乙酰水楊酸的制備及思考題

1、實(shí)驗(yàn)72阿斯匹林的制備時(shí)間：2021.03.01創(chuàng)作：歐陽語二實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?. 了解阿司匹林制備的反應(yīng)原理和實(shí)驗(yàn)方法。2通過阿司匹林制備實(shí)驗(yàn)，初步熟悉有機(jī)化合物的分離、 提純等方法。3鞏固稱量、溶解、加熱、結(jié)晶、洗滌、重結(jié)晶等基本操 作。二實(shí)驗(yàn)原理水楊酸分子中含徑基（一OH ）、竣基（COOH ）, 具有雙官能團(tuán)。本實(shí)驗(yàn)采用以強(qiáng)酸為硫酸為催化劑，以乙 酹為乙?；噭?與水楊酸的酚輕基發(fā)生?；饔眯纬甚?。反應(yīng)如下：M = 138.12 M = 102.09M = 180.15引入酰基的試劑叫?；噭?，常用的乙酰化試劑有乙酰 氯、乙酹、冰乙酸。本實(shí)驗(yàn)選用經(jīng)濟(jì)合理而反應(yīng)較快的乙酹 作酰化劑。副反應(yīng)有:

2、COOHococh3COOHOCOCH3 COOHCOOH HO10Q酰水楊酰水楊酸och制備的粗產(chǎn)品不純，除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒有 反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì)。本實(shí)驗(yàn)用FeCI3檢查產(chǎn)品的純度,此外還可采用測(cè)定熔 點(diǎn)的方法檢測(cè)純度。雜質(zhì)中有未反應(yīng)完酚輕基,遇FeCh呈 紫藍(lán)色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的FeCI3 ,無顏色變化，則認(rèn)為純度基本達(dá)到要求。利用阿斯匹林的鈉鹽溶于水來分離少量不溶性聚合物。三. 實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸 2.00g(0.015mol),乙酸5mL(0.053mol) z 飽和 NaHCO3(aq) , 4mol/L鹽酸，濃流酸，冰塊,95%乙醇, 蒸餡水,l%FeCI3。四. 實(shí)

3、驗(yàn)儀器150mL錐形瓶,5mL吸量管(干燥,附洗5球), lOOmL. 250mL、500mL燒杯各一只，加熱器，橡膠 塞，溫度計(jì)，玻棒/布氏漏斗，表面皿，藥匙；50mL量 筒，烘箱。五. 實(shí)驗(yàn)步驟及注意事項(xiàng)實(shí)驗(yàn)步驟實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)、實(shí)驗(yàn)改進(jìn)一.乙酰水楊酸制備(1)稱取水楊酸1.98g于錐形 瓶(150mL):在通風(fēng)條件下用 吸量管取乙酸肝5mL,加入錐形 瓶，滴入5滴濃流酸，搖動(dòng)使 固體全部溶解，蓋上帶玻璃管 的膠塞，在事先預(yù)熱的水浴中 加熱約 10-15min|2l 水浴裝置：500mL燒杯中加 lOOmL水、沸石，用溫度計(jì)控制(1) 若用3mL可減少副反應(yīng)發(fā)生，易于晶體析出 ,提髙產(chǎn)率。n(

4、水楊酸):n(乙酸肝)=1:23較為合 適。濃硫酸作用在于破壞水楊酸分子內(nèi)氫鍵，降低 反應(yīng)溫度(150°C-160r)到85°C90C發(fā)生，避 免髙溫副反應(yīng)發(fā)生，提髙產(chǎn)品純度.產(chǎn)率。濃硫酸用量要控制(V<0. 2mL) o 附乙酰水楊酸分解溫度：126°C-135°C 水楊酸與乙ST混合后沒有及時(shí)加硫酸并加熱，會(huì)發(fā) 生較多副反應(yīng)。850900（2）取出錐形瓶，將液體轉(zhuǎn)移 至250mL燒杯并冷卻至室溫（可能會(huì)沒有晶析出）。（2）該步攪拌要激烈，否則會(huì)析岀塊狀物體，影 響后續(xù)實(shí)驗(yàn)。（3）準(zhǔn)備干燥、干凈的抽濾瓶，用母液洗燒杯二 至三次，盡量將固體都轉(zhuǎn)移至

