食物過敏的發(fā)病機制

1、食物過敏的發(fā)病機制毛方術(shù)，楊秀林，曹加興，金燦，李為光 （云南普洱解放軍第62醫(yī)院消化內(nèi)科，普洱 665000）【關(guān)鍵詞】食物過敏；食物不耐受；發(fā)病機制全世界范圍內(nèi)食物過敏性疾病的發(fā)病率持續(xù)上升，食物過敏（food allergy,FA已成為人們?nèi)找骊P(guān)注的食品安全和公共衛(wèi)生關(guān)鍵問題之一。食物過敏是1905年由Frances Hare發(fā)現(xiàn)的，由丁食物過敏和不耐受導(dǎo)致的癥狀比較隱蔽，大部分人 很難意識到它的存在,臨床醫(yī)師也很欠缺對該方面知識的認(rèn)識, 也很容易引起臨 床上的忽視；近年來，由丁過敏性疾病發(fā)病率的增加，人們開始重視食物過敏對 健康的影響。流行病學(xué)研究顯示，約33%的變態(tài)反應(yīng)由食物誘發(fā) ；

2、部分研究顯 示功能性胃腸疾病病人絕大部分存在有食物過敏和不耐受的情況，病人避免進食過敏性食物后癥狀明顯緩解，也就是說功能性胃腸疾病病人有絕大部分應(yīng)該診斷 為食物過敏或食物不耐受。因此：應(yīng)該高度重視食物過敏的問題。本文主要概括 食物過敏的發(fā)病機制。一、FA的定義與分類FA是指食物進入人體后，機體對食物中的蛋白質(zhì)產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)，從而 導(dǎo)致機體生理功能的紊亂和（或）組織損傷，進而引發(fā)一系列臨床癥狀。根據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)（EAACJ的推薦的命名和分類，食物不良 反應(yīng)可分為蠹性反應(yīng)和非蠹性反應(yīng)。非蠹性反應(yīng)根據(jù)是否有免疫機制參與可分為 食物過敏反應(yīng)（有免疫機制參與）和食物不耐受（非免疫機制參與）

3、。目前從廣義角度，食物過敏反應(yīng)乂可進一步分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)兩大類。IgE介導(dǎo)發(fā) 病機制相對明確，而非IgE介導(dǎo)發(fā)病機制目前了解較少。消化道 FA大都以非IgE 介導(dǎo)為主。二、食物過敏的發(fā)病機制從免疫學(xué)機制而言,FA包括I、II、III、IV型變態(tài)反應(yīng)，各型可同時存在。1、胃腸道粘膜屏障功能失調(diào)目前，理論上認(rèn)為食物在進入消化道后，應(yīng)當(dāng)被消化至氨基酸、甘油和單糖水平，這樣才能完全轉(zhuǎn)化為能量提供人體所需。 正常情況下，食物過敏原被攝入后需要通過集體腸道的生理和免疫屏障（表1）。在功能成熟的腸道內(nèi)，僅有 2%的過敏原能進入機體，且這部分過敏原大多不至 丁引起過敏癥狀或形成免疫耐受；在腸道功能

4、不成熟或粘膜屏障受損時或機體缺 乏相應(yīng)的酶（特異性體質(zhì)）而無法把所攝入的食物完全消化成氨基酸、甘油和單糖 水平時,進入機體的抗原將大大增加，且通過不同機制引起過敏反應(yīng), 進而導(dǎo)致 各器官損傷。表1腸道粘膜屏障免疫屏障阻斷抗原穿透腸道抗原特異性IgA生理屏障阻斷抗原穿透腸上皮細(xì)胞多糖包被腸道粘膜屏障微絨毛緊密連接小腸蠕動活除抗原血活抗原特異性IgA、IgG網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消化抗原唾液淀粉酶、咀嚼胃酸、蛋白酶胰酶腸酶小腸上皮溶菌酶2、IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)其主要發(fā)病機制相對活楚，包括食物過敏原的致敏階段、激發(fā)階段和效應(yīng)階段。2.1食物過敏原的致敏過程正常機體的胃腸道生理及免疫屏障能夠避免大多數(shù)食物引

