ICH生物技術(shù)生物藥品的質(zhì)量要求PPT精品文檔

1、1 周海鈞周海鈞中國藥品生物制品檢定所中國藥品生物制品檢定所（杭州，（杭州，06.11.2906.11.29）ICHICH生物技術(shù)生物技術(shù)/ /生物生物藥品的藥品的質(zhì)量要求質(zhì)量要求2基因工程藥物的質(zhì)量控制基因工程藥物的質(zhì)量控制 基因工程產(chǎn)品的質(zhì)量控制與傳統(tǒng)生產(chǎn)方法所得產(chǎn)品有本質(zhì)的差別?？赡軙杏脗鹘y(tǒng)生產(chǎn)方法不可能存在的有害雜質(zhì)。例如在細(xì)菌中表達(dá)的產(chǎn)品可能有內(nèi)毒素、致敏原，在動物細(xì)胞中表達(dá)的產(chǎn)品可能有雜質(zhì)和病毒。3 基因工程產(chǎn)品審評的要點(diǎn)基因工程產(chǎn)品審評的要點(diǎn)(1)(1)化學(xué)物理鑒定的一致性化學(xué)物理鑒定的一致性(2)(2)污染物限度控制的重要性（熱原、病毒、宿主細(xì)胞污染物限度控制的重要性（熱原

2、、病毒、宿主細(xì)胞DNADNA）(3)(3)全過程控制質(zhì)量的必要性全過程控制質(zhì)量的必要性(4)(4)效價測定的重要性效價測定的重要性(5)(5)標(biāo)準(zhǔn)化的趨勢標(biāo)準(zhǔn)化的趨勢4動物的種族特異性動物的種族特異性IFNIL-4, IL-9IL-3, IL-5, GM-CSFIL-1, IL-2, IL-6, IL-8FGF-B, TNF, G-CSF, EPO, t-PASource: Sundwall et al.19905不同類別產(chǎn)品藥理毒理測試項目不同類別產(chǎn)品藥理毒理測試項目類 別激 素 ,細(xì) 胞 因 子 ,調(diào) 節(jié) 因 子血 液 制 品單 克 隆 抗 體疫 苗I 亞 類項 目 a bIIIIIIII

3、IIII*II*III*急 性 毒 理亞 急 性 毒 理慢 性 毒 理生 殖 毒 理致 突 變致 癌 變依 賴 性局 部 刺 激抗 原 性致 熱 原 性其 他 : 免 疫 毒 性 交 叉 反 應(yīng)一 般 藥 理ADMEXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX*XX6不同類別產(chǎn)品藥理毒理測試項目不同類別產(chǎn)品藥理毒理測試項目m原則上必須做。 可能必要的。如產(chǎn)品與人體蛋白結(jié)構(gòu)不同，則必須做。 可能必要的。如有合理理由，可省略。X 可能不必要的。I a 蛋白相同，生理劑量。I b 蛋白相同，高劑量。II 蛋白與人體接近。III 蛋白與人體相差較多。I* 人 型。I

4、I* 非人型。III* 與藥結(jié)合型。7基因工程藥物的評價基因工程藥物的評價要從以下三方面:（1）起始材料的評價，包括宿主細(xì)胞及用于生產(chǎn)的基因的來 源、性質(zhì)和序列的基礎(chǔ)資料。（2）制造過程的評價。（3）最終產(chǎn)品的評價。8ICHICH對生物技術(shù)對生物技術(shù)/ /生物制品質(zhì)量要求的文件生物制品質(zhì)量要求的文件 ICH對生物技術(shù)/生物制品的質(zhì)量要求，除了應(yīng)符合ICH有關(guān)文件外，在質(zhì)量部分，重點(diǎn)提出了個文件：ICH Q5AQ5A、Q5BQ5B、Q5CQ5C、Q5DQ5D、Q5E Q5E 和和 Q6BQ6B。9ICHICH對生物技術(shù)對生物技術(shù)/ /生物制品質(zhì)量要求的文件生物制品質(zhì)量要求的文件 病毒安全性評價病