5、漏斗。加入50n）L水，同時(shí)劇烈攪拌： 冰水中冷卻lOmin,晶體完全析 出。（3）抽濾。冷水洗滌幾次，盡量抽干，固體轉(zhuǎn)移至表而皿， 風(fēng)干。二.乙酰水楊酸提純（1）飽和NaHCO：溶液溶解乙酰水楊酸，不溶解水 楊酸聚合物，以此提純乙酰水楊酸匚（2）加入鹽酸要滴加，加入過快會(huì)導(dǎo)致析岀過大 的晶粒影響干燥。（3）干燥步驟未取得較好方法，烘箱中80°Clh以 上會(huì)燒焦，本次用55mino產(chǎn)品秤呈:：l57g,理論：2. 58ga產(chǎn)率60. 85%（4）為增加水楊酸和乙酰水楊酸在水中溶解度， 可加入乙醇少許。（1）粗產(chǎn)品置于lOOmL燒杯中 緩慢加入飽和NaHCOo溶液，產(chǎn) 生大量氣體，固體

6、大部分溶解 共加入約5mL飽和 NaHC03 （aq）攪拌至無氣體產(chǎn)生。（2）用干凈的抽濾瓶抽濾，用 5-10mL水洗（可先轉(zhuǎn)移溶液， 后洗）。將濾液和洗滌液合并 并轉(zhuǎn)移至lOOmL燒杯中，緩緩 加入15mL 4mol/L的鹽酸。邊 加邊攪拌，有大量氣泡產(chǎn)生。（3）用冰水冷卻lOmin后抽 濾，2-3mL冷水洗滌幾次，抽 干。干燥。稱量。（4）產(chǎn)品純度檢驗(yàn)：取幾粒結(jié) 晶,加5mL水，滴加l%FeCL溶 液。檢驗(yàn)純度。注釋：$1稱分子量m.p或 b.p.水水楊酸138158(少/易 易醋肝102.0913牛卒、OH容OO乙酰水楊酸180.172匸(s)?芋、熱溶微、1. 參考數(shù)據(jù):2、注意事項(xiàng).

7、、OH1 ）、實(shí)驗(yàn)在通風(fēng)櫥中進(jìn)行，因?yàn)橐宜狨哂袕?qiáng)烈刺激性,并注意不要粘在皮膚上。2 ）、儀器要全部干燥,藥品也要實(shí)孵干燥處理。3）、醋酹要使用新蒸館時(shí)間放置的乙酸酹暹4）、要按照書上的順序加樣的 丫留多、 冰,容易多解成奉。' ,如果先加水楊瞬浜丄、OCOCH 3OH140°COH硫酸,水楊酸就會(huì)被氧化。5 ）、水楊酸和乙酸酹最好的比例為1:2或1 : 36 ）、本實(shí)驗(yàn)中要注意控制好溫度（85 - 9CTC）,否則溫度過高將增加副產(chǎn)物的生成,如水楊酰水楊酸、乙酰水楊酰 水楊酸、乙酰水楊酸酹等。7 ）、將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時(shí)，要充分?jǐn)嚢?，將大的固體 顆粒攪碎,以防重結(jié)晶時(shí)不易溶

8、解。3. 思考題1、反應(yīng)容器為什么要干燥無水？以防止乙酸酹水解轉(zhuǎn)化成乙酸2、為什么用乙酸酹而不用乙酸？不可以。由于酚存在共輒體系，氧原子上的 電子云向 苯環(huán)移動(dòng)，使輕基氧上的電子云密度降低,導(dǎo)致酚輕基 親核能力較弱，進(jìn)攻乙酸撥基碳的能力較弱，所以反應(yīng)很難發(fā)生。3、加入濃硫酸的目的是什么？濃硫酸作為催化劑。水楊酸形成分子內(nèi)氫鍵,阻 礙酚徑基?；饔?。水楊酸與酸酹直接作用須加熱至150 160°C才能生成乙酰水楊酸，如果加入濃硫酸（或磷酸），氫鍵被破 壞,?；饔每稍谳^低溫度下進(jìn)行，同時(shí)副產(chǎn)物大大減 少。4、本實(shí)驗(yàn)中可產(chǎn)生什么副產(chǎn)物？本實(shí)驗(yàn)的副產(chǎn)物包括水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊 酸酯