5、起的可能有害的 免疫反應(yīng)3。生理屏障包括阻止食物抗原通過的機制，如上皮細(xì)胞及其表面的粘 液層、小腸絨毛、內(nèi)皮細(xì)胞問緊密連接、胃腸運動等，以及降解食物抗原的機制， 如胃酸、消化酶、腸上皮細(xì)胞溶酶活性等。免疫屏障則包括腸腔內(nèi)SIg血活中抗原特異性、IgA、IgG以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等。該屏障不成熟或受損時，大分子抗 原攝取明顯增加。此外，腸道CD8圳制性T細(xì)胞介導(dǎo)機體對口服抗原的耐受性， 抑制可能的免疫反應(yīng)。在特定個體，先天發(fā)育不成熟或外界因素的破壞造成胃腸道屏障功能紊亂及 口服耐受性的喪失，食物過敏原可刺激機體發(fā)生免疫變態(tài)反應(yīng)，產(chǎn)生反應(yīng)性 IgE 抗體與效應(yīng)細(xì)胞（主要是肥大細(xì)胞）上的高親和力IgE受

6、體結(jié)合，完成致敏過程。2.2食物過敏的激發(fā)階段：胃腸道肥大細(xì)胞活化肥大細(xì)胞是存在丁胃腸道粘膜下層和固有層的一種免疫活性細(xì)胞,在一定條件下可以活化脫顆粒。肥大細(xì)胞活化脫顆?？赏ㄟ^不同機制實現(xiàn)，如抗原或抗IgE 抗體與肥大細(xì)胞上IgE受體發(fā)生交聯(lián)，肥大細(xì)胞上還有針對其他親同種細(xì)胞抗體 的受體。食物過敏患者血活或胃腸局部常常有其他抗體如IgG、IgM、IgA, IgG可直接活化肥大細(xì)胞而介導(dǎo)過敏反應(yīng)。皰疹性皮炎患者皮膚中有IgA1沉積和C3集聚，乳糜瀉病患者血活中有IgA抗麥膠蛋白抗體及抗肌內(nèi)膜抗體，這些抗體可 形成免疫復(fù)合物，或通過替代途徑激活補體，分別與C3a C5a激活可使肥大細(xì)胞脫顆粒。細(xì)胞

7、因子在食物過敏反應(yīng)中起重要作用。肥大細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子或直接引 起胃腸效應(yīng)，或參與肥大細(xì)胞和其他細(xì)胞的活化。 非抗體介導(dǎo)的過敏反應(yīng)中也有 細(xì)胞因子的作用。如特異性皮炎中 T細(xì)胞主要表達(dá)IL-4 IL-5、IL-13等Th2型細(xì) 胞因子4，嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎中外周血 T細(xì)胞分泌IL-4、IL-5增加5,食物蛋 白腸病中腸道局部單核細(xì)胞受食物抗原刺激后分泌的TNF-a與其癥狀有關(guān)6。許多研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)與肥大細(xì)胞等免 疫細(xì)胞有著密切的聯(lián)系，加上腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，三者通過神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)肽、細(xì) 胞因子及其他介質(zhì)相互作用，以神經(jīng)分泌、內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌機制構(gòu)成復(fù) 雜的

8、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，在胃腸食物過敏反應(yīng)中起重要作用7。某些化學(xué)物 質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)和胃腸調(diào)節(jié)肽可以活化肥大細(xì)胞 3。Perdue等冏發(fā)現(xiàn)，如事先抑 制致敏動物的腸段神經(jīng)，肥大細(xì)胞缺乏鼠與正常鼠經(jīng)抗原介導(dǎo)的代表腸道離子轉(zhuǎn) 運的短路電流（Isc）反應(yīng)沒有差異。MacQueen等9觀察到，在沒有抗原刺激的 情況下，心理暗示可使致敏動物的肥大細(xì)胞活化，這些證據(jù)表明，來自神經(jīng)的沖動激活了肥大細(xì)胞。Lu等10進一步觀察到，腸道神經(jīng)釋放 P物質(zhì)，使腸粘膜肥大細(xì)胞活化，引起腸道離子轉(zhuǎn)運異常，體外P物質(zhì)還可選擇性促進肥大細(xì)胞 TNF- .mRN俵達(dá)11，提示P物質(zhì)是作用于肥大細(xì)胞的神經(jīng)遞質(zhì)之一。神經(jīng)降壓素、生

9、長抑素、血管活性腸肽可使結(jié)締組織肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放介質(zhì)12,而Tuncel等13則報告血管活性腸肽可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放介質(zhì)。目前，這一網(wǎng)絡(luò)參與胃腸食物過敏反應(yīng)的具體機制仍有待進一步闡明。在激發(fā)階段，相同抗原再次進入機體，通過與致敏肥大細(xì)胞和嗜堿性粒 細(xì)胞表面IgE抗體特異性結(jié)合，使之脫顆粒，釋放出組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素及嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等大量生物活性介質(zhì)，作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過敏反應(yīng)。約40%-70啪食物過敏者有消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹癰、腹脹和腹 瀉。盡管這些癥狀很常見，但對其病理生理過程卻認(rèn)識不多，這是因為人的靶器官難以獲得及對胃腸食物過敏反應(yīng)缺

