藥品GMP驗證技術(shù)專題培訓(xùn)課程總結(jié)

1、藥品GMP驗證技術(shù)專題培訓(xùn)課程總結(jié)1、 工藝驗證l 工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。而不是通過工藝驗證去尋找生產(chǎn)參數(shù)。l 做了事，就應(yīng)有證據(jù)。書面化證據(jù)來證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效，重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期用途和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。l 對于目前生產(chǎn)中輔料批件中適量沒有明確，應(yīng)通過工藝驗證去確定；產(chǎn)品經(jīng)常出現(xiàn)問題，關(guān)鍵在于我們沒有抓住可變因素，關(guān)鍵工藝參數(shù)，沒有控制關(guān)鍵因素，導(dǎo)致影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素可變，產(chǎn)品不穩(wěn)定。應(yīng)確認(rèn)上述適量是否屬影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，如是，則需要確定具體量或范圍，不能隨意調(diào)整，導(dǎo)致每批質(zhì)量不均一。l 確認(rèn)和驗證的稱謂

2、不明確。新版GMP有其定義，確認(rèn)是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動，是已經(jīng)有了明確的要求或者標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)結(jié)果是證明對象與設(shè)計要求或標(biāo)準(zhǔn)的符合性。驗證時證明任何操作規(guī)程或方法，生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證時已經(jīng)有了明確的目的（確保產(chǎn)品質(zhì)量），驗證結(jié)果是證明對象的穩(wěn)定性，可控性和重現(xiàn)性。確認(rèn)的項目：廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢測儀器等；驗證的項目：工藝、檢驗方法、清潔方法、計算機系統(tǒng)等。l 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素如原輔料、與藥品直接接觸的包材、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、檢驗方法、批量、人員（無菌因要進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝模擬驗證包含人員）、重復(fù)發(fā)生的無原因的質(zhì)量偏

3、差等發(fā)生變更，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗證。 這是再驗證發(fā)起的時機及維護(hù)驗證狀態(tài)的管理原則。l 除再驗證周期，還有通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析作為公益再驗證發(fā)起時機。再驗證周期合資企業(yè)一般最長3年，不應(yīng)超過5年。l 應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程，因此驗證方案涉及確認(rèn)工藝操作等內(nèi)容不能寫見“××操作規(guī)程”具體應(yīng)寫工藝工序的具體實施步驟，設(shè)備因完整完成了確認(rèn)，可以寫以省略。l 過濾除菌工藝應(yīng)經(jīng)過驗證。驗證應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時間和過濾器兩側(cè)壓力及過濾器使用時限。應(yīng)按照批件確定幾道過濾。有的企業(yè)不放心，進(jìn)行四道過濾，沒有考慮過濾器對藥液吸附問題，應(yīng)按照批件進(jìn)行，增加過濾，要看是否需報注

4、冊申請。l 應(yīng)考慮雜質(zhì)限度波動，與研發(fā)階段一致，方能保證生物等效性及臨床治療效果一致、l 工藝驗證三要素：文件化：根據(jù)注冊文件在制定一個生產(chǎn)工藝并進(jìn)行驗證，還包括批準(zhǔn)工藝規(guī)程，批記錄，各工序操作規(guī)程，驗證總計劃，驗證方案報告等；標(biāo)準(zhǔn)化，根據(jù)注冊文件設(shè)置參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)；重現(xiàn)性，通過對參數(shù)進(jìn)行一系列的反復(fù)測試，確定關(guān)鍵的工藝參數(shù)并對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，持續(xù)生產(chǎn)符合預(yù)定用途的產(chǎn)品。l 工藝驗證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的檢查，所有這些都轉(zhuǎn)化為經(jīng)濟(jì)效益。l 通常在規(guī)模大生產(chǎn)產(chǎn)品工藝驗證之間就完成生產(chǎn)工藝驗證。生產(chǎn)工藝驗證主要指具體的操作工藝（滅菌效果驗證，包裝容器

