降血脂西藥研究現(xiàn)狀與展望

1、    降血脂西藥研究現(xiàn)狀與展望    樓麗紅 樓小慧 趙洪英【摘要】脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常稱為高血脂癥。高脂血癥是動(dòng)脈粥硬化和冠心病的主要危險(xiǎn)因素，而冠狀動(dòng)脈粥硬化引起的冠心病，由于心肌局部供血不足，?？刹l(fā)心絞痛及心肌梗死。在探索治療高血脂的過(guò)程中，研制出了很多西藥，這些藥物的治療原理不同，也有相應(yīng)的副作用。因此，本文通過(guò)追蹤相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了西藥降血脂藥物研究進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】降血脂；西藥；他汀類；貝特類前言脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常稱為高血脂癥。高血脂癥是一種全身性疾病，是指血中膽固醇（tc）或甘油三酯（t

2、g）過(guò)高或高密度脂蛋白膽固醇（hdl-c）過(guò)低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為血脂異常1。脂質(zhì)不溶或微溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂癥通常為高脂蛋白血癥，即血清脂蛋白濃度升高。目前已經(jīng)公認(rèn)高血脂癥，包括高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥及二者都高的復(fù)合性高血脂癥。一、他汀類類降血脂藥物這類藥物是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶的抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥。自1987年第一個(gè)他汀藥物即洛伐他汀被批準(zhǔn)用于治療高脂血癥以來(lái)，現(xiàn)已有5種他汀類藥物可供臨床選用。他汀類降脂作用的機(jī)制目前認(rèn)為是由于該類能抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的限速酶，造成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，并通過(guò)反饋性上調(diào)細(xì)胞表面ldl受

3、體的表達(dá)，因而使細(xì)胞ldl受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，加速了循環(huán)血液中vldl殘粒（或idl）和ldl的清除。此外，他汀類藥物還能使載脂蛋白b-100（apob-100）和甘油三酯（tg）等顯著下降，并能輕微升高有益的高密度脂蛋白膽固醇（hdl-c）。這類藥物目前在血脂調(diào)節(jié)藥物市場(chǎng)中處于主導(dǎo)地位2。需要注意的是，這類藥物與影響細(xì)胞色素p450酶系的藥物合用時(shí)可能會(huì)引起橫紋肌溶解癥和急性腎功能衰竭。他汀類藥物多為甲基羥戊二酰輔酶a（hmg-coa）還原酶抑制劑，現(xiàn)有制劑有洛伐他汀、辛伐他汀、執(zhí)伐他汀及阿伐他汀等。洛伐他汀副作用很少見(jiàn)，偶有腹痛、腹瀉、便秘、肌肉痙攣、疲乏無(wú)力、皮疹和視力模糊等，可有肝

4、功能異常，ck升高，偶可出現(xiàn)肌病臨床表現(xiàn)并伴顯著的ck升高（超過(guò)正常值上限10倍）；辛伐他汀不良反應(yīng)少見(jiàn)，包括便秘、腹痛、消化不良、腹脹和惡心，辛伐他汀引起肝臟受損并不常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，大約5%患者接受辛伐他汀治療可出現(xiàn)肌酐激酶一過(guò)性輕度升高（大于正常參考值的3倍）， 通常無(wú)臨床意義，極少數(shù)服用hmg-coa還原酶抑制劑者可發(fā)生肌炎，伴或不伴血清ck水平升高，但這種肌炎常為自限性。二、貝特類類降血脂藥物貝特類能增強(qiáng)脂蛋白脂酶的活性，加速vldl分解代謝，并能抑制肝臟中vldl的合成和分泌。這類藥物可降低甘油三酯22%-43%，而降低tc僅為6%-15%，并有不同程度升高h(yuǎn)dl

