2021晚期非小細胞肺癌免疫治療進展盤點全文

1、2021晚期非小細胞肺癌免疫治療進展盤點（全文）Ib期KEYNOTE-001研究旨在評估帕博利珠單抗治療晚期月中瘤的有效性和安全性，其中包括了NSCLC患者。該研究初步確定了帕博利珠單抗的使用方法、劑量，探索了PD-L1表達的療效預測價值。2019 年美國臨床月中瘤學年會（ASCO ）更新的KEYNOTE-001 研究 NSCLC隊列隨訪5年的OS結果顯示，初治患者的mOS和5年生存率分別為22.3個月（95%CI 17.1 32.3 ）和23.2% ,而經治患者的 mOS 和5年生存率分別為 10.5個月（95%CI 8.613.2 ）和15.5% ,從而證 實了帕博利珠單抗用于初治或經治晚

2、期NSCLC ,可以帶來長期獲益。III期KEYNOTE-024 研究將帕博利珠單抗作為一線治療PD-L1 TPS >50%且無表皮生長因子受體（ EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ ALK）基因 突變的晚期 NSCLC （包括腺癌和鱗癌）患者。結果顯示，帕博利珠單抗對比含鋁化療顯著延長 mPFS （10.3月vs 6.0月，HR=0.50 , 95%CI 0.370.68 , P< 0.001 ）并顯著改善客觀有效率（ ORR） （ 44.8% vs 27.8% ）,且免疫治療組具有更低的不良反應發(fā)生率。盡管化療組患者超過50%以上交叉接受帕博利珠單抗治療，帕博利珠單抗組的mOS仍顯

3、著延長（30.0 月 vs 14.2 月，HR=0.63 , 95%CI 0.47 0.86 ）。基于該結果，2016年10月美國FDA 批準帕博利珠單抗用于PD-L1高表達(TPS >50% )、EGFR/ALK陰性的轉移性NSCLC的一線治療。2020年歐洲月中瘤內科學會( ESMO )年會公布的 KEYNOTE-024 研究5年隨訪 OS結果顯示，帕博利珠單抗單藥組5年OS率是化療組的近 2倍(31.9% vs 16.3%) , mOS 分別為 26.3 個月和 13.4 個月(HR=0.62 ,95%CI 0.480.81 ),這是第一個報道晚期 NSCLC 一線免疫治療 5年療

4、效的III期研究，也預示著免疫治療將改善晚期NSCLC患者整體生存狀態(tài)。而III期KEYNOTE-042研究納入中國人群并進一步將入組標準擴大至PD-L1 TPS >1% ,結果顯示，對于 PD-L1 TPS >50%、>20% 和 >1% 的患者，帕博利珠單抗組的mOS均顯著優(yōu)于單獨化療組，從而進一步證實了帕博利珠單抗的一線治療地位，且為PD-L1相對低表達的患者提供了一個合理的治療選擇。基于該結果，2019年NMPA 批準帕博利珠單抗單藥適用于一線治療PD-L1 TPS >1%、EGFR/ALK 陰性晚期 NSCLC 患者。同時，2020年中國臨床月中瘤學會(

5、 CSCO )指南也將其作為一線治療I級推薦，其中PD-L1 TPS >50%為1A類證據，PD-L1 TPS A%為2A類證據。其他PD-1/PD-L1抑制劑在免疫單藥一線治療晚期NSCLC也有相關研究，但未取得明顯療效CA209-003是納武單抗在晚期實體瘤中的I期研究，也是首個 PD-L1抑制劑治療 NSCLC的臨床試驗。2018年JCO雜志上公布了納武單抗在經治晚期NSCLC隊列的5年OS率達到了 16% 。而在免疫單藥一線治療方面，CheckMate026研究顯示納武單抗對比標準化療在 PD-L1陽性(TPS15%)的患者中未能延長mPFS ( 4.2月vs5.9 月，HR=1

6、.15 , 95%CI0.91 1.45 , P=0.25 )和 mOS (14.4 月 vs13.2月，HR=1.02 , 95%CI0.801.30 )。但是，探索性分析發(fā)現高月中瘤突變負荷(TMB )亞組中納武單抗的 ORR較化療明顯提高(47% vs 28% )且 mPFS 明顯延長(9.7 月 vs 5.8 月，HR=0.62 , 95%CI 0.38 1.00),從而首次在 III期臨床研究中證實 TMB對于免疫治療的預測價值。II期BIRCH研究結果顯示出阿特珠單抗單藥一線治療晚期NSCLC具有良好的療效及安全性， 而III期IMpower110 研究通過采用不同的 PD-L1檢

