質(zhì)子泵抑制劑的使用指引

1、質(zhì)子泵抑制劑的使用指引醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)2014-08-20發(fā)表評(píng)論分享質(zhì)子泵抑制劑（PPI）以其高選擇性的抑制胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶的作用，產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的抑酸效果，而抑酸后的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使G細(xì)胞釋放大量的胃泌素，加速潰瘍面的愈合，為消化系統(tǒng)疾病治療帶來(lái)了里程碑式進(jìn)步。但是，隨看 PPI的廣泛和長(zhǎng)期應(yīng)用，人 們研始關(guān)注此類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用的安全性。近年來(lái)，PPI的不良反應(yīng)逐漸被報(bào)道，涉及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)，且臨床表現(xiàn)較重，引起部分醫(yī)務(wù)人員及患者的擔(dān)憂(yōu)。今年7月，新加坡醫(yī)學(xué)雜志（Singapore Med J ）刊登了一篇文章，分析了該地區(qū) PPI使用不當(dāng)?shù)脑蛞约翱赡軐?dǎo)致的負(fù)面結(jié)果。其實(shí)，在筆者看來(lái)，若

2、能熟練掌握質(zhì)子泵抑 制劑的特性，則有望規(guī)避此類(lèi)藥物的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，保障公眾用藥安全。藥動(dòng)學(xué)影響用藥選擇1987年全球首個(gè)PPI奧美拉喋在瑞典上市后，蘭索拉哇、伴托拉吐、雷貝拉哇、埃索 美拉哩等也相繼問(wèn)世。PPI在體內(nèi)均代謝迅速，藥物半衰期（T1/2 ） v 2h ,蛋白結(jié)合率較高（ 90%），且在組織中分布很少，主要通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)在肝內(nèi)代謝（雷貝拉哩除外），經(jīng)腎清滁（蘭索拉哩除外），雷貝拉哩和埃索美拉哩等新一代PPI較少受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，因此，單獨(dú)使用時(shí)個(gè)體差異少，抑酸作用更可靠。蘭索拉哇、泮托拉哩 及雷貝拉哩多劑量給藥后，在藥動(dòng)學(xué)方面無(wú)明顯變化。但是，奧美拉哩和埃索

3、美拉哩在多劑 量長(zhǎng)期服藥時(shí)應(yīng)注意蓄積作用。值得提醒的是，老年人、腎功能衰竭或輕中度肝功能不全患者及健康的慢代謝人群并 不需要調(diào)整劑量。 但嚴(yán)重的肝硬化患者因?yàn)槠湎?/2及由線(xiàn)下面積（AUC）變化較顯著，則 應(yīng)注意劑量的調(diào)整。適應(yīng)證決定PPI使用治療胃食管反流 性疾病時(shí)，維持胃內(nèi) pH值4的時(shí)間不得少于18h。奧美拉哩、蘭索 拉哩、泮托拉哩維持胃內(nèi)pH值4的時(shí)間較雷貝拉哩、埃索美拉哩短，因此，后兩者在治療此類(lèi)疾病上具有更大優(yōu)勢(shì)。由于雷貝拉哩、埃索美拉哩的抑酸速度快，可迅速緩解癥狀， 因此，在維持治療或按需治療時(shí)的效果優(yōu)于其他PPI。對(duì)于上消化道出血的治療，則需要胃內(nèi)pH值6，采用靜脈給予 PPI

4、的方法較口服更好。不過(guò)，使用時(shí)需注意病因，有報(bào)道奧美拉哩在治療 十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出 血時(shí)療效最佳，糜爛性胃炎、胃潰瘍次之，而對(duì)肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較 差。而在疼痛的短期緩解方面，蘭索拉哩、泮托拉哩、雷貝拉哩均優(yōu)于奧美拉哩。值得一 提的是，與其他PPI有特異性細(xì)胞色素 P450同工酶效應(yīng)不同，雷貝拉哩是一個(gè)部分可逆的 H+-K+-ATP酶抑制制劑，并在酸性的胃壁細(xì)胞內(nèi)被活化，因此，與其他藥物的相互作用較小。在緩解日間和夜間疼痛的能力上，雷貝拉哩亦優(yōu)于奧美拉哩。泮托拉哩作為合成的二烷氧基毗嚏化合物，對(duì)壁細(xì)胞的選擇性更專(zhuān)一，且在肝臟內(nèi)代 謝，但不與細(xì)胞色素 P450相互作

5、用，因此，不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝，具有較高的 選擇性和生物利用度（其生物利用度比奧美拉哩高7倍）。蘭索拉哩則是新型抑制胃酸分泌藥物，其生物利用度較奧美拉哩提高30%以上，且親脂性較強(qiáng)，可迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抑菌活性則比奧美拉哩高4倍。PPI注射劑型選擇目前，PPI常用的注射劑型有靜脈推注型和靜脈滴注型，臨床常見(jiàn)將二者互換使用， 其實(shí)，這一做法存在誤區(qū)。其原因在于，靜脈推注劑型藥品有配專(zhuān)用溶媒，pH為9.0,配制后應(yīng)盡早使用。若配制成輸液，過(guò)度稀釋?zhuān)琾H接近中性，將導(dǎo)致藥物降解加速。而將靜脈滴注型當(dāng)做靜脈推注，pH為11 ,極易導(dǎo)致靜脈刺激，

