中藥不良反應

1、第一節(jié) 中藥不良反應概述一、中藥不良反應的定義 中藥臨床上為治療目的而發(fā)揮的作用稱為治療作用，而與治療無關(guān)且不利于病人的作用稱為不良反應。世界衛(wèi)生組織（WHO）對藥品不良反應的定義是：“為了預防、診斷或治療人的疾病、改善人的生理功能，而給以正常劑量的藥品所出現(xiàn)的任何有害且非預期的反應。在臨床試驗中，由于超劑量、藥物濫用或藥物依賴性、藥物相互作用引起的損害被認為不良反應?！蔽覈幤放R床試驗管理規(guī)范（試行）的含義：“在按規(guī)定劑量正常應用藥品的過程中產(chǎn)生有害而非所期望的且與藥品應用有因果關(guān)系的反應。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時所有有害而非所期望的且與藥品有因果關(guān)系的反應，

2、也應視為藥物不良反應”。  二、中藥不良反應的分類 依據(jù)中藥藥性、不良反應發(fā)生時間、不良反應出現(xiàn)程度、病理機制及癥候特點，可分為以下幾種情況： (一)副作用 在常規(guī)治療劑量下，伴隨中藥的防治作用而發(fā)生的一些與防治目的無關(guān)的作用，稱為副作用。 (二)毒性反應 由于使用中藥引起人體功能或器官組織的損害稱為毒性反應。由于接近或超過極量用藥而發(fā)生的即刻毒性反應稱急性中毒反應。 由于長時間用藥蓄積后逐漸發(fā)生的毒性反應稱慢性毒性反應。毒性反應的發(fā)生與中藥本身的毒力、用量、用藥時間、體質(zhì)等因素有關(guān)中華人民共和國藥典（2005版）性味與歸經(jīng)項列出的具有小毒、有毒、大毒中藥如下： 小毒：雷公藤、九里香

3、、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、艾葉、北豆根、紅大戟、吳茱萸、苦木、苦杏仁、南鶴虱、鶴虱、蛇床子、豬牙皂、草烏葉、鴉膽子、重樓、急性子、綿馬貫眾、蒺藜。 有毒：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、制川烏、天南星、木鱉子、水蛭、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、地楓皮、朱砂、全蝎蟲、罌粟殼、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、蘄蛇、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、蓖麻子、蟾酥。 大毒：川烏、馬錢子、天仙子、巴豆、巴豆霜、鬧羊花、草烏、斑蝥。 我國衛(wèi)生部將下列藥物按毒性中藥管理： 砒石（紅砒、白砒）、砒霜、生川烏、生草烏、紅升丹、生馬錢子、生甘遂、雄黃、紅娘子、生白附

4、子、生附子、水銀、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、紅粉、生藤黃、蟾酥、雪上一支蒿、生狼毒、輕粉、鬧羊花。 (三)過敏反應 又稱為變態(tài)反應，某些中藥也會發(fā)生抗原抗體結(jié)合反應，造成組織損傷或生理功能紊亂，其病理變化及臨床癥狀多種多樣。常見的為皮膚蕁麻疹、紅斑、紫癜等，嚴重時也會發(fā)生皰性剝脫性皮炎危及生命，還可能引起呼吸困難、過敏性休克等。 (四)致癌作用 實驗發(fā)現(xiàn)，檳榔（檳榔堿、水解檳榔）具有實驗性致癌作用。另有些中藥本身不致癌，但與某些致癌物質(zhì)先后起作用則具促癌作用，如巴豆油、甘遂中的大戟二帖醇類物質(zhì)(五)致突變作用 我國對許多中藥及其有效成分進行了致突

