肺部真菌感染指南解讀

1、四川省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 宮帥 侵襲性肺部真菌感染因素*廣譜抗生素的使用*免疫抑制劑使用和大劑量化療藥物的應用*腫瘤 AIDS*器官移植*留置靜脈導管2002. 免疫缺陷患者侵襲性真菌感染的診斷免疫缺陷患者侵襲性真菌感染的診斷和治療原則和治療原則 歐歐美美2005 . 血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案染的診斷標準與治療原則（草案 ） 中國中國2006. 侵襲性肺部真菌感染的診斷標準和治侵襲性肺部真菌感染的診斷標準和治療原則（草案）療原則（草案） 中國中國2011. ATS成人呼吸及成人呼吸及ICU患者真菌感染治患者真菌感染治療指南療指南 臨

2、床IPFI時要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病外周血中性粒細胞減少，外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)中性粒細胞計數(shù)0.50.5109/L,109/L,且持續(xù)且持續(xù) 10 d 10 d；體溫體溫3838或或3636，并伴有以下情況之一：，并伴有以下情況之一：之前之前60d60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（10d10d）；）；之前之前30d30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋??；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；存在移植物抗宿主病的癥狀

3、和體征；持續(xù)應用類固醇激素持續(xù)應用類固醇激素3 3周以上；周以上；有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICUICU，長期使用機械，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。等。主要特征：侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學

4、出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。肺曲霉病肺曲霉病 CT肺曲霉菌胸片合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）（ELISA）檢測連續(xù)2次陽性；血液標本真菌細胞壁成分1,3-D葡聚糖（G試驗）連續(xù)2次陽性；血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。血液標本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷經(jīng)皮肺穿刺活檢開胸肺活

5、檢 胸腔鏡經(jīng)支氣管粘膜或肺活檢病理組織學證據(jù)具有確診價值至少一項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征以及下列微生物學與組織病理學依據(jù)至少1項宿主因素肺部感染的1項或2主要或2項次要臨床特征1項微生物檢查依據(jù) 至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結合臨床，要排除標本污染。酵母菌肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌

6、培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）擬診擬診IPFI臨床診斷臨床診斷IPFI確診確診IPFI1.一般預防2.靶向預防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治

7、療。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。一般預防靶向預防擬診治療臨床診斷治療確診治療高?；颊叻乐拐婢?jīng)呼吸道傳播無發(fā)病時保護環(huán)境發(fā)病時加強監(jiān)測，評價，加強保護環(huán)境。室內(nèi)消毒。當艾滋病患者外周血CD4200/l后3個月。當外周血CD4200/l，則可停止氟康唑二級預防。疾病表現(xiàn)： CNS或播散性疾病推薦治療 ：兩性霉素B（0.71.0mg/kg/d）氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）2周，隨后氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療8周，隨后維持治療 或者 兩性霉素B（0.71.0mg/kg/d）氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）治療610周，隨后維持治療維持治療（二級預防） 氟康

8、唑（200mg/d） 如經(jīng)過HAART治療后疾病治愈且CD4200/l，則可停止氟康唑二級預防*除非血小板或中性粒細胞計數(shù)減少導致氟胞嘧啶使用禁忌。如果療效不徹底可能需要延長治療。如靜脈HAART治療后疾病緩解且CD4計數(shù)200/l時，可停止氟康唑二級預防（維持）治療。隱球菌病患者有顱內(nèi)壓升高，CT或MRI未發(fā)現(xiàn)明確的顱內(nèi)占位者，推薦行腦脊液（CSF）引流。指南建議有顱內(nèi)壓升高的隱球菌病患者，應該由治療CNS隱球菌病方面有一定專業(yè)知識的臨床醫(yī)生聯(lián)合處理。在顱內(nèi)壓升高的隱球菌病患者中不推薦使用乙酰唑胺和利尿治療。絕大部分有顱內(nèi)壓升高的隱球菌感染都不需使用全身糖皮質(zhì)激素。IRS以腦膜炎加重、胸腔內(nèi)