7、測和評估方法(SP142檢測)，證實阿特珠單抗可顯著改善PD-L1高表達(TC3/IC3 )且EGFR/ALK 陰性的晚期 NSCLC初治患者的 mOS (20.2月 vs 13.1 月，HR=0.59 , 95%CI 0.40 0.89 )?；谠撗芯?，2020年5月美國FDA批準阿特珠單抗單藥用于一線治療經FDA批準的檢測確定其月中瘤PD-L1高表達且無 EGFR或ALK基因突 變的轉移性 NSCLC患者，其中PD-L1高表達定義為月中瘤細胞 PD-L1表 達>50% ( TC >50% )或月中瘤浸潤免疫細胞 PD-L1表達10% ( IC >10% )。晚期NSCLC

8、 一線免疫聯(lián)合化療II期KEYNOTE-021G 研究評估了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡柏對比單純培美曲塞/卡柏在晚期非鱗狀NSCLC患者中的療效，并取得了陽性結果。III期KEYNOTE-189 研究顯示帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和柏類對比單 純化療治療晚期EGFR/ALK野生型非鱗狀 NSCLC患者，聯(lián)合治療組的ORR (47.6% vs 18.9% )、mPFS (8.8 月 vs 4.9 月，HR=0.52 , P< 0.00001 )和12個月的生存率(69.2% vs 49.4% )均有顯著提高，且 不論PD-L1表達如何均能獲益?；谏鲜鼋Y果，2017年5月美國FDA批準了帕

9、博利珠單抗聯(lián)合培美曲 塞/卡柏用于無 EGFR/ALK 突變的非鱗狀晚期NSCLC的一線治療，而2019年NMPA 也批準了其一線治療適應癥。2019年美國 ASCO更新的延長隨訪OS結果顯示，中位隨訪時間 18.7個月，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組仍觀察到持續(xù)的OS (22.0月vs 10.7月，HR=0.56 , 95%CI 0.45 0.70 )和 PFS 獲益(9.0 月 vs 4.9 月， HR=0.48 , 95%CI 0.40 0.58 )。此外，2019 年世界肺癌大會(WCLC )上公布的III期CAMEL (SHR-1210-303)臨床研究，是采用我國自主研發(fā)的PD-1單抗卡瑞

10、利珠單抗聯(lián)合化療(培美曲塞+卡柏)對比化療一線治療晚期/轉移性NSCLC。結果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗 +化療組能顯著延 長 mPFS (11.3 月 vs 8.3 月，HR=0.61 , P=0.0002 ),并顯著提高ORR (60.0% vs 39.1%, P< 0.0001 )?；谠撗芯?，2020年6月NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡 柏作為EGFR/ALK突變陰性晚期非鱗狀NSCLC 一線治療方案。2020 歐洲月中瘤內科學會( ESMO )公布的 RATIONALE 304 研究和 RATIONALE 307研究是替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗狀和

11、鱗狀NSCLC的關鍵III期臨床研究，二者均證實替雷利珠單抗聯(lián)合化療 方案為晚期 NSCLC帶來了顯著臨床獲益。而在肺鱗癌方面，KEYNOTE-407 研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合卡鋁+紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇對比化療一線治療晚期肺鱗癌NSCLC患者的療效。結果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長mPFS (6.4月vs 4.8月，HR=0.56 , P< 0.001 )和 mOS (15.9 vs 11.3 月，HR=0.64 , P< 0.001 ),且亞組分析提示不同PD-L1表達亞組均能從聯(lián)合化療治療中獲益?；谠撗芯拷Y果，2018年10月美國FDA和2019年11月NMPA

12、先后批準了帕博利珠單抗聯(lián)合卡柏與紫杉醇或白蛋白紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC , 2020年我國 CSCO指南也將帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鋁類作為I級推薦（1A類證據）用于無驅動基因、鱗癌NSCLC的一線治療。此外，IMpower130研究顯示，阿特珠單抗聯(lián)合化療（卡柏 +白蛋白結合型紫杉醇）一線治療EGFR/ALK野生型的晚期非鱗狀NSCLC患者，相比于單純化療可顯著延長患者的mPFS （7.0月vs 5.5月，HR=0.64,95%CI 0.54 0.77 , P < 0.0001 ）和 mOS （18.6 月 vs 13.9 月， HR=0.79, 95%CI 0.