5、變試驗，也發(fā)現(xiàn)某些中藥及其成分對致突變有影響，如石菖蒲的主要成分細辛醚對鼠傷寒沙門氏菌TA92有致突變作用，對染色體有明顯斷裂反應。植物黃酮類槲皮素對小鼠微核實驗有明顯致突變作用。 (六)致畸作用 某些藥物可透過胎盤干擾胚胎或胎兒的生長發(fā)育，導致永久性形態(tài)結(jié)構(gòu)異常稱為藥物致畸作用。中藥的致畸作用有待進一步觀察、研究。 三、中藥不良反應的原因 （一）有效成分引起的不良反應 如馬錢子中含有番木鱉堿，具有士的寧樣作用，如用量過大即會產(chǎn)生士的寧中毒樣反應。附子中的烏頭堿、洋金花中的東莨菪堿等。 (二)用量不當 即使藥典未標明有毒性的中藥，超量用藥也會發(fā)生不良反應，如肉桂過量會發(fā)生血尿，細辛過量發(fā)生眩暈

6、等。(三)藥性偏勝 藥性偏勝又稱偏性，指藥物特有的性能如寒熱溫涼，其偏性為治療作用的基礎(chǔ)，“寒者熱之，熱者寒之”。糾正機體病理之偏，但運用不當，寒者用寒藥，雪上加霜則易出現(xiàn)不良反應。(四)來源品種不同引起的不良反應 中藥不同產(chǎn)地、品種會有很大的差別，如云南騰沖附片的毒性比四川附片要大。桑寄生藥典未列入有毒藥中，而桑寄生如果用寄生在有毒植物株如夾竹桃上就會含有相應的有毒成分而引起中毒。(七)誤服誤用 香加皮又稱北五加皮，有的地區(qū)當五加皮（南五加）用而發(fā)生洋地黃樣中毒。朱砂、木通用量過大可以造成尿血、腎功能損害。 (八)中藥污染 中藥保管不善引起的變質(zhì)、霉變或種植采收中農(nóng)藥有機磷污染均可發(fā)生不良反

7、應。 (九)用藥途徑不當 作為肌注用丹參注射劑用于靜脈注射易發(fā)生不良反應，甚至有過敏性休克死亡的可能。 (十)用藥時間過長引起蓄積中毒 如黃花夾竹桃長期使用會發(fā)生洋地黃樣蓄積中毒反應。朱砂蓄積中毒損害肝腎功能。 (十一)個體差異 個體對中藥耐受性差異很大，尤其在病理狀態(tài)或疲勞、營養(yǎng)不良時更為明顯。因此同一劑量各人可有不同的反應。 (十二)中藥配伍不當 某些中藥相互間具有相惡、相反的作用，歷代傳統(tǒng)認為有十八反、十九畏。 十八反：本草明言十八反，半蔞貝蘞及攻烏。 藻戟遂芫俱戰(zhàn)草，諸參辛芍叛藜蘆。 十九畏： 硫磺畏樸硝，水銀畏砒霜，狼毒畏密陀僧。 巴豆畏牽牛，丁香畏郁金，牙硝畏三棱。 川烏草烏畏犀角

8、，人參畏五靈脂，官桂畏 赤石脂。 烏頭、貝母合用會降低烏頭療效，瓜蔞、白蘞、白芨有增加烏頭堿毒性作用，甘草有水鈉潴留作用與甘遂、大戟、海藻通水作用相抵觸。藜蘆有催吐作用且治療量與中毒量接近，不宜與人參、黨參、白芍等補益藥合用而減效。實驗表明川烏與姜半夏、甘草與海藻、甘草與芫花、甘草與甘遂、川烏與白蘞、川烏與白芨、藜蘆與北沙參均有增毒作用。硫磺與樸硝使瀉下強烈引起腹痛。巴豆與牽牛合用瀉下更峻猛，甚則出血。丁香與郁金、肉桂與石脂有拮抗作用，而降低療效。 但十八反與十九畏也非絕對不能用，尚需作深入的研究與觀察。 (十三)中西藥配伍禁忌引起 山楂、五味子、烏梅、山茱萸與磺胺合用會引起血尿。甘草與水楊酸