9、淋巴結腫大、空洞性肺炎或肺內(nèi)滲出惡化為特點，可發(fā)生在抗逆轉錄病毒治療時、器官移植，甚至正常人中。這些患者組織病理學檢查對這些患者指南推薦可以考慮輔助性使用全身糖皮質(zhì)激素治療。推薦劑量為潑尼松4060mg/d（或等量）治療12周。多烯類：對于重癥真菌感染，脫氧膽酸兩性霉素B仍是治療首選，其脂質(zhì)制劑（脂質(zhì)體兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)復合物）腎毒性較小（A），推薦用于腎功能不全或同時應用多種腎毒性藥物患者（D）。三唑類：包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易與其他藥物發(fā)生相互作用，故對于接受該類藥物治療患者，應監(jiān)測血藥濃度（A），且對于腎功能不全患者，氟康唑劑量減半（B棘白菌素類：為

10、全新的抗真菌藥物，主要通過抑制1,3-葡聚糖合成酶活性進而破壞真菌細胞壁而起效。目前臨床可用的包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。對于免疫健全者，不推薦對肺內(nèi)結節(jié)和多數(shù)支氣管結石行抗真菌治療（DI和B），若合并咯血等可行支氣管鏡或手術干預（B）；對于患纖維化性縱隔炎者，可予伊曲康唑（200 mg，bid）治療12周（C），若有改善，可延長治療至12個月（C），不推薦予抗纖維化藥物或全身性糖皮質(zhì)激素（D），若有并發(fā)癥建議放置血管內(nèi)支架（B）、行支氣管成形術和（或）放置支氣管內(nèi)支架（B）。對于免疫缺陷宿主，輕中度患者予伊曲康唑（200 mg，tid），3天后改為200 mg，bid,治療12個月（C

11、I）；重度進展播散性患者，予兩性霉素B 0.71.0 mg/（kgd）至癥狀好轉或累積劑量達2 g（B），其后予伊曲康唑（200 mg，bid）12個月（CI）。對于伴進展播散性組織胞漿菌病的艾滋病患者，在12個月伊曲康唑治療后，繼續(xù)伊曲康唑（200 mg，bid）至有效免疫重建（CD4 細胞200個/l）（C），并每年多次檢測尿及血組織胞漿菌多糖抗原水平（B）。對輕至中度患者，基于肺部影像學及氧合情況，予伊曲康唑（200 mg，bid）治療36個月（B）；對重癥患者予兩性霉素B 0.7 mg/（kgd）至好轉或累積劑量達2 g，其后予伊曲康唑（200 mg，bid）治療36個月（B）。對于輕

12、中度患者，予口服伊曲康唑（200 mg，bid），免疫健全者療程6個月（A），免疫缺陷者12個月。對于重度患者，予兩性霉素B 0.71.0 mg/（kgd）至癥狀改善（B），其后予伊曲康唑（200 mg，bid）治療，免疫健全者療程6個月（B），免疫缺陷者療程12 個月。腎功能衰竭患者，首選兩性霉素B脂質(zhì)制劑。對于侵犯骨骼患者，建議伊曲康唑療程延長至12個月（C）；對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者，無論免疫健全或缺陷，均不建議予三唑類藥物單藥治療（D），前者予兩性霉素B 0.7 mg/（kgd）至其累積劑量達2 g（B），后者予兩性霉素B 0.7mg/（kgd）聯(lián)合靜脈或口服氟康唑400800 mg/

13、d治療至癥狀改善（B），其后繼續(xù)使用氟康唑12個月（B）；艾滋病患者應繼續(xù)長期口服氟康唑（400 mg，qd）至免疫重建（A）。對于多數(shù)免疫健全患者，若無其他播散性感染危險因素，不建議抗真菌治療（B）；對于有中到重度臨床癥狀或癥狀持續(xù)6周不緩解者，建議予三唑類藥物抗真菌治療36個月，若無好轉可延長療程（B）。對于免疫功能缺陷者，在免疫抑制較顯著時期（化療、全身性糖皮質(zhì)激素治療、CD4細胞250個/l）可予氟康唑（400 mg/d）或伊曲康唑（400 mg/d）治療（C）。播散性患者，不論免疫功能如何，均需治療。對于無腦膜受累者，建議予氟康唑（400 mg/d）或伊曲康唑（400 mg/d）治療1年，至臨床改善并穩(wěn)定（B）；骨骼受累者首選伊曲康唑；對于嚴重或難治患者，可予脂質(zhì)體兩性霉素B5 mg/（kgd）或兩性霉