MRSA感染治療策略

1、重癥患者MRSA感染治療策略中南大學(xué)湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科張麗娜Focus on organ cross-talkBad Bugs:ESKAPE Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;138.MRSA耐藥率l 約約80%和和70%的的MRSA對對TMP/SMZ、磷霉素仍敏感、磷霉素仍敏感l(wèi) MSSA對對 內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺類、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率、

2、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率10%l 無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株CHINET2010MRSA耐藥率增加，無萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧耐藥株；選擇很簡單！真的如此簡單嗎？也許沒那么簡單ICU角度看 MRSA病人特點 病情危重，免疫力低下 廣譜抗生素應(yīng)用 各種侵入性操作 機械通氣 器官功能障礙 腎臟 呼吸 循環(huán) 凝血細菌學(xué)特點 MRSA發(fā)生率更高 hVISA, VISA可能性更高治療特點：治療特點：藥物選擇難度更大（器官平衡）藥物選擇難度更大（器官平衡）藥代藥效動力學(xué)的改變藥代藥效動力學(xué)的改變治療效果評價是難點治療效果評價是難點抗生素治療策略抗

3、生素治療策略宿主宿主病原菌病原菌抗菌藥物抗菌藥物感染部位器官功能定植感染MIC值PK/PD使用方法重癥患者抗生素治療 臨床療效 細菌學(xué)清除時間 不良反應(yīng) Not just these感染部位細菌特點器官功能（腎臟、肝臟、凝血）抗生素選擇 重癥患者：重癥患者：focus on organ cross-talk耐藥陽性菌藥物治療耐藥陽性菌藥物治療 萬古霉素 替考拉寧 利奈唑胺 達托霉素 替加環(huán)素2021-12-13confidential for internal use10藥物選擇依據(jù)藥物選擇依據(jù)藥物特點藥物特點重癥患者特點重癥患者特點器官功能器官功能AKI 萬古霉素 替考拉寧 利奈唑胺藥物特點

4、VancomycinName MIC, mg/mLsusceptibilitySusceptible VSSA 2Heteroresistant hVISA/hGISA 12aIntermediate VISA or GISA 48Resistant VRSA 16Sakoulas G and Moellering RC Jr. Clin Infect Dis 2008;46:S360-7.CLSI M100-S22, 2012a Consist of subpopulations (106) that may grow in media containing 2 mg/mL vancomyc

5、in No more disk diffusion methods萬古霉素對MRSA的MIC漂移現(xiàn)象（美國）Steinkrous G. et al. 2007.J Antimicrob. Chemother.2007; 60:788-794Figure .Distribution of vancomycin MIC 01年年03年年05年年萬古霉素使用量的增多不恰當(dāng)?shù)氖褂肕oise-Broder PA et al. Antimicrob Agents Chemother 2007.Vancomycin MIC (g/ml)DaysRecommended by IDSA, ASHSP, SIDP

6、 A loading dose of 2530 mg/kg Trough levels (effectiveness) Obtained just before the fourth doses 10 g/mL to avoid the development of hVISA 15-20 g/mL for complicated infections (bacteremia, endocarditis, osteomyelitis, prosthetic joint infection, HAP/VAP, meningitis) AUC/MIC of 400 (trough level 15

7、-20 g/mL) MIC 1 mg/L: 1520 mg/kg every 812 h (1.5 g q12h) MIC 2 mg/L: not achievable Individual doses 1 g, extended infusion period (1.52 h)Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 2009;49:325-7.Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;138.重癥患者應(yīng)用的現(xiàn)狀萬古霉素陽性菌治療金標(biāo)準(zhǔn)需要重視MIC漂移現(xiàn)象正確的藥物使用重癥患者器官功能與藥物治療的選擇平衡點臨床難題：臨床難題：MIC漂移的證實