5、毒安全性評價 ( (Q5AQ5A） 細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析（細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析（Q5BQ5B） 生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)（生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)（Q5CQ5C） 細(xì)胞基質(zhì)的來源和鑒定（細(xì)胞基質(zhì)的來源和鑒定（Q5DQ5D） 生產(chǎn)工藝改變產(chǎn)品的可比性（生產(chǎn)工藝改變產(chǎn)品的可比性（Q5EQ5E） 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格 ( (Q6BQ6B) )10病毒安全性評價病毒安全性評價 (Q5A)(Q5A)q 要對細(xì)胞基質(zhì)原材料進(jìn)行全面定性和篩查，以明確存在哪些病毒污染物。q 通過確定污染物的人向性，對危險程度做出評價。q 制定測試外源病毒的計劃。q 為獲得最佳病毒清除效果，對病毒清除或滅活研究應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)設(shè)計，在同一生產(chǎn)過程中

6、使用不同的病毒滅活或消除方法.q 認(rèn)證和評價病毒滅活和消除的方法。11去除或滅活病毒安全性指南去除或滅活病毒安全性指南 (Q5A)(Q5A)q病毒去除或滅活的驗(yàn)證研究主要是用于評價在生產(chǎn)過程中去除或滅活病毒的能力（種類及滴度）q由于用的模型病毒不會與實(shí)際污染病毒相同，因此要根據(jù)生產(chǎn)品種和知識加以判斷。q研究的模型病毒要有針對性q病毒污染可來自起始材料，亦可能來自工藝過程。12去除或滅活病毒安全性指南去除或滅活病毒安全性指南 (Q5A)(Q5A)評價滅活或去除病毒的能力，應(yīng)考慮q 滴度降低q 滅活的速度，滅活曲線形狀q 方法耐用性，即條件改變后的適用性q 對不同種類病毒的可選擇性13去除或滅活病

7、毒安全性指南去除或滅活病毒安全性指南(Q5A)(Q5A) q 病毒去除與病毒滅活不同 如用層析去除(remove)病毒，則流速和柱孔徑是重 要可變因素。 如用緩沖液滅活(inactivation)病毒，則溫度和PH是 重要因素。q 從統(tǒng)計角度看，病毒污染試驗(yàn)有一定的局限性，主要取決于樣 品數(shù)量，應(yīng)用統(tǒng)計算出最大應(yīng)用測試樣品數(shù)。q 生產(chǎn)工藝全過程要嚴(yán)格執(zhí)行GMP，以免去除病毒或滅活病毒 后，生產(chǎn)過程再污染。 14細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析（細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析（Q5B）1. 表達(dá)構(gòu)建體為含有重組蛋白編碼序列的表達(dá)載體。 表達(dá)構(gòu)建體分析的目的是確保產(chǎn)品的正確編碼序列被導(dǎo)入到宿主細(xì)胞，并從培養(yǎng)到生產(chǎn)結(jié)束保

8、持不變，以保證終產(chǎn)品的質(zhì)量和一致性。2. 在活細(xì)胞中產(chǎn)生的重組蛋白，其基因序列可能發(fā)生突變而改變蛋白質(zhì)的性質(zhì)，從而對病人產(chǎn)生潛在的副作用。蛋白質(zhì)分析方法有時不能檢測到所有重組蛋白編碼序列突變造成的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化， 核酸分析可用于驗(yàn)證表達(dá)構(gòu)建體的編碼序列和物理狀態(tài)。因次，用核酸分析和蛋白質(zhì)分析才能保證最終產(chǎn)品的氨基酸序列。 15 3.用以制備主細(xì)胞庫（MCB）的表達(dá)構(gòu)建體和細(xì)胞克隆l 對于目的基因：弄清來源，克隆經(jīng)過l 對于表達(dá)載體：提供表達(dá)載體名稱、結(jié)構(gòu)和遺傳特性，說明載體組成各部分的來源和功能，如復(fù)制子和啟動子來源，抗生素抗性標(biāo)志物，構(gòu)建中所用位點(diǎn)的酶切圖譜l 對于宿主細(xì)胞：要提供細(xì)胞株名稱