9、、乙酰水楊酸酹和聚合物。5、那么副產(chǎn)物中的高聚物如何出去呢？用NaHCO3溶液。副產(chǎn)物聚合物不能溶于NaHCO3溶液，而乙酰水楊酸 中含竣基,能與NaHCO3溶液反應(yīng)生成可溶性鹽。）6、水楊酸可以在各步純化過程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過程中被除 去,如何檢驗(yàn)水楊酸已被除盡？利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)的特 點(diǎn)，用幾粒結(jié)晶加入盛有3mL水的試管中，加入12 滴1% FeCI3溶液，觀察有無顏色反應(yīng)（紫色）。實(shí)驗(yàn)改逬的可能方法堿催化實(shí)驗(yàn)原理M = 138.12 M = 102.09 M = 180.15（堿催化） 實(shí)驗(yàn)試劑 水楊酸 1.00g(0.0072mol) , 0.05gNa2C03

10、 ,乙酸酹 0.9mL（0.0095mol）,濃鹽酸，冰塊。實(shí)驗(yàn)儀器15x 150mm, 100mLx 250mL 燒杯各一只，布氏漏斗/溫度計(jì)，玻棒,藥匙，加熱器，烘箱。實(shí)驗(yàn)原理M = 138.12 M = 102.09 M = 180.15+ (CH3COO)2O+ch3cooh（堿催化）實(shí)驗(yàn)試劑水楊酸 1.00g(0.0072mol) , 0.05gNa2C03 ,乙酸酹 0.9mL(0.0095mol),濃鹽酸，冰塊。實(shí)驗(yàn)儀器15x150mm試管，100mLs 250mL燒杯各一只，布氏漏斗”吸量管 溫度計(jì)，玻棒,藥匙，加熱器，烘箱。(1)在15x150mm干凈、干燥試管中加入l.OO

11、g水楊 酸，0.05gNa2C03 ,在通風(fēng)條件下用吸量管量取0.9mL 乙酸酹,一并加入。(為使固體都進(jìn)入試管底部,必須后 加乙酸酹)(2 )在250mL燒杯水浴加熱，控制80°C-85°C z至溶解 后再加熱lOmin。達(dá)到既定溫度后固體全部溶解，有氣泡 生成。事先于100mL燒杯準(zhǔn)備12mL冷水，加入4滴鹽 酸(通風(fēng)條件下操作，先加水，以免鹽酸揮發(fā))(3 )趁熱將試管中反應(yīng)物倒入上述燒杯(操作須迅速，以 免固體殘留試管，冷水無法洗出,影響產(chǎn)率)”冰水浴 lOmin ,至晶體完全析出，抽濾，冷水(每次23mL)洗兩 次，壓干。(4 ) 95°C干燥50min

12、(干燥條件需改進(jìn)),稱量產(chǎn)品m = 1.04g備注:堿催化方案乙酰水楊酸產(chǎn)率比酸催化方案高,理論產(chǎn) 量1.3g ,產(chǎn)率達(dá)80%。生產(chǎn)中相關(guān)的實(shí)驗(yàn)改逬: 阿司匹林：老產(chǎn)品期待新工藝新合成法集中于改進(jìn)水楊酸和醋軒的反應(yīng)過程阿司匹林是最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前,全世界阿司 匹林原料藥產(chǎn)量已達(dá)5萬噸左右，年產(chǎn)片劑1000多億片。 多年來，阿司匹林一直是我國解熱鎮(zhèn)痛藥的支柱產(chǎn)品之一， 年產(chǎn)量達(dá)1萬多噸；也是我國醫(yī)藥原料藥出口的大宗產(chǎn) 品，2005年的出口量為7522噸，出口金額達(dá)到2055萬 美元。經(jīng)過幾十年的生產(chǎn)實(shí)踐”阿司匹林的生產(chǎn)已經(jīng)形成了 一套十分成熟的工藝:以苯酚為原料，經(jīng)過和二氧化碳的竣 化

13、反應(yīng),生成水楊酸,升華后得到升華水楊酸”再采用醋酹 -醋酸法”將水楊酸和醋酹進(jìn)行?；磻?yīng),最終得到乙酰水 楊酸,即阿司匹林。多年來,這條生產(chǎn)工藝基本沒有什么變 化。由于該工藝不復(fù)雜,收率、成本等也較為理想，國內(nèi)外 生產(chǎn)企業(yè)幾十年來基本都按照這條工藝路線進(jìn)行生產(chǎn)，國內(nèi) 外科研機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)廠商對(duì)其進(jìn)一步深入研究的工作做得不 多，這方面的專利以及研究論文也較為少見。進(jìn)入21世紀(jì)后,在新的形勢(shì)下，由于對(duì)綠色、環(huán) 保、節(jié)能等的重視程度提高z業(yè)界對(duì)阿司匹林幾十年來沿用 的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了重新審視。近年來，國內(nèi)外阿司匹林工藝 研究漸趨活躍，相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見到，老產(chǎn)品正 在期待工藝創(chuàng)新。在傳統(tǒng)的阿司匹林