5、密封性等）確認(rèn)工藝的保證程度，可分段分次進(jìn)行，直至參數(shù)確認(rèn)；產(chǎn)品工藝驗證在公用系統(tǒng)、清潔驗證等工作完成和工藝確認(rèn)完成基礎(chǔ)，對工藝整體、參數(shù)確認(rèn)的過程，至少連續(xù)三批。l 性能確認(rèn)PQ應(yīng)在安裝和運行確認(rèn)完成之后執(zhí)行，是通過文件證明當(dāng)設(shè)備設(shè)施等于其他系統(tǒng)完成連接后能夠有效的可重復(fù)的發(fā)揮作用，即通過測試設(shè)備等產(chǎn)出物（如制水、設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品等）證明他正確的性能。但不是工藝驗證PV，可以使用與實際相同物料，也可使用有代表性的替代物料空白料，測試應(yīng)包含最差條件，工藝參數(shù)上下限度左右。不是挑戰(zhàn)性實驗。l 質(zhì)量變異：指同一批量的產(chǎn)品，即使所采用的原材料、生產(chǎn)工藝和操作方法相同，但其中每個產(chǎn)品的質(zhì)量也不確定絲毫不差

6、，完全相同，這就是質(zhì)量變異的固有本性，波動性。所謂過程的質(zhì)量控制是將正常的質(zhì)量波動（正常因素）限制在一個合理的范圍，杜絕異常質(zhì)量波動的發(fā)生，理解變異對產(chǎn)品的影響，使用與工藝風(fēng)險相適應(yīng)的方法控制變異。ll 工藝驗證的三個階段：工藝設(shè)計、工藝確認(rèn)（PPQ、PV）、持續(xù)工藝核查。工藝設(shè)計在產(chǎn)品設(shè)計階段要考慮不同成分批號，不同操作人員，不同設(shè)備不同計量系統(tǒng)等變異，要與大生產(chǎn)環(huán)境相結(jié)合，需要確認(rèn)與大生產(chǎn)相適應(yīng)的生產(chǎn)操作要求。其結(jié)論應(yīng)在工藝驗證中體現(xiàn)。工藝確認(rèn)（PPQ、PV）必須完成廠房與設(shè)施設(shè)計、設(shè)備和公用系統(tǒng)確認(rèn)，檢驗和驗證并不賦予產(chǎn)品質(zhì)量，要重視人員培訓(xùn)，有客觀數(shù)據(jù)支持，能發(fā)現(xiàn)工藝漂移并及時更正，必

7、須有方案，可接受標(biāo)準(zhǔn)，記錄，評估意見，結(jié)論等，l 中藥生產(chǎn)中存在尾料問題，經(jīng)常是前一批制粒的細(xì)粉，加入下批次，去重新制粒，一直會有尾料。首先這是我們的工藝設(shè)計沒有做好，輔料、工藝研究等均不符合要求。三個階段均未做好導(dǎo)致；這樣如果一直這樣生產(chǎn)，每批都會有前一批再前一批的產(chǎn)品，就會出現(xiàn)生產(chǎn)若干批次，都會有一定比例的最早產(chǎn)品的粒子存在。產(chǎn)品質(zhì)量如何界定。對于目前現(xiàn)狀，口服固體要求不嚴(yán)格，起碼當(dāng)月連續(xù)生產(chǎn)完畢，結(jié)余的尾料應(yīng)報廢，保證產(chǎn)品最終質(zhì)量。l 工藝確認(rèn)（PPQ、PV）即我們現(xiàn)在所談的工藝驗證十大原則：成立多學(xué)科專家隊伍，明確責(zé)任；必須對驗證工藝深刻理解，工藝驗證并非試驗，并非選擇參數(shù)；設(shè)施設(shè)備公

8、用系統(tǒng)已經(jīng)被確認(rèn)；良好的項目管理，科學(xué)的獲得信息，客觀的分析數(shù)據(jù)；統(tǒng)一收集和評估生產(chǎn)過程工藝信息；建立書面程序并由質(zhì)量部門審批；風(fēng)險管理方法與之適應(yīng)；較高水平的取樣而進(jìn)行更嚴(yán)格的審查并貫穿始終；高度的重復(fù)性和可靠性，保證工藝處于受控狀態(tài)；科學(xué)的證據(jù)證明工藝可以重現(xiàn)并能始終如一地提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。l 驗證狀態(tài)保持手段：預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)，校驗，變更控制，生產(chǎn)過程控制（采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制），產(chǎn)品年度回顧，產(chǎn)品趨勢分析。CAPA，再驗證管理。l 工藝驗證分前驗證，同步，回顧性驗證。逐步淘汰回顧性和同步驗證（不能用于無菌生產(chǎn)）。同步驗證需特殊情況下進(jìn)行，如不常生產(chǎn)，產(chǎn)量小，遺留工藝過程未驗證，較小變更，

