藥物化學(xué)藥物代謝反應(yīng)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1 藥物代謝的酶藥物代謝的酶1第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化2第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化3藥物代謝在藥物研究中的作用藥物代謝在藥物研究中的作用4第1頁/共88頁o第第I相相(phase I)生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化n第第相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)n在酶的催化下對藥物分子的進(jìn)行氧化、還原、水解和羥在酶的催化下對藥物分子的進(jìn)行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。n功能基的引入和功能基的去保護(hù)功能基的引入和功能基的去保護(hù)o第第II相相(pha

2、se II)生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化n第第相又稱為結(jié)合反應(yīng)相又稱為結(jié)合反應(yīng)n將第將第相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。n結(jié)合反應(yīng)發(fā)生位點：羥基、羧基、巰基、氨基和雜環(huán)氮結(jié)合反應(yīng)發(fā)生位點：羥基、羧基、巰基、氨基和雜環(huán)氮原子等功能基上原子等功能基上第2頁/共88頁P(yáng)hase I藥物藥物結(jié)合結(jié)合藥物藥物無活性無活性 活性活性 或或 藥物藥物親脂親脂 親水親水 排排 泄泄氧化

3、、還原、水解引氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式代謝步驟和方式第3頁/共88頁 3. 第第I相相的生物轉(zhuǎn)化的生物轉(zhuǎn)化Phase I Biotransformation第4頁/共88頁第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化phase biotransformationphase biotransformation第5頁/共88頁II相結(jié)合排泄相結(jié)合排泄與與DNA、RNA結(jié)合產(chǎn)生毒性結(jié)合產(chǎn)生毒性第6頁/共88頁苯

4、妥英苯妥英保泰松保泰松o含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成是以生成酚酚的代謝產(chǎn)物的代謝產(chǎn)物為主為主o一般遵照芳環(huán)親電取代一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理反應(yīng)的原理，供電子取供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的羥基的位置在取代基的間位。間位。第7頁/共88頁可樂定可樂定丙磺舒丙磺舒氯丙嗪氯丙嗪第8頁/共88頁第9頁/共88頁黃曲霉素黃曲霉素B1第10頁/共88頁烯酮烯酮N-烷基化烷基化第11頁/

5、共88頁自由基自由基n烷烴類藥物經(jīng)烷烴類藥物經(jīng)CYP-450CYP-450酶系氧化后先生成含酶系氧化后先生成含自由基的自由基的中間中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。n含自由基的中間體也會在含自由基的中間體也會在CYP-450CYP-450酶系作用下，發(fā)生電子酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物烯烴化合物。 n酶在催化時具有酶在催化時具有區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。取代情況。第12頁/共88頁-羥基丙戊酸鈉羥基丙戊酸鈉丙基戊二酸鈉丙基戊二酸鈉2-丙基丙基-4-羥基戊酸鈉羥基戊酸鈉抗癲癇藥

6、抗癲癇藥第13頁/共88頁異戊巴比妥異戊巴比妥 第14頁/共88頁乙酸己脲乙酸己脲 43第15頁/共88頁地西泮地西泮 替馬西泮替馬西泮n當(dāng)烷基碳原子和當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時，如羰基的碳原子相鄰時，如羰基的 碳原子碳原子、芐芐位碳原子位碳原子及及烯丙位的碳原子烯丙位的碳原子，由于受到，由于受到sp2碳原子的作用碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在CYP-450酶系的催化下，易發(fā)酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。生氧化生成羥基化合物。n含處于羰基含處于羰基 位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮地西泮（diazepam），經(jīng)

7、代謝后生成替馬西泮（），經(jīng)代謝后生成替馬西泮（temazepam）。）。 第16頁/共88頁1R1S抗高血壓藥物美他洛爾抗高血壓藥物美他洛爾1R1S酶的催化具有立體選擇性：酶的催化具有立體選擇性：2第17頁/共88頁 -羥基胺羥基胺nN-脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是同方面，本質(zhì)上都是碳碳-氮鍵的斷裂氮鍵的斷裂。n在在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上發(fā)生電子轉(zhuǎn)移酶的作用下，氮原子和碳原子上發(fā)生電子轉(zhuǎn)移。n碳碳-氮鍵的斷裂的條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)氮鍵的斷裂的條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)