10、乏客觀特異的診斷方法，因而其研究受到很大限制。在過去10余年，無論是對人體還是胃腸食物高敏感性的動物模型的研 究都大大增加了肥大細(xì)胞活化后的胃腸病理生理過程的認(rèn)識。2.3食物過敏的效應(yīng)階段：肥大細(xì)胞活化后的病理生理反應(yīng)食物過敏時肥大細(xì)胞活化后的病理生理反應(yīng)主要表現(xiàn)為腸道離子轉(zhuǎn)運的改變， 腸粘膜通透性增加、胃腸動力異常及胃腸功能的變化。2.3.1腸道離子轉(zhuǎn)運液體和電解質(zhì)吸收減少、分泌增加是腹瀉的主要機制14。抗原刺激使致敏腸道水、鹽吸收減少，分泌增加，伴有肥大細(xì)胞活化及腸粘膜損傷，提示免疫炎 癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)是引起這一改變的主要原因。2.3.2腸粘膜通透性致敏動物接受抗原刺激后，靜脈

11、注射的伊凡氏藍(lán)或126I標(biāo)記的白蛋白在腸 腔內(nèi)積聚，伴有分泌反應(yīng)及組胺水平增高14。Growe等15發(fā)現(xiàn)腸道分子糖、51Cr-EDT斕取增加，伴肥大細(xì)胞脫顆粒及血活RMCPU增加。這些研究證實了食 物過敏反應(yīng)時有腸粘膜通透性增加。其機制不明，可能是RMCPU降解基底膜IV型膠原引起基底膜破裂以及其他因素使內(nèi)皮細(xì)胞分離所致15。事先用神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑辣椒素抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，則通透性改變明顯減弱15，提示神經(jīng)因素也參與食物 抗原介導(dǎo)的腸道通透性改變。2.3.3胃腸動力肥大細(xì)胞釋放的活性介質(zhì)可使胃腸平滑肌收縮。體內(nèi)外研究證實，食物 抗原的刺激可使致敏動物出現(xiàn)胃排空延遲或腸道內(nèi)容物通過快等胃腸動力改變 16

12、。動力異常不僅發(fā)生于腸道動力抗原刺激的部位，局部刺激可使整個腸道動力 發(fā)生改變。這種作用能被5-HT受體拮抗劑或肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑阻斷。近年發(fā)現(xiàn)神 經(jīng)因素也參與胃腸動力反應(yīng)，其證據(jù)是腸道抗原刺激引起腸肌層神經(jīng)元激活17、腦結(jié)構(gòu)c-fos表達(dá)增加18，辣椒素敏感的傳入神經(jīng)參與了雞蛋白蛋白介導(dǎo)的腸道 動力改變20。Catto-Smith等20觀察到抗原介導(dǎo)的胃幽門收縮減弱似乎是神經(jīng)介 導(dǎo)的。2.3.4胃腸功能食物抗原刺激使胃排空延遲、胃酸分泌增加，造成胃粘膜損傷甚至潰瘍。 短期刺激使腸粘膜杯狀細(xì)胞粘液分泌增加，絨毛高度降低，隱窩細(xì)胞增多，雙糖酶和刷狀緣酶活性降低，伴有肥大細(xì)胞參與的證據(jù) 邱，而長期慢性

13、刺激則對致 敏宿主的消化吸收功能有顯著不良影響。3、 非IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)II、III、IV型超敏反應(yīng)均可涉及，非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)機制并不十分活楚，在這類過敏反應(yīng)中，釋放Th2細(xì)胞因子及缺乏調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的細(xì)胞因子是導(dǎo)致FA的重要因素。如食物導(dǎo)致的特應(yīng)性皮炎是 由于過敏食物激發(fā)T細(xì)胞，通過T細(xì)胞表達(dá)皮膚歸巢淋巴抗原而形成。牛奶對 T 細(xì)胞刺激的反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤壞死因子 。（TNF-a）升高，進而可導(dǎo)致腸炎綜合征； 一些動物實驗表明，只有食物過敏原同時出現(xiàn)在呼吸道和胃腸道時，才能引起嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（eossinophilic esophagitis , EB ,這一致病過程主要受 趨化