9、再驗證。l 工藝驗證主要考察內(nèi)容：起始物料（是否關(guān)鍵看其波動可能對產(chǎn)皮質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，決定了產(chǎn)品關(guān)鍵特性釋放材料，應(yīng)對其進(jìn)行評估，盡可能在工藝驗證不同批次使用不同批的關(guān)鍵起始物料）、工藝變量（應(yīng)對每一個關(guān)鍵變量設(shè)置特定接受標(biāo)準(zhǔn)，通過風(fēng)險評估確定：工藝時間，溫度。壓力，電導(dǎo)率，PH，產(chǎn)率，微生物負(fù)荷，中間物料儲存時間和周期，批內(nèi)均勻性），中間控制；成品質(zhì)量檢測，穩(wěn)定性研究，取樣計劃（取樣時間，方法，人員，工具，取樣位置，數(shù)量等），設(shè)備（應(yīng)確認(rèn)涉及設(shè)備等經(jīng)過確認(rèn)）。l 工藝驗證文件：產(chǎn)品描述，過程流程圖，原料列表，參與驗證設(shè)備設(shè)施列表，測試儀器列表，校驗，產(chǎn)品定義，關(guān)鍵過程參數(shù)和操作范圍，可接受

10、標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定性測試要求，取樣計劃，記錄和評估方法。l 過程流程圖表說明關(guān)鍵過程步驟以及監(jiān)控的關(guān)鍵過程參數(shù)。工藝流程圖，分三部分，一是使用物料（原輔料名稱及投入量），再是工序（工藝用設(shè)備及工藝控制參數(shù)），還有事監(jiān)控及控制要求（控制標(biāo)準(zhǔn)）。如壓片，寫設(shè)備英豪，2000片/分。控制寫外觀，片重差異，片厚，脆碎度，硬度，崩解，含量均勻，溶出度等；干燥，寫時間，進(jìn)風(fēng)，出風(fēng)溫度；控制寫：收率，水分等。lll 驗證數(shù)據(jù)分析方法：對能夠用數(shù)值表示和統(tǒng)計的項目采集作圖法，用移動極差的方法來確定控制上限和下限，驗證各數(shù)據(jù)是否全部落在控制上限和下限之內(nèi)，若超出之間范圍，則采取下列措施：跟蹤偏離批號，查找記錄，找出偏離

11、原因，并討論解決；對照生產(chǎn)工藝操作程序，SOP執(zhí)行情況，對暴漏問題必須及時糾正，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不合理必須立即修改，以符合實際工藝需求，尋找其他導(dǎo)致偏離的原因。l 水分?jǐn)?shù)據(jù)匯總表，計算UCL等，做控制圖，而不僅僅是符合規(guī)定，不做統(tǒng)計分析。ll 工藝驗證的一般程序，見圖ll 工藝驗證的流程，見圖llll 風(fēng)險評估中某因素的嚴(yán)重性一旦確定了，是不會改變的。改變的只是其發(fā)生的頻次可能性。l 常用數(shù)據(jù)統(tǒng)計工具：t檢驗，CV，控制圖，直方圖，相關(guān)和回歸，方差分析，制程能力指數(shù)CPK等。特點，由局部推斷總體，以概率大小作出推斷。l t檢驗,用于壓片片重；用于測試樣本的平均值與標(biāo)準(zhǔn)值的顯著性差異。l CV：衡量測定

12、值重現(xiàn)性的指標(biāo)。RSDl 控制圖用于監(jiān)控質(zhì)量特性隨時間推移而發(fā)生波動的方法。l 直方圖：了解質(zhì)量分布情況。l Cpk是一個制程在固定生產(chǎn)因素及穩(wěn)定控制下的品質(zhì)能力。l 工藝驗證內(nèi)容ü 驗證的目的ü 驗證的范圍ü 責(zé)任ü 概述 產(chǎn)品概述，背景，工藝研發(fā)資料審核，驗證歷史、風(fēng)險評估文件，驗證的原則，本次驗證的時間，文件控制，術(shù)語ü 工藝驗證前的支持性確認(rèn) 公用設(shè)施，關(guān)鍵設(shè)備，儀器儀表校驗，潔凈環(huán)境、純化水，文件，人員培訓(xùn)，原輔料，內(nèi)包材的檢查確認(rèn)，與工藝驗證相關(guān)清潔驗證，ü 分析方法和放行標(biāo)準(zhǔn)：檢驗方法驗證文件，原輔料，中間產(chǎn)品，待包裝產(chǎn)

