前列腺癌治療

1、 靡不有初，鮮克有終？mCRPC何時(shí)停止治療才能最大化獲益？內(nèi) 容v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”v mCRPC治療獲益最大化策略：如何善始善終q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”q 新桃換舊符q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi) 容v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”v mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”q 新桃換舊符q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下前列腺癌的自然病程*Campbell-Walsh Urology：11th Edition前列腺癌隨著ADT時(shí)間延長，前列腺癌細(xì)胞不斷變異，終將進(jìn)入去勢(shì)抵抗即CRPC階段CRPC的定義：睪酮達(dá)到去勢(shì)水平，PSA連續(xù)

2、升高1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)會(huì). 前列腺癌診斷治療指南. 2014.2.Michael S. Cookson, et al. CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: AUA GUIDELINE. April 2015. 3.European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2017.權(quán)威指南CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)CUA指南（2014）1經(jīng)過初次持續(xù)ADT治療疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)：1.睪酮50ng/dl 或 1.7nmol/l2.間隔一周, 連續(xù)3次PSA上升, 較最低值升高5

3、0%以上。AUA指南（2015）2藥物或手術(shù)去勢(shì)下的PSA升高睪酮50ng/dl 或 3個(gè)月）PSA仍然上升，此時(shí)可能是PSA進(jìn)展，也可能是“PSA閃爍” 此時(shí)應(yīng)持續(xù)隨訪影像學(xué)，以判斷是否“PSA閃爍”或PSA進(jìn)展 即使出現(xiàn)PSA進(jìn)展，仍應(yīng)持續(xù)治療，直至隨后出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥PSA閃爍閃爍 治療初始的3到6個(gè)月，可能出現(xiàn)PSA或骨閃爍。此時(shí)應(yīng)堅(jiān)持治療和隨訪，突破治療初期“腫瘤閃爍”可能導(dǎo)致的治療停止過早 mCRPC治療期間最早出現(xiàn)的疾病進(jìn)展很可能是PSA進(jìn)展（相對(duì)于影像學(xué)和癥狀進(jìn)展），單一的PSA進(jìn)展不應(yīng)

4、該停止當(dāng)前治療PSA進(jìn)展但是是否有辦法克服單純的PSA進(jìn)展？骨閃爍骨閃爍內(nèi) 容v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”v mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”PSA與骨閃爍現(xiàn)象q 新桃換舊符更換糖皮質(zhì)激素q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下糖皮質(zhì)激素與CRPC 20世紀(jì)90年代，以潑尼松為代表的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于晚期前列腺癌姑息性治療；后來與化療聯(lián)用，發(fā)揮緩解癥狀、減輕不良反應(yīng)等作用1 潑尼松 5mg bid單藥治療CRPC，PSA應(yīng)答率在21%-26%之間2，目前主要聯(lián)合阿比特龍治療mCRPC 地塞米松 作為一種長效糖皮質(zhì)激素， 0.5-1mg qd單藥治療CRPC

5、，具有比其他糖皮質(zhì)激素更高的PSA應(yīng)答率，約在50%-60%31.Chukwuma Ndibe, et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16:62. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al.Eur Urol. 2007 February 83.Nishimura K et al. Cancer 2000; 89 : 25706糖皮質(zhì)激素能一定程度上通過負(fù)反饋減少腎上腺雄激素生成、抑制雄激素受體，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)具有一定治療活性試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿比特龍治療mCRPC期間將潑尼松換為地塞米松前瞻性、多中心、單臂、II期試驗(yàn)

6、2017 ESMO3 在阿比特龍?jiān)缙谂R床試驗(yàn)中，在不聯(lián)合類固醇的情況下，對(duì)出現(xiàn)PSA進(jìn)展的患者加用地塞米松，33%的患者出現(xiàn)PSA下降1 一項(xiàng)回顧性研究中，化療后應(yīng)用阿比特龍的患者，出現(xiàn)PSA進(jìn)展后，潑尼松更換為地塞米松，40%的患者出現(xiàn)了持續(xù)的PSA應(yīng)答21.Attard G et al. JCO, 2009;2.Lorente D et al. Br J Cancer, 2014;3. R. Lozano Mejoradae, et al. Abstract 789PD. Poster presented at ESMO 2017mCRPC患者 接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療12周（化療前和化

7、療后） 發(fā)生PSA進(jìn)展 有限的影像學(xué)進(jìn)展 無癥狀 新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶3 軟組織病灶增大40%（RECIST 1.1） 無新發(fā)軟組織轉(zhuǎn)移將潑尼松換成地塞米松主要終點(diǎn) 地塞米松治療6周后PSA下降30%的比例(PSA30)次要終點(diǎn) 地塞米松治療12周后PSA下降50%比例(PSA50) rPFS bPFS OS 不良反應(yīng)N=26入組人群背景基線患者特征 入組時(shí)所有患者都出現(xiàn)了PSA進(jìn)展，部分出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展 轉(zhuǎn)移灶包含骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移試驗(yàn)結(jié)果 換用地塞米松6周后，PSA30比例為46.2%；12周后PSA50比例為34.6% 換用地塞米松后bPFS即PSA無進(jìn)展時(shí)間為5.3個(gè)月；rPFS即影像