14、生產(chǎn)中,由水楊酸和醋酹反應(yīng)生成阿司匹林的過程需要加熱，使反應(yīng)在80°C 9CTC溫度下進(jìn) 行，反應(yīng)時(shí)間為兩小時(shí)左右，耗能較大，成本增加。因而, 近幾年的研究將重點(diǎn)主要集中在水楊酸和醋酹的反應(yīng)過程, 通過添加不同的催化劑，使得反應(yīng)更容易進(jìn)行，時(shí)間更短， 耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更好。對(duì)此，國內(nèi)外都有不少研究結(jié)果 問世。美國專禾U局2001年8月公開了 HandalVega等 人的"阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法的發(fā)明專該專W是 出了一個(gè)水楊酸和醋酹合成阿司匹林的新方法：在水楊酸和 醋酹反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅,得到一種乙 水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為2 %游離水楊酸的混合

15、物。此反應(yīng)十分快速，屬于放熱反應(yīng),也是一鍋反應(yīng)，且無 污染物,不需要排放殘?jiān)帷币膊恍枰魏斡袡C(jī)溶劑,產(chǎn)物 不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體，合成完成后可以馬上和普通 藥物制劑輔料混合壓片,制成阿司匹林片。近三四年來，我國一些大專院校、科研單位也對(duì)阿司 匹林生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入研究和探索,發(fā)表了不少研究論 文。肖新榮等人在精細(xì)化工中間體雜志上發(fā)表文童認(rèn) 為,在水楊酸乙酸酹反應(yīng)合成阿司匹林中,用一水硫酸氫鈉 為催化劑,反應(yīng)時(shí)間約為40分鐘,反應(yīng)溫度為80°C 90°C ,收率約為86.7%。硫酸氫鈉為一種價(jià)廉易得、使用 安全的物質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好，因其難溶于有 機(jī)溶劑，易

16、于分離回收重用。丁健樺等人在東華理工學(xué)院學(xué)報(bào)上撰文提出z以 三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酹合成阿司匹林的反應(yīng) 中，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，回流溫度為85°C ;產(chǎn)率為 72.6%。該催化劑效果好”不污染環(huán)境，且方法簡單，快速 無污染，產(chǎn)品質(zhì)量好。隆金橋等人在廣西右江民族師專學(xué)報(bào)上撰文提 出，采用磷酸二氫鈉為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng) 物總量的10.5% ,反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，反應(yīng)溫度為 75弋，收率約達(dá)76% ,產(chǎn)品純度好。催化劑在反應(yīng)過程中 保持固狀,易與產(chǎn)物分離，易回收。王貴全等人在化學(xué)工程師雜志上撰文提出,以酸 活化膨潤土為催化劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為85°C

17、90°C z反應(yīng)時(shí)間為0.5 1小時(shí)，催化劑用量為5%水楊酸 投料量，收率約為90.44%。該方法反應(yīng)體系溫和，不腐蝕 設(shè)備,不污染環(huán)境,后處理方便。陳洪等人在化學(xué)世界刊物上撰文提出，維生素C 是合成阿司匹林有效的催化劑之一 ”具有反應(yīng)速度快、操作 簡單、無須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán)境無污染等特點(diǎn)，且 價(jià)廉易得。唐寶華等人在河北化工雜志上撰文提出”以水楊酸和乙酸酹為原料,采用無水碳酸鈉作為催化劑，經(jīng)6酰 化反應(yīng)合成阿司匹林”反應(yīng)中輔以微波輻射。在比較了微波 合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對(duì)目標(biāo)化合物合成的影響后, 他們得出結(jié)論:微波合成法具有操作簡單、時(shí)間短、對(duì)環(huán)境 和設(shè)備影響小、產(chǎn)品質(zhì)量好、符合綠色化學(xué)合成的要求等優(yōu) 點(diǎn)。