13、品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ü 產(chǎn)品工藝介紹和關(guān)鍵工藝參數(shù)：工藝流程圖，產(chǎn)品投料量，原輔料和包材合格供應(yīng)商清單，接觸容器，稱量工具，驗證用主要設(shè)備，關(guān)鍵的工藝參數(shù)和變量的質(zhì)量屬性ü 工藝驗證過程 粘合液制備 干混工序，濕法制粒和干燥工序，整粒工序，加硬脂酸鎂混合，中間品桶料，壓片工序，儲存時間，鋁塑，外包裝ü 驗證中偏差，變更處理ü 穩(wěn)定性研究 成品 中間產(chǎn)品ü 生物等效性ü 結(jié)果記錄與評價方法 記錄的填寫 數(shù)據(jù)整理統(tǒng)計分析，驗證批釋放ü 驗證結(jié)果評價與結(jié)論ü 再驗證周期ü 驗證證書 ü 附件

14、2、 驗證主計劃ü 起草 審批ü 修訂原因ü 范圍ü 目的ü 參考文件ü 職責(zé)ü 項目概述ü 廠房設(shè)施，工藝和系統(tǒng)描述：工藝說明 工藝流程 公用工程系統(tǒng)ü 驗證政策ü 確認(rèn)和驗證方法：系統(tǒng)范圍界定，影響性和風(fēng)險評估，設(shè)計確認(rèn)，工廠驗收調(diào)試和現(xiàn)場驗收測試，調(diào)試，引用，方案，偏差報告，系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)，安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)，性能確認(rèn)，自控系統(tǒng)確認(rèn)，分析方法驗證，清潔驗證，無菌工藝驗證，工藝驗證，總結(jié)報告，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，培訓(xùn)，驗證工作小組，驗證材料/樣品ü 其他程序 驗證文件ü 確認(rèn)

15、要求 設(shè)備和公用工程的常見IQ要求；設(shè)備和公用工程和常見OQ要求，常見PQ要求；自控系統(tǒng)的常見IQ要求；自控系統(tǒng)的常見OQ要求，自控系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器IOQ PQ要求，具體系統(tǒng)要去ü 驗證時間進(jìn)度計劃ü 附錄ü 驗證不是僅僅完成驗證文件，更關(guān)鍵的是需要知道“驗證什么，檢測什么，怎么判定驗證是否合格，可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么”做了與沒有做，有什么區(qū)別？是否有效，是否還停留在應(yīng)付，做文件補記錄。這樣生產(chǎn)上還會不斷出問題，這些也是驗證無效的體現(xiàn)。3、 計算機化的系統(tǒng)的驗證l 新版GMP計劃增加以下五個附錄：確認(rèn)和驗證，計算機化系統(tǒng)，取樣，參數(shù)放行，藥用輔料。l 實驗室電子公式驗證：

16、常用到EXCEL表格，應(yīng)進(jìn)行審批驗證ü 電子表格腸粉9個部分：電子表格的應(yīng)用，變更歷史，需求，設(shè)計，測試（含需求追溯）系統(tǒng)訪問，安裝，驗證報告，文件管理ü 計算機化系統(tǒng)分4類：操作系統(tǒng)（不需要驗證），標(biāo)準(zhǔn)市售軟件包（分光光度計統(tǒng)計軟件），可配置軟件包，為客戶開發(fā)軟件（EXCEL公式算，但利用的是OFFICE可簡化驗證）4、 微生物限度方法驗證l 方法驗證的必要性見圖l 方法驗證具體內(nèi)容QC看講義，很詳細(xì)l 缺陷：成品檢驗操作規(guī)程中微生物限度檢查無具體操作程序；未建立各產(chǎn)品的微生物檢驗方法，檢驗方法不合理，未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用，未測試培養(yǎng)基的靈敏度，無菌種分離鑒別條件，出

17、現(xiàn)陽性結(jié)果調(diào)查部完整。5、 化學(xué)方法驗證l 對已經(jīng)驗證分析方法的任何修改均應(yīng)有完整記錄，包括修改的理由和充分的數(shù)據(jù)，以證實經(jīng)過修改的方法與規(guī)定的方法同樣準(zhǔn)確可靠。變更管理要求體現(xiàn)上述過程，確認(rèn)是否需要再驗證。l QC核心“數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可信”l 分析方法驗證前提條件：儀器經(jīng)過驗證和校正，人員經(jīng)過充分培訓(xùn)*誰檢測誰進(jìn)行方法驗證，保證方法耐用性），物料符合實驗要求，不能帶入污染誤差，分析方法的開發(fā)和優(yōu)化已經(jīng)成功完成，環(huán)境符合要求。l 分析方法驗證內(nèi)容：專屬性，線性，范圍，準(zhǔn)確度，精密度，監(jiān)測限和定量限，耐用性。上述內(nèi)容具體實施要求及標(biāo)準(zhǔn)見講義、l 工藝，供應(yīng)商改變，處方改變，分析方法發(fā)生部分改變，均有必