8、存在很多爭議和問題漂移的證實存在很多爭議和問題重癥患者腎臟功能與劑量應(yīng)用間的利弊權(quán)衡重癥患者腎臟功能與劑量應(yīng)用間的利弊權(quán)衡藥物谷濃度測定的困難藥物谷濃度測定的困難238 MRSA Isolates, TIST, 2010MIC ( g/mL)% of isolatesResistant (EUCAST)重癥患者應(yīng)用的現(xiàn)狀替考拉寧組織濃度高腎臟功能損害相對低與萬古霉素間的交叉耐藥現(xiàn)象正確的藥物使用（負荷劑量）臨床難題：臨床難題：嚴重腎臟功能損害及嚴重腎臟功能損害及CRRT時的劑量選擇時的劑量選擇藥代動力學(xué)不確定藥代動力學(xué)不確定藥物濃度測定存在困難藥物濃度測定存在困難 A synthetic ox

9、azolidinone: inhibits initiation of protein synthesis at the 50S ribosome In vitro active against MRSA, VISA and VRSA 100% oral bioavailability Hematologic toxicity (thrombocytopenia, anemia and neutropenia, peripheral and optic neuropathy, and lactic acidosis, reversible inhibitor of monoamine oxid

10、ase (serotonin syndrome in patients taking concurrent selective serotonin receptor inhibitors)Liu C et al. Clin Infect Dis 2011;52:1-38.ZEPHYR研究重癥患者應(yīng)用的現(xiàn)狀利奈唑胺組織濃度高（呼吸）肝腎臟功能損害低，無需調(diào)整劑量與糖肽類間無交叉耐藥現(xiàn)象血液系統(tǒng)副作用臨床難題：臨床難題：抑菌藥物的顧慮（血行感染）抑菌藥物的顧慮（血行感染）凝血功能障礙時的利弊選擇凝血功能障礙時的利弊選擇藥物濃度測定存在困難藥物濃度測定存在困難感染部位細菌特點腎臟功能MRSA陽性菌感

11、染治療與AKIl重癥患者合并AKI，出現(xiàn)MRSA感染l重癥患者感染MRSA，治療后出現(xiàn)AKI 早期發(fā)現(xiàn)AKI 與藥物選擇2021-12-13confidential for internal use24研究目的：評價膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生率及其預(yù)后相關(guān)性；研究方法：澳大利亞47個ICU ，從2000年1月到2005年12月31日收入ICU超過24小時的患者，共120123例；ICU中膿毒血癥發(fā)生率中膿毒血癥發(fā)生率膿毒血癥中膿毒血癥中AKI的發(fā)生率的發(fā)生率AKI發(fā)生率高，合并發(fā)生率高，合并AKI后，明顯增加后，明顯增加死亡率，死亡率，ICU停留時間及住院時間延停留時間及住院時間延長，無論是否做長

12、，無論是否做CRRT治療，因此早治療，因此早期避免期避免AKI發(fā)生至關(guān)重要。發(fā)生至關(guān)重要。從ICU角度如何更早發(fā)現(xiàn)和診斷AKI至關(guān)重要 急性腎損傷急性腎損傷(AKI)(AKI)的定義的定義 根據(jù)2012年KDIGO 指南的定義： 急性腎損傷是指腎功能突然性(48h)性減退 Scr 絕對值增加26.4mol/l(0.3mg/dl) SCr絕對值基礎(chǔ)值的1.5倍（已知的或推定為前7天之內(nèi)發(fā)生的） 6小時尿量0.5 ml/kg/hKDIGO Clinical practice Guideline for acute kidney injury.2012相對于相對于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)而言其進步在于更早發(fā)現(xiàn)

13、標(biāo)準(zhǔn)而言其進步在于更早發(fā)現(xiàn)AKIKDIGO Clinical practice Guideline for acute kidney injury.2012GFR腎臟損傷并發(fā)癥死亡腎衰GFR腎臟損傷風(fēng)險增加正常AKI根據(jù)急性腎損傷根據(jù)急性腎損傷(AKI)(AKI)不同階段選擇有效監(jiān)測指標(biāo)不同階段選擇有效監(jiān)測指標(biāo)監(jiān)測指標(biāo)：血清肌酐、尿量血清肌酐以及尿量在血清肌酐以及尿量在AKIAKI早期診斷中的爭議早期診斷中的爭議血肌酐受許多腎外因素影響：年齡、性別、體重、容量狀況、肌肉分解、蛋白質(zhì)攝取、胃腸道出血等滯后于腎功能的變化：積聚需一定時間，重癥患者極少處于穩(wěn)態(tài)與腎損傷程度不呈正比：近曲小管代償性分泌