9、，同用使?jié)儾“l(fā)生率增加。 (十四)年齡、性別差異引起 兒童、老人對藥物耐受性小，且較為敏感，易引起不良反應。婦女月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期對許多藥物反應敏感會引發(fā)月經(jīng)增多、流產(chǎn)、泌乳減少等。 四、中藥不良反應分型 (一）A型不良反應 是指與藥物劑量有關(guān)的不良反應。如使用麻黃治療哮喘時，可以出現(xiàn)與劑量相關(guān)的心率增加、血壓升高等。這種不良反應的臨床發(fā)生率高，由于早先預知，常采取了必要的對應措施，危害較輕。不良反應的發(fā)生與藥物吸收、分布、代謝、排泄諸因素有關(guān)。有的藥物與靶器官敏感性增強有關(guān)。 （二）B型不良反應 指與藥物劑量無關(guān)的不良反應。該型不良反應難于預測，發(fā)生率雖低，但后果嚴重。B型不良反應的發(fā)

10、生與異常體質(zhì)有關(guān)。涉及遺傳、免疫等多方面因素，中藥在體內(nèi)代謝中的產(chǎn)物、制藥過程中的添加劑、賦型劑、增溶劑、復方煎煮中產(chǎn)生的新化合物也可引起。 (三)其他 復方臨床配伍不當引發(fā)不良反應如麻黃增加烏頭對心臟的毒性、瓜蔞、白芨、白蘞使烏頭堿毒性增加等。 第二節(jié) 中藥不良反應的臨床表現(xiàn)  中藥的毒副反應是中藥臨床應用中出現(xiàn)的不良反應的較重的一種，嚴重的毒副反應可導致死亡。毒副反應程度的大小是與同藥物的毒性大小，用藥劑量的大小密切相關(guān)。毒性反應臨床表現(xiàn)常分下列幾種類型： 一、神經(jīng)系統(tǒng)為主的毒副反應 主要癥狀：口唇、肢體或全身麻木，眩暈，頭痛，瞳孔縮小或擴大，對光反射遲鈍或消失，嚴重者可見煩躁不

11、安，牙關(guān)緊閉、抽搐、驚厥，語言不清或障礙，嗜睡，意識模糊，昏迷等。 引起這類反應的藥物主要成分：強心甙、生物堿（雷公藤堿，莨菪堿）皂甙等。二、循環(huán)系統(tǒng)為主的毒副反應 主要癥狀：心悸、怔忡、胸悶、發(fā)紺、面色蒼白、四肢厥冷、心律不齊、心率過快或過慢、傳導阻滯、心音低鈍減弱、血壓下降或升高、心電圖改變。 引起這類反應的藥物主要成分：強心甙（洋金花、萬年青、夾竹桃）、烏頭生物堿、山豆根生物堿、黃酮、皂甙、蟾酥類毒等，引起心肌抑制或損傷。 三、呼吸系統(tǒng)為主的毒副反應 主要癥狀：呼吸急促、咳嗽咳血、哮喘、呼吸困難、紫紺、急性肺水腫、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭等。 引起這類反應的藥物主要成分：生物鹼、氰甙、硫化砷

12、等。 四、消化系統(tǒng)為主的毒副反應 主要癥狀：口干口苦、惡心嘔吐、食欲不振、噯氣流涎、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘、黑便、黃疸、肝區(qū)疼痛、肝腫大、肝功能損害、中毒性肝炎，甚至死亡。 引起這類反應的藥物主要成分：生物堿、強心甙、斑蝥素、益母草堿。 五、泌尿系統(tǒng)為主的毒副反應 主要癥狀：尿量減少，甚至尿閉或尿頻量多，腰痛、腎區(qū)叩擊痛、浮腫、排尿困難或尿道灼痛，尿毒癥、急性腎功能衰竭等，實驗室檢查，尿中紅細胞、蛋白、管型，氮質(zhì)血癥或有代謝性酸中毒。 引起這類反應的藥物主要成分：生物堿、甙類、黃酮等。六、血液系統(tǒng)為主的毒副作用 主要癥狀：白細胞減少，粒細胞缺乏，DIC，過敏性紫癜，再障，甚至死亡。 引起這類反

