先天性骨髓衰竭綜合征

1、先天性骨髓衰竭綜合征先天性骨髓衰竭綜合征什么是先天性骨髓衰竭綜合征？是一組少見的遺傳性異質(zhì)性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患腫瘤為主要特點。先天性家族性先天性兒童發(fā)病骨髓衰竭全血細胞減少不同類型骨髓衰竭性疾病治療原則不同常見種類范可尼貧血（Fanconi anemia）先天性角化不良（Dyskeratosis congenita）舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamond syndrome）先天性純紅細胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfan anemia）先天性無巨核細胞血小板減少癥（Congenital amegakaryocytic thrombocytopeni

2、a）重度先天性中性粒細胞缺乏癥（Severe congenital neutropenia）范科尼貧血（Fanconi Anemia，F(xiàn)A）最常見，發(fā)病率為1-5/106DNA損傷修復(fù)障礙 細胞存在自發(fā)染色體斷裂 對DNA交聯(lián)劑，如二環(huán)氧丁烷(DEB)、絲裂霉素(MMC)高度敏感現(xiàn)至少13種基因(FA-A，F(xiàn)A-B，F(xiàn)A-C，F(xiàn)A-D1，F(xiàn)A-D2FA-E，F(xiàn)A-F，F(xiàn)A-G，F(xiàn)A-l，F(xiàn)A-j，F(xiàn)A-L。FA-M，F(xiàn)A-N)的缺失或突變能夠?qū)е翭A表型。 常染色體隱性遺傳 X染色體性聯(lián)遺傳(FANCB亞型)。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣 先天畸形 骨髓造血衰竭 腫瘤易感性先天畸形生長遲緩、皮膚色素沉著(

3、咖啡牛奶斑)小頭畸形、小眼畸形骨發(fā)育異常 拇指缺如、多指、第一掌骨發(fā)育不全、尺骨畸形、脊柱側(cè)凸等馬蹄腎生殖器畸形十二指腸閉鎖先天性心臟病神經(jīng)系統(tǒng)異常約三分之一的患者無明顯軀體畸形約三分之一的患者無明顯軀體畸形骨髓造血衰竭多數(shù)患者出生時檢查血常規(guī)正常510歲(中位年齡7歲)時出現(xiàn)進行性骨髓造血衰竭多進展為重度全血細胞減少易患腫瘤易進展為MDS/AML（中位發(fā)生AML的時間為14歲） 部分以MDS/AML起病易患實體瘤（中位發(fā)生時間為26歲） 頭頸部鱗狀細胞癌 婦科鱗狀細胞癌 食道癌 肝臟腫瘤 腦腫瘤 皮膚腫瘤 腎臟腫瘤診斷依據(jù)臨床特征身體畸形實驗室檢查 染色體斷裂試驗 彗星試驗 流式細胞儀檢測細

4、胞周期 免疫印跡法檢測FANCD2-L 基因突變分析治療原則羥甲烯龍2-5 mg/kg.d， 早期患者，75患者對雄激素有反應(yīng) 起效慢(212個月) 治療反應(yīng)不完全。與強的松2 mg/kg.d聯(lián)合使用能夠降低肝臟毒性EPO、G-CSF、GMCSF、IL一3等造血細胞生長因子對部分患者可有一過性療效造血干細胞移植是目前唯一能徹底治愈療法預(yù)后平均生存時間為23年左右50歲時累計發(fā)生率 骨髓造血衰竭 90 血液系統(tǒng)惡性腫瘤 40 非血液惡性腫瘤 35%移植后要定期監(jiān)測 移植后89年為繼發(fā)腫瘤的高峰時期 移植后20年發(fā)生實體瘤的風(fēng)險為42先天性角化不良發(fā)病率約為1/106端粒維持缺陷發(fā)病相關(guān)基因有四個

5、 X連鎖遺傳的DKCl基因(定位于Xq28) 常染色體顯性遺傳的TERC 常染色體顯性遺傳的TERT 常染色體隱性遺傳的NOPl0臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣外胚層發(fā)育不良為主征的典型的三聯(lián)征 趾指甲角化不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑出生時正常2-3歲時在皮膚暴露部位出現(xiàn)網(wǎng)狀異色病樣改變5-13歲出現(xiàn)甲營養(yǎng)不良或脫落，有時伴化膿性甲溝炎白斑可出現(xiàn)在任何黏膜部位 最常累及口腔黏膜、食管、尿道和淚管 導(dǎo)致口腔黏膜白斑、吞咽與排尿困難或淚溢臨床表現(xiàn)骨髓造血衰竭多發(fā)生在20歲左右40歲時94患者出現(xiàn)骨髓造血衰竭易出現(xiàn)肺部并發(fā)癥(肺纖維化)肝纖維化、股骨頭缺血性壞死、智力障礙約10患者進展為MDS/ALL實體瘤主

6、要是頭頸部鱗狀細胞癌（60%）、肛門及結(jié)腸癌（15%）和皮膚癌診斷依據(jù)臨床特征輔助檢查 通過流式細胞儀和熒光原位雜交的方法檢測外周血白細胞端粒長度 基因檢測組織病理檢查對本病診斷無意義，但有助于除外皮膚黏膜腫瘤治療原則早期5070患者對雄激素治療有反應(yīng)G-CSF和EPO有一過性治療反應(yīng)造血干細胞移植是唯一能徹底治愈的療法移植預(yù)處理方案要避免損傷肺臟的藥物預(yù)后中位發(fā)生腫瘤的年齡為28歲50歲時腫瘤發(fā)生率為35主要死亡原因 骨髓衰竭/免疫缺陷(6070) 肺部并發(fā)癥(1015) 惡性腫瘤(510)舒-戴二氏綜合征核糖體合成缺陷的疾病造血干細胞缺陷基質(zhì)細胞缺陷細胞凋亡增加端?？s短加速突變基因SBDS

