臨床藥理學(xué)：10第十章遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥

1、第十章 遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥1 112345目 錄遺傳藥理學(xué)概述藥物代謝酶的基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性遺傳藥理學(xué)和臨床合理用藥2 2藥物受體的基因多態(tài)性這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低有關(guān)。為什么“伯氨喹溶血癥”在非洲黑人中較白種人更常見？藥物在部分人中安全性問題3 3現(xiàn)在可以將其歸因于乙酰化酶缺陷者對(duì)諸如異煙肼等氧化性藥物的不良反應(yīng)。 為什么許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經(jīng)炎？ 為什么發(fā)生對(duì)肌松藥琥珀膽堿的異常反應(yīng)（呼吸肌麻痹甚至死亡）？是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長(zhǎng)的緣故。藥物在部分人中安全性問題4 4惡性腫瘤老

2、年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛（慢性）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥（SSRI）鎮(zhèn)痛（Cox2）Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006有效率（%）80706050403020100藥物在部分人中有效性問題5 5年齡老年，兒童，新生兒 性別體重/身高 合并癥病程決定藥物反應(yīng)的因素器官功能肝臟, 腎臟, 心臟基因型環(huán)境因素食物 /吸煙 / 合并用藥藥物反應(yīng)6 6遺

3、傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科，通過研究影響遺傳性藥物反應(yīng)的基因差異(多態(tài)性)， 指導(dǎo)個(gè)體化藥物治療。第1節(jié) 遺傳藥理學(xué)概述7 7遺傳藥理學(xué)研究通常著力于編碼藥物代謝酶，藥物靶點(diǎn)，受體，轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)系。第1節(jié) 遺傳藥理學(xué)概述8 81957年Mostusky首先提出不同個(gè)體，對(duì)某藥物的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)。1959年Friedrich Vogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞。1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)的專著。1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專題技術(shù)報(bào)告。遺傳藥

4、理學(xué)的發(fā)展史9 9 近年來，作為臨床藥理學(xué)的分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常迅速。細(xì)胞色素P450酶的分離純化，其基因多態(tài)性的深入研究。單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥物代謝和反應(yīng)個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代人類基因組計(jì)劃（HGP）的實(shí)施。1010遺傳藥理學(xué)的目的和任務(wù)遺傳藥理學(xué)的任務(wù)是闡明遺傳在機(jī)體對(duì)藥 物或外源性物質(zhì)反應(yīng)（治療效應(yīng)和不良反 應(yīng)）個(gè)體變異中的作用，特別是著重運(yùn)用 基因組順序和順序變異的信息來闡明藥物 反應(yīng)個(gè)體差異的發(fā)生機(jī)制。1111遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容闡明遺傳因素在藥物代謝和反應(yīng)差異中的作用及其機(jī)制闡明引起藥物不良反應(yīng)的遺傳變異（生物標(biāo)志物）查找藥物新基因闡明基因組中與藥物相關(guān)

5、的蛋白及其功能以及編碼基因1212遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容 闡明人類基因組計(jì)劃發(fā)現(xiàn)的SNP中與藥物作用有關(guān)的SNP及其對(duì)藥物作用的意義。 對(duì)家系、病人、人群進(jìn)行遺傳學(xué)的和分子生物學(xué)方面的流行病學(xué)研究。 闡明藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因在疾病發(fā)生等方面的作用。 闡明在藥物作用中遺傳和環(huán)境的相互作用及其機(jī)制。1313建立遺傳-環(huán)境-個(gè)人多變量綜合影響的個(gè)體化用藥預(yù)測(cè)。數(shù)學(xué)模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物作用的定量評(píng)估。證實(shí)個(gè)體化治療手段相對(duì)于常規(guī)治療手段的優(yōu)越性，并為臨床醫(yī)生提供先進(jìn)的個(gè)體化治療技術(shù)。闡明基因多態(tài)性（或其他生物標(biāo)志物）對(duì)新藥開發(fā)中藥物安全性和有效性的作用，實(shí)時(shí)引導(dǎo)新藥開發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)方案。1414遺傳藥理