13、應的藥物主要成分：強心甙、黃酮甙、斑蝥素、狼毒等七、其他 包括眼損害、皮膚粘膜損害、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等。 我國藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）對嚴重不良事件（Serions Adverse Event）定義為：臨床試驗中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。 上述嚴重不良事件一旦被判定與藥物具有肯定的因果關(guān)系，便可認為是藥品嚴重不良第三節(jié) 中藥不良反應的因果判斷  一、中藥不良反應的因果判斷 由于中藥不良反應的影響因素與發(fā)病機理十分復雜，因此臨床上遇到可疑的中藥不良反應，要進行因果判斷與評價。才能提高安全用藥的水平。 *衛(wèi)生部藥品不良反應檢測

14、中心制訂的標準（據(jù)高東宸等，藥物不良反應監(jiān)察指南，中國醫(yī)藥科技出版社，1996年） 在根據(jù)上述標準判斷藥物不良反應時，下述幾個方面需加以注意： 因為中藥不良反應潛伏期有長有短，分析時應根據(jù)不同藥物特點、不良反應情況作出分析。如果符合有助于確定因果關(guān)系。如果不符合也要考慮是否有新的不良反應發(fā)生。 不良反應能否減輕與消失，有利于因果關(guān)系的判斷，但要注意不良反應的消失也有一個過程。 再次接觸同樣藥物后是否再次出現(xiàn)同樣反應，包括采用皮膚貼斑試驗、劃痕試驗或再次給藥等方法，在進行這種試驗時要有必要的搶救設施，防止重度的過敏反應或其它損害造成的危害，并要詳詢過敏病史與不良反應病史。在疑有不良反應時，再次使

15、用同樣藥物往往存在醫(yī)療道德問題，必須慎重。 有關(guān)因果判斷對于臨床疾病和用藥復雜的情況，常需要作多學科專家的綜合討論與分析，作出判斷。在某些情況下確實難以判斷因果關(guān)系時，必要時可采用藥物流行病學的原理和方法，在大人群中作回顧性或前瞻性調(diào)查研究，以排除各種可能的干擾因素，測算出用藥人群與不用藥人群的相對危險度，再經(jīng)過不同時間、地點人群的反復驗證，才能判斷不良反應的因果關(guān)系。  二、中藥不良反應的隨訪 一旦疑為不良反應，應進行隨訪，隨訪時間應根據(jù)不良反應程度輕重不同而定。對輕度不良反應，要隨訪到不良反應的消失，對程度比較重的不良反應，除觀察到不良反應消失時，并要繼續(xù)觀察隨訪，時間根據(jù)具體情

16、況而定。重度不良反應則應作較長時間的隨訪。隨訪方式可以是住院、門診、家訪、電話、通訊等多種形式。一般在可以預料到的不良反應（從該藥的藥理、臨床預試驗或臨床試驗中可以預料的藥物不良反應）隨訪時間比較容易設定。而對不可預料的不良反應及遲發(fā)不良反應則隨訪時間不易確定，就需要對受試者及其家屬講清不良反應監(jiān)測的意義，并要求與研究者配合，一旦發(fā)現(xiàn)有異常情況及時報告與聯(lián)系，可采用預留電話或不良反應監(jiān)測用呼機。 第四節(jié) 中藥不良反應的監(jiān)測與研究方法 中藥引起的不良反應在性質(zhì)上應屬于流行病學范疇。因此應用藥物流行病學的方法，研究中藥使用中如何防控和減少不良反應的發(fā)生，采用藥物不良反應的監(jiān)測是目前行之有效的方法，