9、、來源、傳代歷史、檢定結(jié)果及基本生物學(xué)特性等。細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析（細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析（Q5B）164.細(xì)胞庫系統(tǒng)l細(xì)胞庫是裝有均一細(xì)胞成分并在規(guī)定條件下儲存的安瓿集合，每個 安瓿含有等份的單批細(xì)胞。l主細(xì)胞庫(MCB)通常來自選定的含有表達(dá)構(gòu)建體的細(xì)胞克隆。l工作細(xì)胞庫（WCB）是通過擴(kuò)增一個或多個MCB的安瓿制得。l重組蛋白的生產(chǎn)應(yīng)建立在良好的主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫基礎(chǔ)上。 應(yīng)詳盡表述：q 細(xì)胞庫的生產(chǎn)過程以及其儲存條件。q 對細(xì)胞庫的表型和基因型的標(biāo)記進(jìn)行鑒定，證明重組蛋白的表達(dá) 或表達(dá)構(gòu)建體的存在。q 采用限制性內(nèi)切酶圖譜或其它適宜的技術(shù)分析表達(dá)構(gòu)建體的拷貝 數(shù)、插入或缺失情況以及整合

10、位點(diǎn)的數(shù)目。 細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析（細(xì)胞的表達(dá)構(gòu)建體分析（Q5B）17生物技術(shù)生物技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)（生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)（Q5C）1. ICH制定的“新藥原料及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)”的指導(dǎo)原則總體上適用于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品。但由于這類制品的活性成份一般是蛋白質(zhì)和/或多肽，因此，維持其分子構(gòu)型，從而保持其生物活性取決于共價鍵和非共價鍵的作用力。這些制劑對諸如溫度變化、氧化、光照、離子含量及切割力等環(huán)境因素較為敏感，為保持其生物活性，避免降解，必須嚴(yán)格規(guī)定其貯藏條件。2. 原材料和制劑的貯藏期應(yīng)根據(jù)長期、真實(shí)時間、真實(shí)條件的穩(wěn)定性研究的初步數(shù)據(jù)制定, 至少應(yīng)提供3批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這3批應(yīng)能代表

11、生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)和貯藏條件。在貯藏期要求大于6個月時，至少需申報6個月的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。183.進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的原料藥的質(zhì)量應(yīng)能代表用于臨床前研究、臨床究，以及規(guī)?；a(chǎn)制品的質(zhì)量。 4. 對于穩(wěn)定性的指標(biāo)，申報者應(yīng)設(shè)計一系列穩(wěn)定性試驗(yàn)指標(biāo)，以便能保證檢 測出制品成分、純度及效價的變化。效價測定是穩(wěn)定性試驗(yàn)的重要部分。 5. 當(dāng)在長期穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和/或強(qiáng)力破壞試驗(yàn)中檢出降解產(chǎn)物有明顯的定性或定量變化時，應(yīng)考慮其潛在的危害性，并需在長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量的分析。 生物技術(shù)生物技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)（生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)（Q5C）19 6. 生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的貨架壽命

12、一般在半年到5年之間。l 如預(yù)定貨架壽命在1年或1年以內(nèi)，真實(shí)時間穩(wěn)定性研究應(yīng)為前3個月每月進(jìn)行一次，以后每3個月一次。l 如預(yù)定貨架壽命在1年以上，穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在貯藏期的第一年每3個月進(jìn)行一次；第二年每6個月進(jìn)行一次，以后每年進(jìn)行一次。l以上所規(guī)定的測試次數(shù)適用于產(chǎn)品在批準(zhǔn)前的穩(wěn)定性試驗(yàn)，如在該產(chǎn)品批準(zhǔn)后，提供的數(shù)據(jù)說明產(chǎn)品仍是相當(dāng)穩(wěn)定的，則可減少穩(wěn)定性試驗(yàn)次數(shù)。生物技術(shù)生物技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)（生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)（Q5C）20細(xì)胞基質(zhì)的來源和鑒定（細(xì)胞基質(zhì)的來源和鑒定（Q5D）“細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞基質(zhì)”是指微生物細(xì)胞或來自于人或動物的細(xì)胞系。是指微生物細(xì)胞或來自于人或動物的細(xì)胞系。l 動物來