18、要對分析方法再次進(jìn)行全面或部分驗證，為再驗證。l 確認(rèn)：含量評估專屬性和精密度；雜質(zhì)定量需要評估精密度、專屬性和定量限；檢查需要評估專屬性與精密度，鑒別需要評估專屬性，。6、 儀器的驗證與校準(zhǔn)l 驗證文件的作者通常為驗證對象的使用者，并且必須確保作者對驗證對象相當(dāng)熟悉；批準(zhǔn)人應(yīng)有技術(shù)和質(zhì)量批準(zhǔn)人，技術(shù)批準(zhǔn)人主要從技術(shù)角度保證驗證對象的可用性（這個階段應(yīng)該完成了驗證文件的技術(shù)審批），質(zhì)量批準(zhǔn)人在后對符合法規(guī)和企業(yè)要求審批。l 通常驗證內(nèi)容包括：作者和批準(zhǔn)人；簡介。驗證的范圍（至關(guān)重要），職責(zé)，流程過程內(nèi)容（重點），相關(guān)文件，修訂歷史，附錄。l 用戶需求標(biāo)準(zhǔn)編寫（URS）是驗證基礎(chǔ)，取決驗證儀器的

19、最終結(jié)果。應(yīng)列出每項要求，期望。從各個方面：化驗?zāi)芰Γ夹g(shù)指標(biāo)，總體要求，機械部分，儀器儀表，計算機系統(tǒng)預(yù)防維護(hù)要求（易操作，提供維護(hù)工具，兩年備件等），培訓(xùn)要求，文件要求等方面寫出需求標(biāo)準(zhǔn)。這樣后期設(shè)備確認(rèn)時逐一檢查，才能保證設(shè)備符合需求。如安裝確認(rèn)時應(yīng)對URS關(guān)于安裝確認(rèn)部分條款進(jìn)行檢查記錄，安裝確認(rèn)包括：資料檔案化工作（供應(yīng)商提供圖紙、設(shè)備清單、證書、說明書、檢測流量壓力溫度等關(guān)鍵儀表壓力容器安全相關(guān)的檢驗或法規(guī)部分出具的證明性材料），校驗，環(huán)保安全檢查，預(yù)防維護(hù)。l 運行確認(rèn)包括設(shè)備功能測試和操作規(guī)程及培訓(xùn)。l 計量器具管理流程圖l 遇到問題，不要問別人，要想怎么做最佳，提出幾套方案，

20、匯報總結(jié)，不要習(xí)慣求助，這樣迎接檢查的時候我們常常已經(jīng)把可能的問題和情況都考慮進(jìn)去，能順利解答。不要習(xí)慣接受別人的思維，套用別人的驗證文件，要有自己的想法，提升自己的能力，享受技術(shù)和動腦工作的樂趣。7、空調(diào)系統(tǒng)驗證l 應(yīng)依照產(chǎn)品要求制訂各功能房間靜態(tài)及動態(tài)溫濕度標(biāo)準(zhǔn)范圍，要考慮設(shè)備運行的影響。工藝驗證評估確定其溫濕度要求。無特殊要求，可控制在1826,4565%。l 溫濕度靜態(tài)測試房間小于50平方，5點 溫度波動±0.52濕度 ±510%；點距不大于2點，點數(shù)不小于5點，溫度波動±0.5濕度 ±5%；測試位置：距離墻面超過0.5m，離地面高0.8m的統(tǒng)一

21、層面，不同高度的幾個層面，代表位置（室內(nèi)送風(fēng)口，室中心，室內(nèi)回風(fēng)口，傳感器處，操作點）l 高效過濾器質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GB13554-92，初始壓差220Pa,級別B或C級，過濾效率99.99%至99.999%。進(jìn)口的，一般H13或H14.l 微生物無靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。在停產(chǎn)，恢復(fù)生產(chǎn)前，設(shè)計安裝驗證時進(jìn)行靜態(tài)測試。應(yīng)通過數(shù)據(jù)回顧確定靜態(tài)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；也有參照使用下一級別動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)做為靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。l 懸浮粒子與微生物關(guān)系：粒子與微生物在空氣中的存在形式，存在的粒子反映了微生物的潛在。在關(guān)鍵區(qū)域連續(xù)出現(xiàn)少量超標(biāo)，可能是污染事件的征兆，l 氣閘間的壓差，應(yīng)是其整體的10Pa要求，而不是兩個門均10Pa，成20Pa，屬于過渡