17、藥物不良反應的監(jiān)測雖不能阻止不良反應的發(fā)生，但卻能及早的檢測出來，可以減少對人類的影響，為藥品的安全性評價提供依據(jù)。為此，1987年衛(wèi)生部頒布了衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測試點工作方案，在北京、上海的10所醫(yī)院開展試點。1989年成立了衛(wèi)生部藥物不良反應監(jiān)測中心。到1994年全國26個省市66個醫(yī)療單位參加監(jiān)測，并在其他醫(yī)療單位實施自愿申報。臨床常用的藥物不良反應監(jiān)測與研究方法有以下幾種：一、病例報告法 這是中藥不良反應監(jiān)測最常用的方法，即將發(fā)生使用中藥后發(fā)生不良反應的病例，作出分析、判斷、確定其與使用中藥的關(guān)系，然后報告衛(wèi)生部藥物不良反應監(jiān)測中心，或在雜志上發(fā)表，以引起在同類藥使用中的注意。

18、60; 二、相同病種系列監(jiān)測法 對使用同一種中藥的相同病種病人，發(fā)生不良反應的作系列觀察與分析，也是臨床上十分常用的方法，如中藥新藥臨床研究（I、II、III期）的重要內(nèi)容之一，即觀察其不良反應。三、隊列監(jiān)測 又稱隊列研究（Cohort Studies），對自然人群中服用了該藥和未服用該藥者追蹤觀察一定時間，比較兩組人群不良事件發(fā)生率的不同，作出判斷。需要在完善設計的大樣本條件下結(jié)果才有可信性。所需人力物力投入較多。  四、病例對照研究法 在人群中患有擬研究的疾病患者（病例組），同沒有患那種疾病的人群（對照組）相比較。擬研究的疾病是指懷疑藥物引起的不良反應。如果病例組用藥的接觸率與對

19、照組比較差異在統(tǒng)計學上有意義，說明相關(guān)成立。五、自發(fā)報告監(jiān)測不良反應 對上市后的新藥均列入被監(jiān)測范圍，不受藥品上市時間長短的限制。要求醫(yī)師、藥品生產(chǎn)者對可疑的藥物不良反應填寫報告，向各級藥品監(jiān)管所呈報；或自愿在醫(yī)學刊物上報道。 六、中藥不良反應的集中監(jiān)測 可以有計劃的在一定時間（如數(shù)月、數(shù)年）、一定范圍（省、市、幾個醫(yī)院或一個醫(yī)院）內(nèi)根據(jù)研究目的設定，觀察范圍內(nèi)的中藥不良反應發(fā)生情況，這種方法目前很常用，如新藥臨床試驗中對不良反應的監(jiān)測就屬于這種方法。 第五節(jié) 中藥的不良反應現(xiàn)狀 傳統(tǒng)認為，中藥源于天然因此安全無毒或不良反應很少，甚至認為中藥是有病治病、無病健身而盲目選用或加大劑量，此現(xiàn)象在臨

20、床也是司空見慣。隨著醫(yī)藥科學的發(fā)展，中藥的不良反應不僅進入議事日程，而且已成為醫(yī)務人員、患者和大眾宣傳媒體關(guān)注的焦點。迄今為止，世界衛(wèi)生組織烏普薩那藥物不良反應監(jiān)測中心(UMC)已收到8986份疑為植物藥品所致不良反應報告1，主要是阿片類生物堿(94例)、銀杏制劑(43例)、晚報春花油(40例)、歐車前(30例)、薄荷油(25例)、槲寄生(16例)、石蠶(16例)等。不良反應以腹瀉、心動過速、過敏、肝炎、支氣管痙攣、驚厥、幻覺、高血壓、循環(huán)衰竭、血小板減少為多見。1  不良反應的現(xiàn)狀 近期最突出的是，比利時Nortier于2000年發(fā)表的一篇“中草藥(廣防己)并發(fā)腎乳頭癌”而激起千層

