩選所需的各類正常人體細胞，為藥物研制和篩選所需的各類正常人體細胞，為藥物研究人員在細胞水平提供了一個新的研究手段，究人員在細胞水平提供了一個新的研究手段，用于新藥的藥理、藥效、毒理及藥代動力學等用于新藥的藥理、藥效、毒理及藥代動力學等方面的研究。方面的研究。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 iPS細胞細胞是體細胞轉入特定基因、小分子化是體細胞轉入特定基因、小分子化合物、合物、miRNA、mRNA 或蛋白質等，通過修飾或蛋白質等，通過修飾或誘導重編程形成類似于或誘導重編程形成類似于ES細胞的多能性干細細胞的多能性干細胞。胞。iPS細胞的產生不涉及倫理問題，進行移植細胞的產生不涉及倫理問題，進行移植治療也可避免異體間的免疫排斥，因此認為治療也可避免異體間的免疫排斥，因此認為 iPS 細胞的出現實現了倫理和技術上的雙重突破。細胞的出現實現了倫理和技術上的雙重突破。干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學干細胞與醫(yī)學 隨著研究的不斷深入，隨著