13、源的細(xì)胞系是指所有后生動物，包括體外無限生長的傳代動物來源的細(xì)胞系是指所有后生動物，包括體外無限生長的傳代 細(xì)胞系以及體外有限代次的二倍體細(xì)胞。細(xì)胞系以及體外有限代次的二倍體細(xì)胞。l 微生物的來源包括細(xì)菌、真菌、酵母和其他單細(xì)胞生物。微生物的來源包括細(xì)菌、真菌、酵母和其他單細(xì)胞生物。 21鑒定目的：鑒定目的： 由于細(xì)胞源性的生物制品存在外來的污染物,對產(chǎn)品的質(zhì)量具有重大影響。細(xì)胞基質(zhì)的特性影響產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性，為有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量,需對操作細(xì)胞基質(zhì)的各方面進(jìn)行嚴(yán)格的控制。細(xì)胞基質(zhì)的來源和鑒定（細(xì)胞基質(zhì)的來源和鑒定（Q5D）22 鑒別試驗(yàn)可利用細(xì)胞的表型或遺傳型的特征，但不必做所有的試驗(yàn)。通常

14、對MCB做鑒別試驗(yàn)，而對每個WCB僅做有限的鑒別試驗(yàn)。后生動物細(xì)胞 對于人或動物細(xì)胞，可采用形態(tài)學(xué)分析與其他試驗(yàn)相結(jié)合的方法。在大多數(shù)情況下，同工酶分析足以確證人或動物細(xì)胞庫的種屬來源；微生物細(xì)胞 對于大多數(shù)微生物細(xì)胞，分析細(xì)胞在選擇性培養(yǎng)基上生長情況就可確證宿主細(xì)胞庫的宿主細(xì)胞種族特性。細(xì)胞基質(zhì)的鑒定（細(xì)胞基質(zhì)的鑒定（Q5D）23 評估MCB和WCB的生物學(xué)純度，即無外源性微生物因子和外源性細(xì)胞污染是細(xì)胞研制和建庫的關(guān)鍵。后生動物細(xì)胞應(yīng)用MCB和WCB單個容器（容器總數(shù)的1，但不少于2個）檢測 細(xì)菌和真菌；支原體；可能污染的病毒。微生物細(xì)胞設(shè)計特異性試驗(yàn)方法檢測微生物細(xì)胞庫中外源性微生物因子

15、和外源 性細(xì)胞污染物。細(xì)胞庫的純度試驗(yàn)細(xì)胞庫的純度試驗(yàn)（Q5D）24生產(chǎn)工藝改變產(chǎn)品的可比性生產(chǎn)工藝改變產(chǎn)品的可比性 ( (Q5E)l ICH制訂了生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量評估和生產(chǎn)工藝有關(guān) 鑒定方法，分別在ICH文件(Q5A、Q5B、Q5C、Q5D、Q6B和CTD-Q)中，在應(yīng)用中證明是行之有效的。Q5E是工藝改變后產(chǎn)品質(zhì)量可比性的指導(dǎo)文件l 工藝改變將對原料藥及產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，由此影響到生產(chǎn)部門的資源及效益。25) 產(chǎn)產(chǎn)品品仿仿制制已已生生產(chǎn)產(chǎn)產(chǎn)產(chǎn)品品已已批批準(zhǔn)準(zhǔn)改改變變生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝產(chǎn)產(chǎn)品品正正開開發(fā)發(fā)批批準(zhǔn)準(zhǔn)以以后后的的可可比比性性不不同同階階段段的的可可比比性性藥藥廠廠B B藥藥廠廠