22、區(qū)l 生產(chǎn)清洗與存放分開，洗衣也清洗與存放分開。l 高效過濾器安裝確認(rèn)：（1）合格證，出廠檢驗報告，外觀檢查，濾器邊框、尺寸、承載濾器的框架尺寸（2）密封方式：液槽（液面高度不超過2/3，不得滲液）和密封墊（材質(zhì)，禁止開孔，不易老化），四角8點壓緊，室內(nèi)不得產(chǎn)塵作業(yè)l 潔凈室自凈時間應(yīng)在潔凈區(qū)停止運行相當(dāng)時間，室內(nèi)含塵濃度接近大氣濃度70%以上時進(jìn)行。測試：在測得開機前原始濃度或發(fā)煙停止后1分鐘的污染濃度，室內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定時的濃度和實際換氣次數(shù)，查表，得到計算自凈時間，再和實際測定自凈時間對比，不得超過計算自凈時間的1.2倍。附錄自凈時間是B級要求。l 懸浮粒子測試標(biāo)準(zhǔn)：ISO14644-1附錄，

23、GBR16292-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室懸浮粒子測試靜態(tài)取樣點n為測試面積開根號，不少于2個點，布置位置力求均勻；動態(tài)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)域設(shè)置；取樣量：Vs=20/Cn.m 20為定義的可數(shù)的粒子數(shù)，Cn.m 相應(yīng)級別下最大粒徑限度l 取樣量為20瓶時污染率與通過無菌檢查概率的關(guān)系批產(chǎn)品污染率%5101520檢查概率%3612418、 設(shè)備URS的編制風(fēng)險評估及驗證ü 用戶需求標(biāo)準(zhǔn)，是驗證溯源，標(biāo)書采購溯源，設(shè)計溯源，標(biāo)準(zhǔn)性文件。ü 團(tuán)隊完成：使用者參數(shù)要求，設(shè)備動力部選擇方法制訂解決方案（可聯(lián)系供應(yīng)商提供）QA法規(guī)及質(zhì)量審核ü 應(yīng)有一個模板，可由Q

24、A或與設(shè)備動力部合制訂。l URS編寫l 對關(guān)鍵設(shè)備供應(yīng)商進(jìn)行審計包括法規(guī)資質(zhì)和人員資質(zhì)，生產(chǎn)能力，質(zhì)量控制，信譽度等，。l URS分項目、定型設(shè)備、不定型設(shè)備,文件條目不一URS內(nèi)容要點ü 項目系統(tǒng)描述：項目說明其建設(shè)目的，規(guī)模，結(jié)構(gòu)，功能，實施計劃等；系統(tǒng)設(shè)備則說明母的，功能，結(jié)構(gòu)嗎，性能，原理，材質(zhì)，地點等ü 工藝描述：工藝過程輸入，工藝步驟，工藝流程，工作原理，控制功能等ü 產(chǎn)品：產(chǎn)品特性決定設(shè)備的要求，工藝過程決定操作方法，包括物料，水，電等特性ü 產(chǎn)量：期望產(chǎn)品數(shù)量，生產(chǎn)周期，收率，決定規(guī)模大小。ü 工藝要求：關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，操作順利，原料數(shù)量，批量等；基于生產(chǎn)工藝，也可是經(jīng)驗，或用戶對未來預(yù)留功能的考慮。ü 關(guān)聯(lián)工藝條件：輔助設(shè)備及布局等 勞動保護(hù) 系統(tǒng)備份，環(huán)境等ü 清潔與消毒ü 安裝需求：安裝條件及方法，安裝過程質(zhì)量控制，ü 操作和功能需求ü 軟件：運行模式，警報，故障的后續(xù)行動，與其他系統(tǒng)連接等，人機界面需求，ü 其他需求：經(jīng)驗，特殊要求，維護(hù)需求，培訓(xùn)需求l 系統(tǒng)風(fēng)險評估SIA：評估系統(tǒng)的運行，控制，報警和故障狀況對產(chǎn)品質(zhì)量影響的過程l 系統(tǒng)風(fēng)險評估直接和間接影響評估七大條：l 系統(tǒng)風(fēng)險評估S