6、學(xué)的研究方法雙生子法系譜研究群體研究組織與細(xì)胞水平研究分子生物學(xué)研究1515第2節(jié) 藥物代謝酶的基因多態(tài)性 1616藥物反應(yīng)差異的生物學(xué)基礎(chǔ)：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性（SNP）最常見的遺傳變異基因突變發(fā)生頻率超過1%A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鳥嘌呤C 胞嘧啶染色 體基因堿基DNA分子C A G C G C A A C T53第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性- 占人類遺傳變異的 90%細(xì)胞細(xì)胞核1717.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T

7、 T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型純合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型雜合子mut/mut突變純合子1818基因環(huán)境0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝中的作用Data from Trevor Nicholls,

8、 Oxagen report, 20001919遺傳變異在藥物作用中的作用環(huán)節(jié)環(huán)境因素 藥物毒性藥物相互作用遺傳變異靶點(diǎn)代謝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物藥物2020CYP450是一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類有功能意義的同工酶有約50種。其中有三種酶系作用最強(qiáng)：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。許多P450具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不同的原因之一。2121CYPs1A12A62B62C82C92C192D62E13A占肝CYP總量的%131541-1551.52.572

9、840在藥物代謝中所占%5-1920202514560導(dǎo)致慢代謝的重要突變-*2,*3,*4*2,*3,*2,*3,*4,*5*3,*4,*5,*10,*17- 中國(guó)(黃種)人（PM）-1%5%20%1%2%- 白人(PM)-1%2%6%5%10%- 黑人（PM）-TA7), UGT1A1*36 (TA6TA5), UGT1A1*37(TA6TA8)可以改變降低轉(zhuǎn)錄水平，重復(fù)序列越多則轉(zhuǎn)錄、表達(dá)越低。4646 UGT1A9主要表達(dá)于肝臟、腎臟，底物有毒物（如酚類，N-羥香胺，N-羥萘胺，蒽醌）、內(nèi)源性物質(zhì)（如雌激素，類固醇）和一些藥物（如地西泮，香豆素，麥考酚酸等）。4747 UGT1A9基因

10、迄今共發(fā)現(xiàn)21種等位基因，其中位于啟動(dòng)子11個(gè)，第1外顯子4個(gè)，第1內(nèi)含子6個(gè)。位于第1外顯子的四個(gè)突變雖然都可以引起代謝能力改變，但在各種族均為罕見突變，人群意義不大。 對(duì)UGT1A9的研究因?yàn)槠涞孜稃溈挤铀岬乃幋鷦?dòng)力學(xué)存在明顯個(gè)體差異，這幾年成為即UGT1A1后的研究熱點(diǎn)。4848藥物反應(yīng)的個(gè)體差異 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性個(gè)體差異基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶第3節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性4949OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1O

11、ATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3組織分布細(xì)胞內(nèi)濃度肝臟攝入小腸吸收膽汁分泌腎臟排泌循環(huán)系統(tǒng)藥物肝臟細(xì)胞小腸細(xì)胞腎小管細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用 5050ABCB1（也稱Pgp）P-GlycoproteinABCB1（P-gp）是多藥耐藥（multidrug resistance, MDR）基因的產(chǎn)物，由MDR1基因編碼，其基本功能是在ATP能量作用下排出細(xì)胞內(nèi)底物，包括膽紅素、抗腫瘤藥、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。5151ABCB1（也稱Pgp）P-Glycoprotein在血