14、增高 ， GFR下降50%才有明顯變化如果缺乏基礎(chǔ)值時的標(biāo)準(zhǔn)尿量l 受利尿劑影響l 尿量標(biāo)準(zhǔn)不一定與肌酐標(biāo)準(zhǔn)一致l 非少尿型的AKI患者l 必須有導(dǎo)尿管的患者l 難以在回顧性研究中應(yīng)用有沒有更好的指標(biāo)？AKI早期診斷的生化標(biāo)記物Kidney International. 2008, 73: 10081016.生物標(biāo)記物的問題生物標(biāo)記物的問題l停留于科研階段，尚無法進入臨床；l無統(tǒng)一國際標(biāo)準(zhǔn)；l檢測手段復(fù)雜：時間長、成本高l局限于小樣本研究；l無法區(qū)分AKI類型是否還有其他評價手段，更可行，更適用于臨床是否還有其他評價手段，更可行，更適用于臨床重癥腎臟超聲重癥腎臟超聲微血管水平微血管水平彩色多譜

15、勒血流成像彩色多譜勒血流成像(CDFI)(CDFI) RRI（renal resistive index) RPIGao et, al. J Ultrasound Med 2011; 30:169175.腎血流：腎血流：eyeballingRIRI與重癥病人與重癥病人腎臟超聲早期直觀診斷AKI：遠遠早于尿量和肌酐Septic AKIRI 0.56NORMAL3分 RI 0.78 Septic AKI1-2分1,2012 年KDIGO 的AKI指南AKIAKI總的管理原則總的管理原則KDIGO的AKI指南，推薦了針對AKI各期及高風(fēng)險患者總的管理原則重癥患者重癥患者MRSA藥物選擇藥物選擇foc

16、us on organ cross-talk宿主宿主病原菌病原菌抗菌藥物抗菌藥物感染部位（肺、血、中樞）器官功能（早期發(fā)現(xiàn)AKI）定植感染MIC值PK/PD使用方法醫(yī)學(xué)的治療需要強調(diào)個體化醫(yī)學(xué)的治療需要強調(diào)個體化將具體問題具體分析，將具體問題具體分析，科學(xué)與實踐的完美結(jié)合！科學(xué)與實踐的完美結(jié)合！才是重癥患者救治的最高境界！才是重癥患者救治的最高境界！實踐病情簡介基本資料：基本資料：鄒*，女性，17歲，主訴：主訴：因發(fā)熱3周，神志不清1天于2012年4月10日入感染科。既往史：既往史：無特殊疾病史。體查：體查：神志躁動，體溫39C，心率120次/分，血壓95/50mmHg，SPO2 95%，雙肺

17、呼吸音粗，可聞及濕羅音，心尖區(qū)收縮期雜音，感染科完善相關(guān)生化及腰穿檢查。感染科診斷：1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：化腦？病腦？中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：化腦？病腦？ 2. 膿毒癥膿毒癥治療：舒普深舒普深3g Q8H 抗感染，祛痰，營養(yǎng)支持，抗感染，祛痰，營養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)平衡等治療。維持水電解質(zhì)平衡等治療。病情變化：4月月10日晚日晚22:10 患者出現(xiàn)呼吸急促，心患者出現(xiàn)呼吸急促，心率率150次次/分，血壓分，血壓92/46mmHg，SPO2 66%，雙，雙肺大量干濕羅音，轉(zhuǎn)入肺大量干濕羅音，轉(zhuǎn)入ICU。入入ICUICU情況情況心電監(jiān)護：心電監(jiān)護： T T：38.9, P:15038.9, P:150次

18、次/ /分，分，R:36R:36次次/ /分分, BP, BP：89/56mmHg89/56mmHg，SPO2SPO2：90%90%，無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸（無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸（S/TS/T模式，模式，PEEP 6cmH2OPEEP 6cmH2O，PSV 10cmH2OPSV 10cmH2O，F(xiàn)IOFIO2 2 60% 60%）。神）。神志清楚，稍躁動，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干濕羅音，心尖區(qū)收縮期雜音，雙志清楚，稍躁動，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干濕羅音，心尖區(qū)收縮期雜音，雙手及軀干部可見散在出血點。手及軀干部可見散在出血點。Na(mmol/L)K+(mmol/L)PHPaCO2(mmHg)PO2