13、64 0.98 , P=0.033 ）。因此，美國FDA 也批準白蛋白紫杉醇+卡柏聯(lián)合阿特珠單抗用于 EGFR/ALK野生型的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療。但國內尚未批準該適應癥。而另一國產PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合化療用于一線治療非鱗狀 NSCLC的III期臨床研究（ORIENT-11 , NCT03607539）期中分析也達到預設的主要研究終點，PFS顯著延長，期待未來具體研究數據的公布。晚期NSCLC 一線免疫聯(lián)合化療+抗血管生成治療IMpower150研究探索了在抗血管生成靶向治療結合傳統(tǒng)化療的基礎上聯(lián)合免疫治療，是否能進一步提高療效。該研究納入 1202例患者（含 EGFR或AL

14、K突變患者），隨機分至阿特 珠單抗+卡鋁+紫杉醇組（402例，arm A ）,阿特珠單抗 +貝伐珠單抗+卡柏+紫杉醇(400例，arm B )及貝伐珠單抗 +卡鋁+紫杉醇(400 例，arm C)。與arm C相比，arm B中阿特珠單抗的加入顯著延長 mPFS (8.3 月 vs 6.8 月，HR=0.62 , P< 0.001)和 mOS (19.2 月 vs14.7 月，HR=0.78 , P=0.02 ),并顯著改善 ORR (63.5% vs 48.0%)。亞組分析顯示，EGFR/ALK突變及肝轉移人群中更具優(yōu)勢。因此，FDA批準了阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇+卡柏一線治療

15、轉移性非鱗狀 NSCLC的適應癥。另外，多個由國內專家發(fā)起的小分子多靶點抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療的小樣本量探索性研究也取得了較好結果。2019年WCLC會議上公布了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅動基因陰性晚期 NSCLC的II期研究結果，ORR達到72.7% , 6個月PFS率達93.8% ,且不同 PD-L1表達和TMB表達亞組的患者均有獲益。信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼或可成為晚期NSCLC未來有潛力的一線治療選擇。而2019年ASCO公布的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療二線及以上野生型非鱗狀 NSCLC , ORR 達至I 30.8% , DCR 達 82.4% , PFS 達 5.9 個

16、月；2020年ESMO大會上進一步展示了該方案治療二線及以上晚期非中央型肺鱗癌患者的I/II期研究(SHR-1210-II-202)結果，ORR和mPFS 分別達到了 36%和6.2個月，mOS達到了 13.3個月從而進一步肯定了抗血管生成聯(lián)合免疫對晚期NSCLC的治療具有積極作用。 #晚期NSCLC 一線雙免疫治療雙免疫聯(lián)合治療(PD-1抑制劑聯(lián)合 CTLA-4抑制劑)+/-兩周期化療批 準作為晚期 NSCLC 一線治療是基于III期臨床試驗CheckMate227 的第一部分和CheckMate 9LA 研究。CheckMate 227研究數據表明，納武單抗聯(lián)合低劑量Ipilimumab

17、治療組較化療組顯著延長PD-L1TPS 11%患者的 mOS (17.1月 vs 14.9月，HR=0.79 , 95%CI 0.65 0.96 , P=0.007),中位持續(xù)緩解時間長達23.2個月。而在 PD-L1 TPS< 1%的患者接受雙免治療的mOS 也獲益顯著(17.2月 vs 12.2 月，HR=0.62 , 95%CI 0.48 0.78 )。這是首個也是唯一顯 示與化療相比，雙免疫聯(lián)合治療用于晚期一線NSCLC治療。能夠為患者帶來顯著生存獲益的臨床研究。此外，Checkmate 9LA 是評估納武單抗 +低劑量Ipilimumab+2 個周期 同步化療作為一線方案用于晚

18、期NSCLC的療效和安全性的 III期臨床研究。研究結果顯示，無論 PD-L1表達水平和月中瘤組織學類型如何，該方案均 帶來持續(xù)的 OS 獲益(15.6 月 vs 10.9 月，HR=0.66 , 95%CI 0.55 0.80 )晚期NSCLC二線免疫治療III期臨床試驗 CheckMate017 研究和 CheckMate057研究奠定了納武單抗在治療晚期鱗癌NSCLC與晚期非鱗癌 NSCLC的療效。兩項研究將納武單抗(3mg/kg , q2w )與多西他賽(75mg/kg , q3w )對比，分別用于治療晚期鱗狀及非鱗狀 NSCLC患者，結果均顯示納武單抗單藥較化療改善了患者的 mOS ( CheckMate017 研究mOS : 9.2月vs 6.0 月，HR=0.59 , 95%CI : 0.44 0.79 ) ; CheckMate057 研究 mOS : 12.2 月 vs 9.4 月，HR=0.73, 95%CI : 0.59 0.89 )。而中國人群開展的納武單抗二線治療Checkmate078研究再次證實納武單抗較多西他賽可顯著延長mOS (12.0月vs 9.6月，P=0.0006 ),且鱗狀NSCLC患者更能從納武單抗二線治療中獲益，但PD-L1低表達或不可評估的患者獲益不顯著?；谝陨涎芯浚現DA和NMPA