12、腦屏障脈絡(luò)叢中，P-糖蛋白能抑制許多藥物在腦中的蓄積，包括地高辛、依維菌素、長(zhǎng)春緘、地塞米松、環(huán)孢素和多潘立酮等。5252ABCB1：1. ABCB1最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象。2. ABCB1是能量（ATP）依賴性膜蛋白，可發(fā)揮外排泵作用，能將細(xì)胞內(nèi)的外源性物質(zhì)，包括藥物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。5353ABCB1：3. ABCB1在正常人體肝、腎、腸道、胎盤、血腦屏障、血睪屏障及淋巴細(xì)胞系和心臟內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管等部位均有表達(dá)。ABCB1分子上有多個(gè)藥物結(jié)合位點(diǎn)，能轉(zhuǎn)運(yùn)多種結(jié)構(gòu)不同的化合物，如抗癌藥物、HIV蛋白酶抑制劑、抗組胺藥物、心血管藥物等。545

13、44. ABCB1由多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance 1，MDR1）基因編碼。5. MDR1基因位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂21區(qū)（7q21）,包含28個(gè)外顯子,其中26個(gè)位于蛋白編碼序列區(qū)，分子量為170kD，由1280個(gè)氨基酸組成。5555ABCB1由兩個(gè)同源的對(duì)稱結(jié)構(gòu)部分組成。每個(gè)同源結(jié)構(gòu)部分含有6條跨膜肽鏈及1個(gè)ATP結(jié)合區(qū)。ABCB1的6條跨膜肽鏈?zhǔn)鞘杷畢^(qū),具有結(jié)合藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的功能，其ATP結(jié)合區(qū)是親水區(qū)，它能與ATP結(jié)合并能使之水解成ADP并釋放能量。 5656T307CT1236CA2956GC3435TCOO-A3320CC3396TG2995TG2677A,

14、 TG1199AA61G胞外胞內(nèi)跨膜區(qū)1跨膜區(qū)2ATP結(jié)合域1ATP結(jié)合域2NH2+ ABCB1的二維結(jié)構(gòu)及其編碼基因MDR1的常見多態(tài)性位點(diǎn) 5757ABCB1 （P-gp） 基因變異對(duì)底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響多態(tài)性多態(tài)性藥物藥物臨床效應(yīng)臨床效應(yīng)3435CT3435CT地高辛地高辛T/TT/T：BA BA ; ; 單劑量單劑量AUCAUC和多劑量和多劑量AUC AUC 與與 CmaxCmax 非索非那定非索非那定T/TT/T：?jiǎn)蝿┝浚簡(jiǎn)蝿┝緼UC AUC 和和 CmaxCmax 環(huán)孢素環(huán)孢素T/TT/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC AUC 他克莫司他克莫司T/TT/T： 穩(wěn)態(tài)時(shí)的穩(wěn)態(tài)時(shí)的

15、CminCmin 苯妥英苯妥英T/TT/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC AUC 2677G(T/A)2677G(T/A)地高辛地高辛T/TT/T：AUC AUC 和和 CmaxCmax 環(huán)孢素環(huán)孢素T/TT/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC AUC 他克莫司他克莫司T/T & G/TT/T & G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和：穩(wěn)態(tài)血濃度和CminCmin 他林洛爾他林洛爾T/T & T/CT/T & T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC AUC 5858C1236C 基因型在白種人和日本人中的發(fā)生率分別為34.4%和14.6%；C-145T 在日本人中的發(fā)生

16、率為4.3%，而白種人無這兩種基因型。亞洲人中3435TT型占25%，在非洲3435TT型僅為6%。 ABCB1的SNPS頻率分布存在明顯的種族差異性5959組織分布和基本功能：1. OATP1B1（OATP-C）組織特異性存在于肝臟，與OATP1B3的氨基酸序列有80%相同，因此轉(zhuǎn)運(yùn)的底物也存在一定重疊性。OATP1B1 OATP1B1 6060組織分布和基本功能：2. 肝臟是內(nèi)、外源性物質(zhì)代謝、消除的重要器官，而內(nèi)、外源性物質(zhì)必須首先由肝血竇進(jìn)入肝細(xì)胞才能代謝和清除，因此這些介導(dǎo)內(nèi)、外源性物質(zhì)進(jìn)入肝臟細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體具有重要作用。3. OATP1B1和OATP1B3的肝組織表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能將對(duì)膽