16、C C藥藥廠廠D D工工藝藝步步驟驟Y Y- -B B工工藝藝步步驟驟Y Y- -C C工工藝藝步步驟驟Y Y- -C C藥藥廠廠A A工工藝藝步步驟驟X X發(fā)發(fā)明明者者藥藥廠廠A A工工藝藝步步驟驟Y Y發(fā)發(fā)明明者者 兩類改變的可比性兩類改變的可比性(q5E)(q5E)26 研究的主要課題l 改變的階段，改變的程度。l 對產(chǎn)品的影響。l 鑒定方法的能力。l 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具安全性/有效性的關(guān)鍵。 生物可比性（生物可比性（Q5E）27原料藥A細(xì)胞庫 發(fā)酵 提純 生產(chǎn)地點(diǎn) 原料藥A 處方 劑型容器 灌封產(chǎn)品A 產(chǎn)品A生物可比性生物可比性-改變的類型改變的類型（Q5E）28效價測定方法原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格 產(chǎn)

17、品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格藥代動力學(xué)原料藥A原料藥A 產(chǎn)品A 產(chǎn)品A生物可比性生物可比性-數(shù)據(jù)的比較數(shù)據(jù)的比較（Q5E）29預(yù)期活性成分：預(yù)期活性成分：A 蛋白質(zhì)具有預(yù)期的結(jié)構(gòu)。B 蛋白質(zhì)來自預(yù)期的DNA序列。C 蛋白質(zhì)來自預(yù)期DNA序列并產(chǎn)生預(yù)期翻譯后修飾。D 蛋白質(zhì)來自在預(yù)期下游提純后的修飾產(chǎn)生的生物活性分子。產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)：產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)：在生產(chǎn)和貯存過程中產(chǎn)生的預(yù)期變異體，其性能(化學(xué)、物理和生物)與預(yù)期產(chǎn)品是可比的，稱產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)。列為活性成份。產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)：產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)：當(dāng)預(yù)期產(chǎn)品的分子變異體，其性能與預(yù)期產(chǎn)品沒有可比性時，稱為產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)。 預(yù)期產(chǎn)品與其變異物的定義預(yù)期產(chǎn)品與其變異物的定義（Q5E）

18、30評估可認(rèn)為是合格產(chǎn)品評估可認(rèn)為是合格產(chǎn)品 相同的原始細(xì)胞株（或MCB） 分子結(jié)構(gòu)和雜質(zhì)屬性有可比性，包括 結(jié)構(gòu)特征; 物理化學(xué)性 質(zhì); 免疫性質(zhì); 雜質(zhì)的圖形 由于培養(yǎng)條件的改變導(dǎo)致糖基異質(zhì)性的變異需各例分析預(yù)期產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)品 A A（例：單克隆抗體例：單克隆抗體） （Q5E）31評估可認(rèn)為合格產(chǎn)品評估可認(rèn)為合格產(chǎn)品l 相同的蛋白質(zhì)分析結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）l 相同的物理化學(xué)性質(zhì)l 相同的生物學(xué)特性，特別是空間結(jié)構(gòu)物質(zhì) ，反映了臨床有效性l 具有可比性的雜蛋白質(zhì)預(yù)期產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)品 B B （Q5E）32 評估認(rèn)為合格產(chǎn)品評估認(rèn)為合格產(chǎn)品l 相同的原始細(xì)胞株（或MCB）。l 相同的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)（氨基酸

19、序列）。l 具有可比性物理化學(xué)性質(zhì)。l 具有可比性的糖基類型：唾液酸形式和含量， 觸角圖形（用IEF,CE，F(xiàn)ACE等方法）。l 具有可比性的生物學(xué)活性，特別對于高級結(jié)構(gòu)蛋白 質(zhì)，體內(nèi)活性代表了臨床有效性。l 具有可比性的雜質(zhì)譜。預(yù)期產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)品（例：糖基化形式）（例：糖基化形式）（Q5E）33 對其評估，需參考A、B、C，根據(jù) 其修飾類型和工藝改變的步驟各例分 拆加以評定。預(yù)期產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)品 （Q5E）34鑒定鑒定l全面了解原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、物理性狀、生物學(xué)特性、雜 質(zhì)圖譜 及降解途徑l選擇作為含量測定和穩(wěn)定性試驗(yàn)的指標(biāo)。l改變工藝的步驟對原料藥的影響。生物可比性的關(guān)鍵因素生物可比性的關(guān)鍵因素