8、有有氫原子（即氫原子（即 -氫原子），氫原子），該該 -氫原子被氧化成羥基，生氫原子被氧化成羥基，生成的成的 -羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。第18頁/共88頁n伯胺代謝只有一種產(chǎn)物。伯胺代謝只有一種產(chǎn)物。n叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物。叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物。脫氨反應(yīng)脫氨反應(yīng)N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)脫烷基化和脫氨反應(yīng)第19頁/共88頁N-脫烷基化脫烷基化脫氨反應(yīng)脫氨反應(yīng)第20頁/共88頁利多卡因利多卡因 極性增大極性增大 難以擴(kuò)散通過血腦屏障難以擴(kuò)散通過血腦屏障 中樞毒性中樞毒性第21頁/共88頁丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔

9、帕明 N N- -異丙甲氧明異丙甲氧明 甲氧明甲氧明 第22頁/共88頁n一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-N-氧化氧化物物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)。，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)。n伯胺和仲胺類藥物上述這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺伯胺和仲胺類藥物上述這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無結(jié)構(gòu)中如果無 - -氫原子，則氧化代謝生成氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝羥基胺、亞硝基或硝基化合物基或硝基化合物。n酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。第23頁/共88頁抗麻風(fēng)病藥氨苯砜抗麻風(fēng)病藥氨苯砜o伯胺和仲胺類

10、化合物生成的伯胺和仲胺類化合物生成的N-N-氧化物不穩(wěn)定，氧化物不穩(wěn)定，會進(jìn)一步氧化，生成一系列會進(jìn)一步氧化，生成一系列含氮氧化合物含氮氧化合物。n伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中只要有伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中只要有 - -氫原子存在，主要還氫原子存在，主要還是以是以 - -氧化羥基化代謝氧化羥基化代謝為主。為主。n如果無如果無 - -氫原子，則氧化代謝生成氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝羥基胺、亞硝基或硝基化合物基或硝基化合物。 第24頁/共88頁胍乙啶胍乙啶 N N- -氧化物氧化物 第25頁/共88頁 賽庚啶賽庚啶 - -N N- -氧化物氧化物 第26頁/共88頁第27頁/共88頁n只有伯胺和仲胺形成的酰胺

11、才有這樣的反應(yīng)，得到的是只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反應(yīng)，得到的是N N- -羥基化合物羥基化合物。n叔胺的酰胺不進(jìn)行叔胺的酰胺不進(jìn)行N N- -氧化反應(yīng)。氧化反應(yīng)。n芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的的羥胺中間體羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生會被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。細(xì)胞毒和致癌的毒性。第28頁/共88頁CH3OOHONC H3NC H3OOHHO嗎啡嗎啡可待因可待因第29頁/共88頁 6-甲巰嘌呤甲巰嘌呤 巰嘌呤巰嘌呤第30頁/共88頁NNOOOC2H5CH(CH2)2CH3

12、CH3HHHHNNOOSC2H5CH(CH2)2CH3CH3硫噴妥硫噴妥戊巴比妥戊巴比妥第31頁/共88頁NSSCH3NH3CNSSCH3NH3CO硫利達(dá)嗪硫利達(dá)嗪美索噠嗪美索噠嗪第32頁/共88頁n較高較高pH(約約pH 10)條件下有利于醇的氧化。條件下有利于醇的氧化。n生理條件下，較低生理條件下，較低pH(約約pH 7)條件下有利于醛的還原。條件下有利于醛的還原。n但醛氧化成酸是一個降低能量的過程，因此體內(nèi)醛易氧化但醛氧化成酸是一個降低能量的過程，因此體內(nèi)醛易氧化成酸，很少一部分被還原成醇。成酸，很少一部分被還原成醇。第33頁/共88頁甲酸甲酸 乙酸，最終代謝物，排出體外乙酸，最終代謝物