17、紅素相關(guān)的疾病易感性、藥物引起的副作用產(chǎn)生重要影響。 OATP1B1 OATP1B1 6161底物：4. OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)了一系列的化合物，例如膽汁酸、白三烯、前列腺素、膽紅素及其葡萄糖醛酸結(jié)合物、甲狀腺激素、多肽、甲氨喋呤；5. 臨床常用的降脂類藥物HMG-CoA抑制劑，包括普伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀和西伐他汀等也是OATP1B1的底物。 62620.02/0.046363 OATP1B1是他汀類肝攝取的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，這一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的遺傳變異被認(rèn)為至少部分解釋了這種藥物所顯現(xiàn)出來的個(gè)體間差異。普伐他汀非腎清除率在SLCO1B1*15突變個(gè)體中較SLCO1B1*1b野生型純合子個(gè)體明顯下降。

18、6464Mwinyi等在其研究中發(fā)現(xiàn)，OATP1B1基因單倍型（*1a/*1a，*1a/*1b，*1b/*1b和*1a/*5）顯著影響普伐他汀的體內(nèi)分布，其中*5個(gè)體AUC（0-6）顯著高于*1b個(gè)體，從而使普伐他汀的肝細(xì)胞攝取延遲，而*1b等位基因則可加快該藥物的分布和代謝。6565 有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族 組織分布和基本功能：組織分布和基本功能：1. OCT（Organic Cation Transporter，OCT）包括OCT1，OCT2和OCT3。OCT1(編碼基因SLC22A1)、OCT2(編碼基因SLC22A2)和OCT3(編碼基因SLC22A3)的體內(nèi)分布絕然不同。2. OCT1

19、主要存在于肝細(xì)胞基側(cè)膜，與肝細(xì)胞對(duì)有機(jī)陽離子底物的攝取有關(guān)；其次在腸道上皮細(xì)胞也有分布。6666 有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族 組織分布和基本功能：組織分布和基本功能：3. OCT2則主要位于近端腎小管細(xì)胞，與陽離子底物從血中攝取進(jìn)入腎上皮細(xì)胞有關(guān)，是腎臟排泄毒物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。4. OCT3的mRNA分布于全身多種組織和器官 大動(dòng)脈、骨骼肌、前列腺、唾液腺、腎上腺和胎盤，其中胎盤的組織分布最高。 6767底物：OCT1、OCT2和OCT3參與轉(zhuǎn)運(yùn)大量結(jié)構(gòu)不同的有機(jī)陽離子，其底物譜有很大程度的重疊性。目前發(fā)現(xiàn)由有機(jī)陽離子OCT轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床藥物包括抗震顫麻痹藥（金剛烷胺）、口服降糖藥（二甲雙胍）、抗腫瘤藥（

20、奧沙利鉑）和組胺2受體激動(dòng)藥（西米替?。?86869697070受體在藥物產(chǎn)生效應(yīng)藥物劑量或濃度與藥物效應(yīng)之間的量效關(guān)系主要由受體決定受體決定了藥物效應(yīng)的特異性受體介導(dǎo)藥理性拮抗劑的藥物效應(yīng)受體遺傳多態(tài)性決定藥物效應(yīng)第4節(jié) 藥物受體的基因多態(tài)性71711腎上腺素受體多態(tài)性與選擇性1受體阻滯劑的降壓療效關(guān)聯(lián)。2腎上腺素受體多態(tài)性導(dǎo)致哮喘患者對(duì)某些藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。腎上腺素受體7272NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg389Gly389Concentration of isoprenalineActivity of cAMP (pmol/min/mg)異丙腎上腺素的1 受體