20、(5E)(5E)35標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)規(guī)格保證工藝步驟是穩(wěn)定的。保證產(chǎn)品質(zhì)量是一致的。保證用藥安全和有效。生物可比性的關(guān)鍵因素生物可比性的關(guān)鍵因素 (5E)(5E)36 驗(yàn)證驗(yàn)證 最大程度上保證改變的步驟或物料可以穩(wěn)定地生產(chǎn)出一種符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格和質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 生物可比性的關(guān)鍵因素生物可比性的關(guān)鍵因素 (5E)(5E)37應(yīng)用應(yīng)用ICHICH文件評價生物可比性文件評價生物可比性(Q5E)(Q5E) 工藝步驟 ICH文件 工程菌構(gòu)建 遺傳穩(wěn)定性 Q5B 細(xì)胞基質(zhì) 細(xì)胞基質(zhì) Q5D 建細(xì)胞庫 病毒安全性 Q5A 細(xì)胞培養(yǎng) 產(chǎn)品分離和純化 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格 Q6B 預(yù)期產(chǎn)品/預(yù)期原料藥 產(chǎn)品穩(wěn)定性 Q5C

21、 產(chǎn)品處方 臨床前安全性 S6 產(chǎn) 品38生物可比性生物可比性- -工藝(Q5E) 全面評價改變工藝的專門 測試項目。 最可能影響質(zhì)量的工藝步驟 的測試。39 Indication: mode of action; outcome measures. Dosing & patient response: units of activity; rout of administration; narrow therapeutic index Safety verses Efficacy: immunogeuicity; active ingredient vs impurities生物可比

22、性生物可比性- -臨床方面臨床方面(Q5E(Q5E) )40同一生產(chǎn)廠改變工藝需提供資料同一生產(chǎn)廠改變工藝需提供資料(Q5E)(Q5E)at pre-approval stageat pre-approval stage 當(dāng)穩(wěn)定性、臨床前、臨床關(guān)鍵性資料 完成后，申請者提出對工藝需更改， 則應(yīng)提供原工藝與改變工藝不同產(chǎn)品 比較性試驗(yàn)以證明對質(zhì)量安全性和有 效性有無影響。41At post-approval stageAt post-approval stage 生產(chǎn)工藝；結(jié)構(gòu)分析；化學(xué)物理和生物特性；各工藝可接受的標(biāo)準(zhǔn) DS/DP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格。 產(chǎn)品穩(wěn)定性資料。與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相互比較的資料。 單劑量

23、毒性試驗(yàn)的資料（一種動物資料）；免疫原性和致熱性試驗(yàn)資料（與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相比）。 用已批準(zhǔn)產(chǎn)品相比的生物等效性資料。 對改變工藝的再評價和驗(yàn)證的資料。同一生產(chǎn)廠改變工藝需提供資料同一生產(chǎn)廠改變工藝需提供資料(Q5E)(Q5E)42不同生產(chǎn)廠仿制已批準(zhǔn)廠需提供文件不同生產(chǎn)廠仿制已批準(zhǔn)廠需提供文件(Q5E)(Q5E) 生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)分析，化學(xué)物理生物學(xué)特性的詳細(xì)資料。 單劑量毒性試驗(yàn)及其他相關(guān)毒性研究的資料。 產(chǎn)品有效性藥理試驗(yàn)的支持性資料。 證明產(chǎn)品有效性和安全性的臨床資料。 對各工藝的評價、驗(yàn)證和質(zhì)控的數(shù)據(jù)。43標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格 (Q6B) 測試方法及限度規(guī)定q適用于基因重組或非基因重組經(jīng)細(xì)胞表