13、，排出體外乙醛乙醛甲醇和乙醇的氧化甲醇和乙醇的氧化酸中毒和視酸中毒和視神經(jīng)損傷神經(jīng)損傷n與體內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子反應(yīng)生成加成物，減弱酶及蛋與體內(nèi)蛋白質(zhì)等生物大分子反應(yīng)生成加成物，減弱酶及蛋白質(zhì)的功能，引起細(xì)胞毒性白質(zhì)的功能，引起細(xì)胞毒性n還會引起肝臟毒性及細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化還會引起肝臟毒性及細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化醇脫氫酶醇脫氫酶醛脫氫酶醛脫氫酶甲醛二氧化碳二氧化碳慢慢問題：請用藥物化學(xué)原理解釋服用頭孢類抗菌素后是否可用飲酒？問題：請用藥物化學(xué)原理解釋服用頭孢類抗菌素后是否可用飲酒？第34頁/共88頁降血糖藥乙酸己脲降血糖藥乙酸己脲 S-（ ）-代謝物代謝物 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥S-(+)-美沙酮美沙酮 3

14、S，6S- -(-)-美沙醇美沙醇 n酮羰基酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酮還原酶酶的作用，生成的作用，生成仲醇仲醇。n脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一立體專一性性還原生成一個手性羥基，主要是還原生成一個手性羥基，主要是S-S-構(gòu)型，即使有其他構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此。手性中心存在亦是如此。第35頁/共88頁雞雞人和兔人和兔阿片受體拮抗劑阿片受體拮抗劑 納絡(luò)酮納絡(luò)酮66酶的催化下酶的催化下立體專一性立體專一性還原：種屬間差異還原：種屬間差異第36頁/共88頁OOHOOR-華

15、法林易還原華法林易還原S-華法林高濃度時還原華法林高濃度時還原R, S-華法林醇華法林醇S,S-華法林醇華法林醇+ S, R-華法林醇華法林醇 4 : 1某些手性藥物消旋物代謝上存在某些手性藥物消旋物代謝上存在立體選擇性立體選擇性差異差異*抗凝血藥華法林抗凝血藥華法林第37頁/共88頁還原得到的還原得到的羥基胺羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。 第38頁/共88頁NHNOO2NClNHNOH2NClSNNNHOO2NSNNNHOHOHN抗驚厥藥抗驚厥藥 氯硝西泮氯硝西泮抗蟲藥抗蟲藥 尼拉達(dá)唑尼拉達(dá)唑空氣中空氣中第39頁/共88頁 例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶（

16、例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶（sulfasalazinesulfasalazine）在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶（在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶（sulfapyridinesulfapyridine）和）和5-5-氨基水楊酸（氨基水楊酸（5-aminosalicylic5-aminosalicylic）。后兩者均有抗菌作用。）。后兩者均有抗菌作用。 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 磺胺吡啶磺胺吡啶 5-氨基水楊酸氨基水楊酸第40頁/共88頁第41頁/共88頁抗生素氯霉素抗生素氯霉素o氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。nCYP450CYP4

17、50酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇偕鹵醇，然，然后，再消除鹵氫酸得到后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物羰基化合物（醛、酮、酰鹵和（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個個鹵素和一個 - -氫原子。氫原子。n偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中

18、蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。 第42頁/共88頁n多鹵代烴中經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基負(fù)離子，然后脫多鹵代烴中經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基負(fù)離子，然后脫去一個鹵素，生成自由基。去一個鹵素，生成自由基。n該自由基可以從體內(nèi)得到一個質(zhì)子生成該自由基可以從體內(nèi)得到一個質(zhì)子生成還原產(chǎn)物還原產(chǎn)物，或接受，或接受一個電子形成碳負(fù)離子，可以轉(zhuǎn)變成一個電子形成碳負(fù)離子，可以轉(zhuǎn)變成卡賓或烯烴卡賓或烯烴，或和氧，或和氧分子反應(yīng)生成分子反應(yīng)生成過氧化物過氧化物。第43頁/共88頁o水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝

19、酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺。代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺。n酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中。下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中。n其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。 產(chǎn)物的產(chǎn)物的極性較極性較其母體其母體藥物強(qiáng)藥物強(qiáng)第44頁/共88頁o立體位阻對水解速度的影響立體位阻對水解速度的影響n阿托品有較大位阻，在體內(nèi)約阿托品有較大位