8、學(xué)無進(jìn)展時(shí)間為11.8個(gè)月 換用地塞米松后未觀察到新的不良反應(yīng)mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥 糖皮質(zhì)激素在CRPC治療中仍然扮演一定角色，地塞米松作為特殊一員在和阿比特龍聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠替代潑尼松，延緩并逆轉(zhuǎn)治療中出現(xiàn)的PSA進(jìn)展 2015年圣加侖共識(shí)將3種進(jìn)展（PSA、影像、癥狀）出現(xiàn)2種作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。2016年P(guān)CWG3將“不再臨床獲益” 作為停藥標(biāo)準(zhǔn)，將停藥標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)放寬、更加個(gè)體化，目的是最大化當(dāng)前治療對(duì)患者的獲益PSA閃爍閃爍骨閃爍骨閃爍影像學(xué)進(jìn)展mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展癥狀

9、進(jìn)展停藥影像學(xué)進(jìn)展 影像學(xué)進(jìn)展作為前列腺癌進(jìn)展到一定階段的外在體現(xiàn)，通常晚于PSA進(jìn)展，早于臨床癥狀進(jìn)展 在mCRPC治療期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展+影像學(xué)進(jìn)展（達(dá)到圣加侖共識(shí)的停藥標(biāo)準(zhǔn)），如果繼續(xù)維持當(dāng)前治療直到癥狀進(jìn)展，相比較于立刻停止當(dāng)前治療，是否能夠延長患者的總生存？PSA閃爍骨閃爍內(nèi) 容v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”v mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”PSA與骨閃爍現(xiàn)象q 新桃換舊符更換糖皮質(zhì)激素q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下論持久治療阿比特龍治療出現(xiàn)PSA和影像學(xué)進(jìn)展后持續(xù)治療試驗(yàn)療效終點(diǎn)主要:總生存期出現(xiàn)臨床進(jìn)展次要： PRP-Free

10、生存期繼續(xù)阿比特龍 1,000 mg + 潑尼松 5 mg QD停止阿比特龍治療mCRPC患者 ECOG 0或1 化療后接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療 出現(xiàn)影像學(xué)和PSA進(jìn)展回顧性分析、連續(xù)入組患者PRP=PSA和影像學(xué)進(jìn)展臨床癥狀進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)：疼痛進(jìn)展發(fā)生骨相關(guān)事件潑尼松劑量增加或更換其他類固醇激素研究決定開始新的抗腫瘤治療n=57n=57Krisztina Bir, et al.Urol Oncol. 2017 Nov 15. pii: S1078-1439(17)30552-5.患者基線特征兩組患者基線條件均衡阿比特龍持續(xù)治療顯著延長總生存阿比特龍持續(xù)治療組阿比特龍停用組 mCRPC阿比特龍治療

11、期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展和影像學(xué)進(jìn)展，繼續(xù)阿比特龍的患者總生存為21.9個(gè)月，停止阿比特龍治療的總生存為12.9個(gè)月 兩者總生存時(shí)間有顯著性差異（p=0.0000008）21.9個(gè)月（95%CI:16.925）12.5個(gè)月（95%CI：9.314.1）阿比特龍持續(xù)治療組停用組阿比特龍治療進(jìn)展后聯(lián)合放療多中心、回顧性研究、單臂mCRPC患者 接受阿比特龍治療 接受過化療 不適合接受化療 疾病進(jìn)展 寡進(jìn)展（影像學(xué)單一新病灶或單一病灶進(jìn)展） 癥狀進(jìn)展對(duì)進(jìn)展部位進(jìn)行定向放療或進(jìn)行姑息放療研究終點(diǎn) 阿比特龍治療時(shí)間（放療前/后） PFS OSN=32OS 18.9個(gè)月阿比特龍治療死亡（95%CI=4.7-3

12、3.0）OS 16.9個(gè)月放療死亡（95%CI=5.8-27.9）PFS 12.6個(gè)月自阿比特龍治療開始（95%CI=10.5-14.7）PFS 9.6個(gè)月自放療開始（95%CI6.4-12.9）阿比特龍中位治療時(shí)間13個(gè)月（3.8-40.9個(gè)月）接受放療前5.9個(gè)月（0.4-40個(gè)月）接受放療后7.2個(gè)月（0.1-29.7個(gè)月） 疾病進(jìn)展后聯(lián)合放療，延長了阿比特龍治療時(shí)間，延長了PFS 局部治療可控制局部進(jìn)展，延長當(dāng)前治療時(shí)間BEATRICE DETTI, et al. ANTICANCER RESEARCH 37: 3717-3722 (2017)mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥針對(duì)PSA進(jìn)展和影像學(xué)進(jìn)展的患者，繼續(xù)維持治療至癥狀進(jìn)展，能夠帶給部分患者生存獲益針對(duì)局部進(jìn)展的患者，增加局部治療可能會(huì)給患者帶來治療獲益，但是尚待更多研究證實(shí)PSA閃爍閃爍骨閃爍骨閃爍Take home message mCRPC的治療之路上幾種情況會(huì)導(dǎo)致當(dāng)前治療的過早停止，患者獲益不足。有效治療需要善始善終 2016年P(guān)CWG3中的“不再臨床獲益”標(biāo)準(zhǔn)，使得針對(duì)mCRPC的治療停止更加個(gè)體化 PSA閃爍和骨閃爍通常在治療初始3-6個(gè)月出現(xiàn)，需要仔細(xì)評(píng)估和耐心等待 接受阿比特龍和潑尼松的患者，出現(xiàn)PSA進(jìn)展后，或可通過更換潑尼松為