24、達(dá)并純化的蛋白質(zhì)和多肽、蛋白質(zhì)多肽衍生物及蛋白質(zhì)多肽的偶聯(lián)物。亦可用于從動物組織或體液中提取的蛋白質(zhì)和多肽。q不適用于抗生素、合成多肽、肝素、各種維生素、細(xì)胞代謝物、DNA產(chǎn)品、常規(guī)疫苗、細(xì)胞制品、全血和血細(xì)胞成份。44鑒定（鑒定（Characterization） (Q6B)n 應(yīng)建立合適的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格，規(guī)格的項目包括物理化學(xué)性質(zhì)、生物效價、免疫化學(xué)特性、純度和雜質(zhì)等。n 項目指標(biāo)的依據(jù)是臨床前及臨床研究的數(shù)據(jù)，批與批之間一致的數(shù)據(jù)，穩(wěn)定性試驗(yàn)等開發(fā)階段的數(shù)據(jù)。n 向管理部門申報新藥時，需建立對照品，供測定生物效價和物理化學(xué)鑒定應(yīng)用。45鑒定（鑒定（Characterization） (Q6B)

25、q 物理化學(xué)性質(zhì)q 生物活性測定q 免疫化學(xué)性質(zhì)q 純度、雜質(zhì)和污染物q 含量46物理化學(xué)性質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)(Q6B)p 對產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)的鑒定一般包括組分測定，物理性質(zhì)和其一級結(jié)構(gòu)測定。p 蛋白質(zhì)存在一定程度內(nèi)在結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品異質(zhì)性的形式，并證明與臨床前與臨床研究用的樣品是一致的。p 原料藥和制劑異質(zhì)程度和概況應(yīng)批與批之間一致。p 如產(chǎn)品產(chǎn)生與臨床前和臨床試驗(yàn)時的異質(zhì)時，應(yīng)評價。47生物活性測定生物活性測定(Q6B)p 評價產(chǎn)品生物活性是鑒定產(chǎn)品的重要組成部分。p 測定生物活性可采用以下方法：p 用動物作生物檢定。測定產(chǎn)品對某器官的生物反應(yīng)。p 用細(xì)胞作生物檢定。測定產(chǎn)品在細(xì)胞水平

26、上的生化和 生理反應(yīng)。p 生物試驗(yàn)。測定產(chǎn)品對酶反應(yīng)速率的影響或免疫反應(yīng)引起生物反應(yīng)。亦可用如配體/受體結(jié)合試驗(yàn)。48物理化學(xué)方法取代生物方法的條件物理化學(xué)方法取代生物方法的條件(Q6B)p 產(chǎn)品的物理化學(xué)方法數(shù)據(jù)較完善，并已證實(shí)其高級結(jié)構(gòu)。p 物理化學(xué)與生物試驗(yàn)之間的關(guān)系亦已闡明。p 工廠已積累了足夠數(shù)據(jù)，可用物理方法取代。p 當(dāng)產(chǎn)品僅用物理化學(xué)方法表示生物活性，結(jié)果應(yīng)用重量表示。p 產(chǎn)品出廠檢定，工廠可合理選擇定量方法（生物測定還是物理化 學(xué)鑒定）49免疫化學(xué)性質(zhì)免疫化學(xué)性質(zhì)(Q6B)p 產(chǎn)品的作用是產(chǎn)生抗體，則對其免疫性質(zhì)應(yīng)全面鑒定。p 抗原用蛋白結(jié)合試驗(yàn)方法測定抗體需測定其親和力和免疫