21、激動(dòng)作用與基因多態(tài)性相關(guān)1 受體多態(tài)性7373異丙腎上腺素的血管擴(kuò)張作用沙丁胺醇的氣管擴(kuò)張作用2受體基因ADRB2 的兩個(gè)多態(tài)性27Gln/Glu16Arg/Arg100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximal venodilative response to isoproterenol (%)201510500 2 4 6 8 10 12 14Change in FEV1 (%)74741受體存在兩種突變：受體蛋白N端49位，由甘氨酸取代絲氨酸(Ser49Gly) 另一種位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly) 7575突變型純合子(Gly49及G

22、ly389)對(duì)受體阻滯藥反應(yīng)降低，都不及野生型。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)1 受體389 位野生純合子對(duì)美托洛爾的降壓療效比攜帶突變基因的雜合子降壓效果大3倍。相關(guān)藥物：1腎上腺素受體阻滯劑7676 2受體基因定位在第5q31-32，其長(zhǎng)度約為1.8kb，該基因結(jié)構(gòu)中無內(nèi)含子，其開放讀碼框編碼產(chǎn)物為含413個(gè)氨基酸殘基的受體蛋白。 Gly16能促進(jìn)2受體激動(dòng)劑所致的受體下調(diào)，具有Gly16的個(gè)體因2受體下調(diào)明顯而容易對(duì)相應(yīng)藥物的治療產(chǎn)生耐受有關(guān)。7777 Glu27突變型受體對(duì)2受體的下調(diào)表現(xiàn)為完全抵抗，在應(yīng)用異丙腎上腺素的轉(zhuǎn)基因CHW細(xì)胞和人支氣管平滑肌細(xì)胞中，Glu27受體數(shù)目的下調(diào)較野生型(Gln

23、27)明顯為低。 Thr164Ile可能改變某些2受體激動(dòng)劑或拮抗劑的結(jié)合特性以及2受體進(jìn)一步激活腺苷酸環(huán)化酶的能力。7878 血管緊張素I 型受體AT1R基因A1166C 多態(tài)性與個(gè)體對(duì)血管緊張素的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)。 AT1在肝、肺、腎中均有表達(dá)，編碼AT1的基因位于3q21-q25，全長(zhǎng)55kb，有5個(gè)外顯子，其中4個(gè)外顯子編碼 5翻譯區(qū)，1個(gè)外顯子為開放讀碼框，編碼含359個(gè)氨基酸殘基的受體蛋白。7979 P2Y12受體主要位于血小板膜表面，是抗血小板藥物氯吡格雷作用的靶點(diǎn)。P2Y12基因多態(tài)性被認(rèn)為是氯吡格雷抵抗的機(jī)制之一。 P2Y12基因位于3q24-q25，由3個(gè)

24、外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，編碼由342氨基酸組成的Gi蛋白耦聯(lián)的受體。8080ACEIsACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)II vs DD依那普利ACE活性降低 II DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II DD卡托普利腎血流量增加和腎血管阻力降低II DD咪達(dá)普利DBP降低II DD福辛普利SBP和DBP降低II DDACE抑制藥的效應(yīng)在ACE的II基因型中較DD強(qiáng)8181多巴胺受體（dopamine receptor）屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。目前可分為D1D5共5種亞型，其中D1和D5為D1樣受體，D2、D3和D4為D2樣受體。多巴胺受體介導(dǎo)人類許多神經(jīng)和精神活動(dòng)，其結(jié)構(gòu)功能的異?？蓪?dǎo)致許多神經(jīng)與精神疾病，常見的如酗酒行為、帕金森氏?。≒akinsons disease）和精神分裂癥。8282組胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，主要分為H1、H2和H3三類。在英國(guó)、瑞典等白種人中的病例對(duì)照研究表明，精神分裂癥患者中的H2受體G649等位突變基因頻率顯著高于正常對(duì)照，因此A649G多態(tài)性可能與精神分裂癥的遺傳易感性相關(guān)，而G543A、A-592G和G-1019A則與精神分裂癥的易感性無相關(guān)。8383在臨床藥物治療個(gè)體化中的意義針對(duì)病人基因型選擇合適的藥物針對(duì)病人的基因型選擇個(gè)體化劑