19、(mmHg)BE(mmol/L)Lac(mmol)1433.77.116253-9.99.1WBC(10109 9/L/L)HB(g/L)PLT(10109 9/L/L)ALB(g/L)ALT(U/L)AST(U/L)37.9756826.539102Cr(mmol)PCT(ng/ul) Ck(u/L)CK-MB(u/L)PT(s)APTT(s)925.6337913512.543血氣分析：血氣分析：實驗室檢查：實驗室檢查：入入ICUICU診斷：膿毒癥，多器官功能不全綜合征（呼吸，循環(huán)，凝血）診斷：膿毒癥，多器官功能不全綜合征（呼吸，循環(huán)，凝血）感染的證據(jù)感染的證據(jù) 病史：年輕女性，發(fā)熱病史：

20、年輕女性，發(fā)熱3 3周，神志障礙周，神志障礙1 1天，天，既往無特殊病史。既往無特殊病史。 體征：體溫增高，雙肺干濕羅音，心尖區(qū)雜體征：體溫增高，雙肺干濕羅音，心尖區(qū)雜音，雙手及軀干部可見散在出血點。音，雙手及軀干部可見散在出血點。 實驗室檢查：血象增高，中性粒細胞百分比實驗室檢查：血象增高，中性粒細胞百分比增高，增高，PCTPCT增高。增高。感染部位和性質(zhì)？感染部位及性質(zhì)的篩查 顱內(nèi)感染:腰穿腦脊液檢查，常規(guī)，涂片及 培養(yǎng) 肺部感染：胸片，痰液涂片及培養(yǎng)； 血行感染：兩份不同部位外周血培養(yǎng) 心內(nèi)膜感染：心臟超聲診斷：亞急性感染性心內(nèi)膜炎治療：舒普深3g Q8h 苯唑西林 4g Q6h篩查結(jié)果

21、篩查結(jié)果4 4月月1111日日腦脊液培養(yǎng)結(jié)果：腦脊液培養(yǎng)結(jié)果：MRSAMRSA4 4月月1212日日血培養(yǎng)：血培養(yǎng)：MRSAMRSA顱內(nèi)：腦脊液淡黃色，顱內(nèi)：腦脊液淡黃色，白細胞稍高，未見膿細胞白細胞稍高，未見膿細胞肺部：白色泡沫痰，肺部：白色泡沫痰，量中等量中等胸片：雙中下肺大片胸片：雙中下肺大片 致密影致密影目標(biāo)導(dǎo)向性腎臟超聲存在腎血流減少，腎臟抵抗指數(shù)增加存在腎血流減少，腎臟抵抗指數(shù)增加腎損傷腎損傷 腎功能減退患者，高齡患者(65歲) 無靜脈通路必須口服者 門診治療患者 萬古霉素MIC1ug/ml，hVISA，VISA 不能耐受糖肽類抗菌藥者利奈唑胺替代萬古霉素治療利奈唑胺替代萬古霉素治

22、療MRSA的指征的指征 有顧慮嗎？2021-12-13confidential for internal use48 利奈利奈唑唑胺胺 VS VS 萬古霉素萬古霉素血行感染血行感染血小板低血小板低顱內(nèi)感染顱內(nèi)感染腎臟損傷腎臟損傷Is it really a dilemma ? 關(guān)于血行感染 年輕患者 免疫功能正常 糖肽類MIC漂移 腎功能損害 研究資料菌血癥利奈唑胺療效肯定MRSA和心內(nèi)膜感染本身導(dǎo)致血小板減少！和心內(nèi)膜感染本身導(dǎo)致血小板減少！去除感染本身是改善血小板減少的最關(guān)鍵去除感染本身是改善血小板減少的最關(guān)鍵不良事件不良事件利奈唑胺利奈唑胺n=597n=597n (%)n (%)萬古霉素萬古霉素n=