27、反應(yīng)性（包括交叉反應(yīng)性）。p用免疫化學(xué)方法（如ELISA，Western Blot）測定的其些蛋白分子藥物，則用可識別蛋白分子上不同抗原決定簇的抗體。p蛋白質(zhì)的免疫化學(xué)特性可用以建立鑒別、一致性、純度或定量方法。p如免疫化學(xué)特性試驗(yàn)用作批出廠檢驗(yàn)，則抗體有關(guān)材料應(yīng)詳細(xì)建立。50純度、雜質(zhì)和污染物純度、雜質(zhì)和污染物(Q6B) 純度：純度：p 純度或相對純度的結(jié)果隨方法而異。p 以其某個生物活性為指標(biāo)的相對純度用生物活性單位或重量表示。p 純度用幾種方法合并的結(jié)果進(jìn)行估計。p 當(dāng)變異體是從生產(chǎn)過程形成的預(yù)期產(chǎn)物，則應(yīng)看作為產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)而不是雜質(zhì)。p 產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)應(yīng)制訂其一個成份或混合成份的具體要求

28、表示其純度。p 工廠在出廠檢驗(yàn)時可選用合理的其中一種方法測定其純度。51純度、雜質(zhì)和污染物純度、雜質(zhì)和污染物(Q6B)雜質(zhì)雜質(zhì) ：p 雜質(zhì)有的是生產(chǎn)過程產(chǎn)生，有的是與產(chǎn)品有關(guān)。如果雜質(zhì)可以分離，則應(yīng)制訂雜質(zhì)限度。p 生產(chǎn)有關(guān)雜質(zhì)是指生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)是指生產(chǎn)過程或貯存過程產(chǎn)生的分子變異體。p 雜質(zhì)限度制定要根據(jù)臨床前和臨床研究的數(shù)據(jù)和多批產(chǎn)品考察的數(shù)據(jù)而定。52純度、雜質(zhì)和污染物純度、雜質(zhì)和污染物(Q6B)污染物：污染物：p 污染物是指生產(chǎn)過程帶入的危險性物質(zhì)，如化學(xué)/生化物質(zhì)（微生物蛋白酶）或某些微生物。污染物需嚴(yán)格控制。在生產(chǎn)過程中和最廣終產(chǎn)品都要制訂指標(biāo)。p 病毒和支原體

29、污染的檢查和質(zhì)量控制參考ICH 的Q5A、Q5D。53含含 量量(Q6B)p 含量一般用蛋白質(zhì)含量表示，應(yīng)選擇合適的物理化學(xué)方法測定蛋白質(zhì)含量。p 有時蛋白質(zhì)測出的含量與生物測定的量是相關(guān)的。如有一定相關(guān)性，在生產(chǎn)過程中的參數(shù)可不用生物活性表示而用測得量表示。54分析方法有關(guān)問題分析方法有關(guān)問題(Q6B)p 對照標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ瘴镔|(zhì): 如新藥為全新化合物，工廠應(yīng)建立工廠用的一級對照品，在日常應(yīng)用時還應(yīng)建立工廠工作對照品。p 對產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)、生產(chǎn)過程有關(guān)雜質(zhì)應(yīng)分別建立對照物質(zhì)。p 分析方法的驗(yàn)證: 除生物技術(shù)產(chǎn)品或生物制品特殊應(yīng)用方法外，應(yīng)按ICH的Q2A、Q2B方法進(jìn)行驗(yàn)證。55生產(chǎn)過程的控制生產(chǎn)過程的控制(Q6B)p 根據(jù)生產(chǎn)工藝制訂的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格對產(chǎn)品應(yīng)是可控的并能重復(fù)的。p 生產(chǎn)過程中各步嚴(yán)格控制的數(shù)據(jù)作為生產(chǎn)的產(chǎn)品一致性依據(jù)。 生產(chǎn)過程的試驗(yàn)結(jié)果可作為可接受限度亦可作為內(nèi)控限度。p 生產(chǎn)用原料應(yīng)符合一定的標(biāo)準(zhǔn)。用于各種劑型的輔料及容器系統(tǒng)應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。56放行的限度與貨架限度放行的限度與貨架限度(Q6B) 總的要求是出廠限度要比貨架限度更嚴(yán)，項目包括效價和降解產(chǎn)物，有些國家Release limit是指工廠的限度（in-house limits）不