14、因子白細(xì)胞介素（IL ） -5和嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白的影響，它們主要提供 一種嗜酸性粒細(xì)胞的歸巢信號。近年有報道部分食物變態(tài)反應(yīng)患者血活中IgG4增高，而IgE及其它IgG不 一定增高。有人認(rèn)為IgG4是一種同種細(xì)胞趨化抗體，在抗原激發(fā)下可使嗜好性 粒細(xì)胞釋放介質(zhì)，但也有研究結(jié)果不支持上述結(jié)論。IgG4在食物變態(tài)反應(yīng)中的作用尚無定論，有待進一步研究。4、 口服耐受的破壞口服耐受是指給機體口服某種蛋白質(zhì)抗原，誘導(dǎo)機體對該抗原產(chǎn)生特異性的免疫無應(yīng)答或低反應(yīng)狀態(tài)，而對其他抗原仍能保持正常的 免疫應(yīng)答能力。腸道上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T調(diào)節(jié)細(xì)胞在口服耐受中扮演重要角色，如樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL-10和IL-

15、4有利于耐受的產(chǎn)生。食物抗原特征、劑 量、暴露頻度也影響口服耐受的產(chǎn)生。FA可以認(rèn)為是由于某種原因?qū)е碌目诜褪軝C制的破壞，從而對消化道接觸的食物蛋白或消化道以外（如呼吸道、皮膚） 接觸的食物蛋白產(chǎn)生過敏反應(yīng)。5、食物依賴運動激發(fā)過敏反應(yīng)的發(fā)病機制運動可引起尊麻疹等過敏反應(yīng)，這是一種物理性過敏反應(yīng)。食物依賴運動激 發(fā)性過敏反應(yīng)（food dependent,exercise induced anaphylaxis,FEIAn ） 被認(rèn) 為是這種物理性過敏性反應(yīng)的業(yè)型121 °221,攝入某種食物往往是其發(fā)病的先決條 件。本病的主要特點是：服用相關(guān)食物后進行運動可發(fā)生過敏反應(yīng)，不服用有

16、關(guān)食物后單純進行運動和食用有關(guān)食物后不運動都不發(fā)會引發(fā)臨床癥狀。血活檢測發(fā)現(xiàn)FEIAn患者有高水平的特異性IgE.因此患者在發(fā)病時往往呈速 發(fā)型過敏反應(yīng)，但也有遲發(fā)型發(fā)作，后者可能為淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)1231 o Sheffer 等（ 1985年）認(rèn)為這種過敏反應(yīng)與肥大細(xì)胞脫顆粒及其形態(tài)改變有關(guān)。雖然在 相應(yīng)的過敏原刺激下組胺水平，患者體內(nèi)組胺釋放很短暫，而且這些組胺很快就 被代謝，一些作者仍觀察到了組胺水平的升高121,24,251 o有作者認(rèn)為特異性IgE和 食物過敏原相互作用能降低肥大細(xì)胞對運動等刺激的反應(yīng)閾值。雖然有嚴(yán)重的 FEIAn患者出現(xiàn)室頷的報道（可能是組胺釋放并刺激 H2受體所

17、致），但一些作者 在研究過程中并未觀察到患者體內(nèi)組胺水平的升高。Katsunuma等 四 提出FEIAn與運動后血液pH值下降有關(guān)，因為口服小蘇打 對本病有預(yù)防作用。研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞脫顆粒的最適pH值為7.0,而運動后人體血液pH值為（正常為7.357.45）會下降或出現(xiàn)輕微酸中蠹，有利于組胺 釋放并誘發(fā)過敏反應(yīng)。Kushmoto和Aoki （1985年）給患者口服胃蛋白酶和胰蛋白酶，分別提高和 降低了相關(guān)食物過敏原皮內(nèi)實驗 （intracutaneous test）的陽性反應(yīng)率。而Palosuo 等認(rèn)為運動可能導(dǎo)致粘膜部位酶活性或屏障功能的改變，從而使腸道更容易吸收食物過敏原1221 o所

18、以，當(dāng)可致敏食物進入胃內(nèi)后，其過敏原的反應(yīng)活性得到增 強，然后進入腸道，此時患者若進行運動即可引發(fā)過敏反應(yīng)。也有作者認(rèn)為FEIAn 的患者的免疫反應(yīng)性很低，需要一種額外刺激才能引發(fā)臨床癥狀12710總之，F(xiàn)EIAn 的病理生理學(xué)機制至今還未完全闡明，有待于進一步探討和研究。參考文獻：11付萍，馬冠生。食物過敏與營養(yǎng)健康【J】.國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊，2004,3 (2) : 111-115.【2】 Montalto M,Santoro L ,D'Onofrio F,etal.Adversereactions to food : allergies and intolerances J.Di

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