7、（7q11）， 90以上的患者存在本基因突變臨床表現(xiàn)胰腺外分泌功能不全 血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減少。 嬰兒期出現(xiàn)消化道吸收不良及脂肪瀉、營養(yǎng)不良，隨著年齡增長逐漸減輕中性粒細胞減少 反復(fù)細菌、真菌等感染軀體畸形 約半數(shù)患者有骨干骺端軟骨發(fā)育不良、肋骨胸骨發(fā)育異常 身材矮小、腹部膨隆，魚鱗樣皮疹、毛發(fā)稀少、肝腫大，牙齒發(fā)育不良、皮膚色素沉著等學(xué)習(xí)困難血液系統(tǒng)異常中性粒細胞減少，最常見（88100） 其中1/3慢性、2/3間斷性全血細胞減少，約20(1065)高風(fēng)險進展為MDS/AML AML發(fā)生年齡143歲骨髓細胞遺傳學(xué)異常至今未發(fā)現(xiàn)非血液系統(tǒng)腫瘤診斷依據(jù)胰腺外分泌功能不全 血清胰蛋白酶

8、原、脂肪酶和淀粉酶減少 糞便中脂肪含量異常增多 MRI或CT可見胰腺被脂肪組織侵犯中性粒細胞減少骨髓造血衰竭等臨床表現(xiàn)SBDS基因突變分析治療原則胰腺功能不全 口服補充胰酶，低脂飲食，服用脂溶性維生素中性粒細胞缺乏反復(fù)感染者 G-CSF可提高中性粒細胞計數(shù)貧血或血小板減少 雄激素偶可有作用唯一的治療方法是造血干細胞移植 注意避免心臟毒性預(yù)后中位生存時間為35年中位發(fā)生腫瘤的年齡為18歲（2-43歲）50歲時腫瘤發(fā)生率為71所有患者應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、骨髓穿刺，評價骨髓增生情況及有無染色體異常先天性純紅細胞再生障礙性貧血核糖體合成障礙性疾病原癌基因cmyc激活等常染色體顯性遺傳臨床表現(xiàn)血液系統(tǒng)異常 主

9、要累及紅系細胞 出生時即有貧血35先天畸形較輕 顱面畸形、橈骨異常、心臟及腎臟結(jié)構(gòu)異常等腫瘤發(fā)生率相對較低 血液腫瘤或?qū)嶓w瘤（1.9%） 骨肉瘤最為常見診斷依據(jù)治療原則首選皮質(zhì)類固醇激素 推薦潑尼松每天2 mg/kg。 緩慢減量至最小維持劑量濃縮紅細胞輸注治療 應(yīng)去鐵治療重組IL一3對部分患者可能有效造血干細胞移植 HLA相合同胞供者移植明顯好于無關(guān)供者移植 5年生存率分別為(72.710.7)和(19.1士11.9)%預(yù)后25患者可出現(xiàn)自發(fā)緩解中位生存時間為39年75 %的患者對皮質(zhì)類固醇激素治療有反應(yīng) 僅少數(shù)患者可獲持續(xù)性緩解 超過80%的激素有效患者成為皮質(zhì)類固醇激素依賴者HLA相合同胞

10、供者移植5年生存率可達70%以上重型先天性中性粒細胞缺乏癥少見病 常染色體顯性遺傳的ELA2(60-80%)，GFI1(2%) 常染色體隱性遺傳的HAX1 X連鎖性聯(lián)遺傳的WAS臨床表現(xiàn) 嬰兒期起中性粒細胞絕對值低于0.5109/L 頻繁的嚴重感染 無特征性的先天畸形 有發(fā)生白血病的風(fēng)險 無繼發(fā)實體瘤和再障的報道診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)1個月內(nèi)至少3次中性粒細胞嚴重減少 排除循環(huán)性的中性粒細胞減少、免疫性中性粒細胞減少和脾功能亢進骨髓檢查顯示早幼粒細胞發(fā)育停滯 排除早期MDS和白血病基因檢測治療原則一線治療為G-CSF 5-10ug/kgd或隔天一次 90患者有效對G-CSF治療無效或轉(zhuǎn)變?yōu)镸DS/A

11、ML的患者造血干細胞移植是主要治療方法20歲后白血病累計發(fā)生率為25以上先天性無巨核細胞血小板減少癥極為少見 常染色體隱性遺傳 c-mpl基因突變臨床表現(xiàn) 嬰兒血小板減少性紫癜 通常無先天性軀體畸形相關(guān)檢測 骨髓巨核細胞減少或缺如 血清TPO水平升高50患者5歲前進展為全血細胞減少，也有進展為AML/MDS小結(jié)臨床工作中需要認真區(qū)分先天性及獲得性骨髓衰竭性疾病典型的IBMFS 患者有特征性的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查臨床醫(yī)師需要仔細詢問病史和進行體格檢查注意詢問死胎及相關(guān)家族史條件允許時需行基因檢測病例患兒，男，12歲乏力、間斷鼻衄1年病初血常規(guī) WBC 2.39109/L，Hgb 69g/L，Plt 1010