6、甚至靜脈炎。結(jié)語(yǔ)為規(guī)避PPI不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格PPI的適應(yīng)證，規(guī)范此類(lèi)藥物的使用。PPI 一般適用于胃潰瘍和十二指腸潰瘍的短期治療、與抗生素協(xié)同冶療根除幽門(mén)螺桿菌等病變。在治療食管反流癥方面，PPI優(yōu)于組胺受體拮抗劑，組胺受體拮抗劑優(yōu)于安慰劑。如果PPI冶療食管炎有效，可長(zhǎng)期治療，建議采用可控制癥狀的最低有效劑量。對(duì)于食管 反流癥，如果判斷抗反流手術(shù)和PPI治療同樣有效，為了安全起見(jiàn)，建議采用PPI作為初始冶療；不能耐受抑酸治療的食管反流患者，應(yīng)考慮抗反流手術(shù)治療。使用PPI時(shí)，應(yīng)先確保臨床醫(yī)生遵循指南建議，對(duì)有指征（包括治療胃食管反流病和 消化性潰瘍及部分慢性胃炎、根除幽門(mén)螺

7、桿菌的治療等）的患者使用PPI制劑。在達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)后，不應(yīng)長(zhǎng)期、超量使用，提倡降階梯治療和按需治療。只有這樣，才可以降低 PPI應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用，獲得最佳的效價(jià)比。延伸PPI+氯毗格雷聯(lián)用警戒PPI與一些藥物聯(lián)用可能抑制胃酸分泌，而使胃內(nèi)pH值發(fā)生改變，影響其他藥物吸收；通過(guò)肝藥酶P450代謝，可能影響其他藥物的代謝等。后者是發(fā)生藥物相互作用的主要原因。據(jù)報(bào)道，有多種藥物可與 PPI發(fā)生相互作用，包括：氯毗格雷、華法林、硝苯地平、地西泮、地高辛、卡馬西平、苯妥英鈉、酮康哇、伊曲康哩、灰黃霉素、鐵劑、維生素B12、克拉霉素、頭抱泊脂酯、口服避孕藥、甲氨蝶吟、茶堿等，需要臨床關(guān)注。

8、值得一提的是，氯毗格雷需經(jīng)過(guò)肝臟氧化、水解后才能發(fā)揮抗血小板作用，只有不到 15%給藥劑量的氯毗格雷由 CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因編碼的 CYP450酶介導(dǎo)的 代謝途徑轉(zhuǎn)化為有效的活性代謝物。奧美拉喋在肝臟中主要通過(guò)CYP2C19代謝，會(huì)與氯毗格雷的代謝產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，從而減弱其抗血小板作用。美國(guó)FDA曾于2009年1月26日和11月27日兩次發(fā)出警戒，其觀(guān)點(diǎn)鮮明，除 PPI 外，還要高度警惕其他也可抑制或誘導(dǎo)CYP2C19的藥物，或經(jīng)CYP2C19代謝的藥物對(duì)氯毗格雷抗血小板作用的影響。2010年3月12日，美國(guó)FDA再次向醫(yī)師、患者以及企業(yè)發(fā)出警告，要求在藥品說(shuō)明書(shū)中添加新的

9、黑框警告：抗血小板藥氯毗格雷具有潛在的因減效而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。XYP2C19抑制劑中，PPI效果由強(qiáng)至弱排序依次為：奧美拉哩蘭索拉哩埃索拉哩 潘托拉哩雷貝拉哩（最弱）。若仍繼續(xù)使用氯毗格雷，可通過(guò)增加氯毗格雷劑量；或改 用對(duì)CYP2C19影響小的PPI ,如雷貝拉哩或泮托拉哩，消除藥物不良的相互作用。從理論上講，PPI與氯毗格雷代謝途徑的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系可能對(duì)氯毗格雷的生物利用度產(chǎn)生 影響，從而提高氯毗格雷使用者發(fā)生心血管不良事件的幾率。不過(guò)，盡管已有較多的研究關(guān)注這一問(wèn)題，但迄今沒(méi)有確切的結(jié)論。需指出的是，不同代謝途徑的PPI對(duì)氯毗格雷代謝的影響也不同。在臨床實(shí)踐中，氯毗格雷和PPI是否聯(lián)用取決于對(duì)患者的心血管不良事件和上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。聯(lián)用時(shí)，PPI的品種選擇應(yīng)考慮患者肝臟細(xì)胞色素P450酶的代謝類(lèi)型（快代謝型、慢代謝型或是中間代謝型）。非競(jìng)爭(zhēng)性代謝的抗血小板藥物（如阿司 匹林）與PPI