21、浪。有人將含廣防己等中草藥用于減肥(主含馬兜鈴酸，Arislolochia Acid,AA)1年后誘發(fā)泌尿系癌和嚴重腎功能衰竭，故稱之為中草藥腎病。含有AA的中草藥涉及木通屬、木香屬、木防己屬、青金藤屬、千藤屬、鐵線蓮屬、蝙蝠葛屬以及細辛屬等約70種中草藥，其中以馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤及尋骨風為最嚴重。僅2000年就有27種共450例過敏反應報告，其中清開靈針181例高居首位，占全部反應的40.2%，其次是雙黃連針142例，占31.6%，刺五加針27例，占6.0%，穿琥寧針24例，占5.3%，復方丹參針22例，占4.9%，脈絡寧針7例，占1.6%，七葉皂苷鈉6例，占1.33%，

22、葛根素針6例，占1.3%。發(fā)生過敏性休克者有18種藥物共39例，占過敏反應的8.7%，尤以穿琥寧和復方丹參發(fā)生率最高。為此，轉(zhuǎn)變觀念，慎用中藥是當務之急。2  中藥引起不良反應的原因分析2.1  中藥的劑量過大  從所報告的致腎損害病例看，絕大多數(shù)是由于大劑量或超大劑量使用中藥所致。例如中藥大辭典載關(guān)木通煎劑內(nèi)服量為1.54.5g，而臨床報道關(guān)木通中毒病例用量多超過常用量的數(shù)倍甚至數(shù)十倍。例如一產(chǎn)婦為了通乳而自購2.2兩與赤小豆煮湯喝，服后即致急性腎功能衰竭2。 2.2  蓄積中毒  某些礦物藥如朱砂、輕粉、鉛丹、汞等，因其排泄緩慢，長期服用即

23、使小劑量也容易蓄積而致慢性腎損害。如因心悸而服朱砂11.5g/次，2次/d，30天累計100g后出現(xiàn)劇烈的腹痛、嘔、瀉、無尿、消化道出血，死于腎功能衰竭3。2.3  對中藥毒性認識不足，或誤用有毒中草藥  輕信游醫(yī)、迷信單方，擅自使用中藥，把有毒藥誤認為無毒藥使用。例如：民間認為魚膽可清肝明目，而吞服魚膽中毒者屢見不鮮4。對中藥真?zhèn)尾槐?，而誤服或誤用有毒中草藥。如將相思子誤作赤小豆、將天仙子誤作菟絲子、將生南星當作制南星、生半夏當作制半夏用等。2.4  特異體質(zhì)  少數(shù)過敏性體質(zhì)及特異性遺傳患者對藥物的反應性與眾不同，其出現(xiàn)毒性與藥物的藥理毒性及用法用量

24、無關(guān)，完全由患者本身體質(zhì)所致。例如胖大海本來無毒，卻有患者因咽喉疼痛泡服胖大海后出現(xiàn)血尿，患者的母親也有泡服胖大海后血尿史5。3.2  加強中藥毒性的研究3.2.1  廣泛收集有關(guān)中藥導致各種病癥的臨床資料  加強對臨床所報道的損害藥物的研究，首先證實其毒性，進一步搞清其毒性成分、毒性作用機制、用藥劑量等，使臨床醫(yī)生做到心中有數(shù)。 3.2.2  正本清源，搞清中藥品種  同一種中藥往往因基原不同，而品種繁多，使臨床應用產(chǎn)生混亂；而其中某一個品種出現(xiàn)毒性反應，則禍及無辜。 3.2.3  尋找毒性藥物的代用品  已知關(guān)木通具有確切的腎毒性8，白木通、三葉木通(八月札莖)沒有腎毒性9，因此可用木通科白木通、三葉木通替代馬兜鈴科關(guān)木通。3.2.4  配伍及改變制劑方法  采用大鼠灌胃觀察關(guān)木通配伍和改變制劑方法后腎毒性的變化情況，發(fā)現(xiàn)關(guān)木通水煮組的