20、阻，在體內(nèi)約50%的劑量以原藥的劑量以原藥形式隨尿排出形式隨尿排出n剩余部分也未進(jìn)行酯代謝水解剩余部分也未進(jìn)行酯代謝水解o酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。體內(nèi)體內(nèi)水解水解位點位點體外肝酶體外肝酶水解位點水解位點可卡因第45頁/共88頁o酰胺水解反應(yīng)的速度較酯慢酰胺水解反應(yīng)的速度較酯慢n普魯卡因酰胺約普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出藥物以原型從尿中排出n普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解普魯卡因酰胺普魯卡因酰胺(抗心律失常藥抗心律失常藥)普魯卡因普魯卡因(局麻藥局麻藥

21、)第46頁/共88頁R-水解水解高鐵血紅蛋白癥高鐵血紅蛋白癥S-局麻藥 丙胺卡因o體內(nèi)酯酶和酰胺酶水解的立體專一性體內(nèi)酯酶和酰胺酶水解的立體專一性肝臟水解肝臟水解R-(-)-異構(gòu)體異構(gòu)體大腦水解大腦水解s-(+)-異構(gòu)體異構(gòu)體鎮(zhèn)靜藥 奧沙西泮第47頁/共88頁載體前藥載體前藥 把含有羧基、醇（酚）羥基的藥物，作成酯把含有羧基、醇（酚）羥基的藥物，作成酯以改變藥物的極性、穩(wěn)定性等藥代動力學(xué)性以改變藥物的極性、穩(wěn)定性等藥代動力學(xué)性質(zhì)質(zhì)在體內(nèi)通過酶水解，釋放出原藥發(fā)揮作用。在體內(nèi)通過酶水解，釋放出原藥發(fā)揮作用。第48頁/共88頁4. 第第II相相的生物轉(zhuǎn)化的生物轉(zhuǎn)化Phase II Biotrans

22、formation第49頁/共88頁第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化phase biotransformation phase biotransformation 第50頁/共88頁第51頁/共88頁 谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸酯化結(jié)合硫酸酯化結(jié)合葡萄糖醛酸的結(jié)合葡萄糖醛酸的結(jié)合2 24 41 1 氨基酸的結(jié)合氨基酸的結(jié)合3 3 氨基酸的結(jié)合氨基酸的結(jié)合3 35 56 6甲基化結(jié)合甲基化結(jié)合乙?；Y(jié)合乙?；Y(jié)合第52頁/共88頁UDPGA 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸GA+尿苷二磷酸尿苷二磷酸UDP第53頁/共88頁第54頁/共88頁嗎啡嗎啡36阿片樣拮抗劑阿片樣拮抗劑阿片樣激動劑阿片樣激動劑第55頁/

23、共88頁抗菌藥物磺胺地索辛抗菌藥物磺胺地索辛 抗痛抗痛 風(fēng)藥磺吡酮風(fēng)藥磺吡酮第56頁/共88頁P(yáng)APS 第57頁/共88頁對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚沙丁胺醇沙丁胺醇n酚羥基酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時，具有較高的親和力，在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇（反應(yīng)較為迅速。如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇（salbutamol），結(jié)構(gòu)中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合，結(jié)構(gòu)中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而物，而脂肪醇羥基脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。酯易水解成為起始物

24、。 第58頁/共88頁非那西丁非那西丁o羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于磺酸酯后，由于NO鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。ê椭掳┬浴Ｈ缃鉄徭?zhèn)痛藥非那西?。╬henacetin），在體），在體內(nèi)會引起肝、腎毒性。內(nèi)會引起肝、腎毒性。 氯霉素在幼兒體內(nèi)聚集，形成灰嬰綜合征第59頁/共88頁第60頁/共88頁抗組胺藥溴苯那敏的代謝抗組胺藥溴苯那敏的代謝苯甲酸類藥物的代謝

25、苯甲酸類藥物的代謝第61頁/共88頁布洛芬布洛芬差向異構(gòu)化差向異構(gòu)化輔酶輔酶AR-酰化輔酶?；o酶A S-酰化輔酶?；o酶A布洛芬布洛芬體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化問題：從藥物代謝的角度分析幼兒使用退熱問題：從藥物代謝的角度分析幼兒使用退熱藥對乙酰氨基酚和布洛芬，那種藥更安全？藥對乙酰氨基酚和布洛芬，那種藥更安全？第62頁/共88頁谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH） 第63頁/共88頁白消安白消安 硝酸甘油酯硝酸甘油酯 嗎啡嗎啡 第64頁/共88頁谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng)：谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng)：多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成

26、酰鹵或光氣第65頁/共88頁乙酰乙酰輔酶輔酶A第66頁/共88頁輔酶輔酶A第67頁/共88頁SAM第68頁/共88頁去甲腎上腺素去甲腎上腺素支氣管擴(kuò)張藥特布他林支氣管擴(kuò)張藥特布他林3非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)第69頁/共88頁當(dāng)當(dāng)對乙酰氨基酚服對乙酰氨基酚服用劑量過大時，用劑量過大時，超超過了機(jī)體中這些小過了機(jī)體中這些小分子的供給能力，分子的供給能力，就會產(chǎn)生藥物中毒就會產(chǎn)生藥物中毒，導(dǎo)致肝中毒導(dǎo)致肝中毒結(jié)合反應(yīng)小結(jié)結(jié)合反應(yīng)小結(jié)第70頁/共88頁藥物代謝的影響因素藥物代謝的影響因素o藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有密切的藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系關(guān)系o藥物外在

27、的一些因素的影響藥物外在的一些因素的影響n種屬差異性種屬差異性n個體差異性個體差異性n年齡的差異年齡的差異n代謝性藥物的相互作用代謝性藥物的相互作用 第71頁/共88頁1. 種屬差異性種屬差異性o同一藥物在不同種屬體內(nèi)常以不同的化學(xué)途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)同一藥物在不同種屬體內(nèi)常以不同的化學(xué)途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化化n即使是相同的代謝途徑，但反應(yīng)速率有較大的不同即使是相同的代謝途徑，但反應(yīng)速率有較大的不同n用動物進(jìn)行藥物代謝的研究的資料，不能直接應(yīng)用到用動物進(jìn)行藥物代謝的研究的資料，不能直接應(yīng)用到人體身上人體身上抗凝血藥雙香豆乙酯抗凝血藥雙香豆乙酯第72頁/共88頁2. 個體差異性個體差異性o人群中藥物代謝的個

28、體差異性十分明顯人群中藥物代謝的個體差異性十分明顯n同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同個體間血藥濃度可相差同個體間血藥濃度可相差30倍以上倍以上n使用相同劑量異煙肼的人群的代謝差異的不同，必要使用相同劑量異煙肼的人群的代謝差異的不同，必要時需調(diào)節(jié)用藥量時需調(diào)節(jié)用藥量o造成個體差異的一個重要原因為遺傳因素影響了酶的水平造成個體差異的一個重要原因為遺傳因素影響了酶的水平 第73頁/共88頁3. 年齡的差異年齡的差異o對于新生兒、幼兒，由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，氧化代謝、結(jié)對于新生兒、幼兒，由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，氧化代謝、結(jié)合代謝能力均低于成年人合

29、代謝能力均低于成年人n幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后，幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后， 難難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時發(fā)中毒反應(yīng)以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時發(fā)中毒反應(yīng)n對乙酰氨基酚在幼兒體內(nèi)通過硫酸酯結(jié)合代謝，而對對乙酰氨基酚在幼兒體內(nèi)通過硫酸酯結(jié)合代謝，而對成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。o對于老年人，由于酶活性降低或內(nèi)源性輔助因子減少，藥對于老年人，由于酶活性降低或內(nèi)源性輔助因子減少，藥物的代謝速率減慢物的代謝速率減慢n用藥時容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不用藥時容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不良反應(yīng)良反應(yīng)n應(yīng)適當(dāng)減少用藥量應(yīng)適當(dāng)減少用藥量 第74頁/共88頁4. 代謝性藥物的相互作用代謝性藥物的相互作用o該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時或前后順序用藥該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時或前后順序用藥時時o在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾n使療效增強(qiáng)導(dǎo)致產(chǎn)生毒副作用使療效增強(qiáng)導(dǎo)致產(chǎn)生毒副作用n療效減弱甚至治