5、-c作用。其適應(yīng)證為高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥3。非諾貝特有微?；苿?，普通型非諾貝特是第二代的苯氧芳酸類藥物，少數(shù)患者使用微粒型非諾貝特后一周出現(xiàn)輕度腹脹，并于4周后消失，無(wú)特殊不適，長(zhǎng)期應(yīng)用貝特類藥物可能誘發(fā)類似型自身免疫性慢性肝炎，停藥后可逐漸恢復(fù)，微粒型非諾貝特可引起谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高；吉非貝齊也降低冠心病事件發(fā)生率，但其降總膽固醇的效果很弱；苯扎貝特不良反應(yīng)與非諾貝特相當(dāng)。三、煙酸類降血脂藥物此類降脂藥主要通過(guò)抑制脂肪水解，降低肝臟內(nèi)用于合成vldl的游離脂肪酸的利用率，導(dǎo)致vldl生成減少，從而使血漿ldl水平下降，另外還可促進(jìn)血漿hdl的升高

6、。此類藥物的新藥開(kāi)發(fā)近期無(wú)新進(jìn)展，以復(fù)方制劑開(kāi)發(fā)為主。臨床上觀察到，煙酸既降低膽固醇又降低甘油三酯，同時(shí)還具有升高h(yuǎn)dl-c的作用4。常規(guī)劑量下，煙酸可使tc降低10%15%， ldl-c降低15%20%，tg降低20%40%，并使hdl-c輕度至中度升高。所以，該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥及i型高脂蛋白血癥以外的任何類型的高脂血癥。煙酸常用劑量為1-2g，3次/d。為減少服藥的不良反應(yīng)，可從小劑量開(kāi)始，0.10.5g， 3次/d，以后酌情漸增至常用劑量。本藥常見(jiàn)不良反應(yīng)為面紅、皮膚瘙癢及胃部不適。阿西莫司常用劑量為0.25g，2-3次/d，該藥是一種新合成的煙酸

7、衍生物，其降脂作用機(jī)制與煙酸相同，臨床適應(yīng)范圍也與煙酯相似?？墒箃c降低25%，tg降低50%，hdl-c升高20%。阿西莫司的常見(jiàn)不良反應(yīng)與煙酸基本上相同，但發(fā)生率較低。服藥后部分病人可出現(xiàn)臉部潮紅，皮膚瘙癢或胃部灼熱感，上腹部不適和輕微頭痛。四、膽酸螯合劑膽酸螯合劑這類藥物也稱為膽酸隔置劑，主要為堿性陰離子交換樹(shù)脂，在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合，因而阻礙膽酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收5。同時(shí)伴有肝內(nèi)膽酸合成增加，引起肝細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇含量減少，反饋性上調(diào)肝細(xì)胞表面ldl受體表達(dá)，加速血漿ldl分解代謝，使血漿膽固醇和ldl-c濃度降低?？紒?lái)烯胺可使原發(fā)性

8、高膽固醇血癥患者tc和ldl-c分別下降13.4%與20.3%。該藥的主要缺點(diǎn)是含有異味，常引起消化道不良反應(yīng)如惡心、厭食、便秘，大劑量時(shí)可致脂肪痢?？紒?lái)替泊常用劑量為1020g，12次/d?？紒?lái)替泊30g/d和煙酸312g/d（根據(jù)tc高低決定煙酸劑量的大小），可使tc、tg、ldl-c分別降低26%、22%與43%；hdl-c升高37%?？紒?lái)潛泊的不良反應(yīng)基本上與考來(lái)烯胺相似。五、結(jié)語(yǔ)降血脂藥種類較多，分類也較困難，在臨床進(jìn)行實(shí)際治療時(shí)，一般不過(guò)多強(qiáng)調(diào)高脂血癥的病因與類別，而是按高脂血癥簡(jiǎn)易分類型中所分的不同類型進(jìn)行選藥6。還有很多降血脂藥，如：羥硫葵烷（硫癸醇）與安妥明相似；谷固醇，結(jié)構(gòu)

9、與膽固醇相似，需大劑量服用，較少使用；新霉素：可改變腸道菌簇，使膽酸不能轉(zhuǎn)化為容易吸收的膽氧膽酸而排泄；彈性酶，300單位，3次/日，是由胰腺提取或由微生物發(fā)酵的一種易溶解的彈性蛋白。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)有的藥物會(huì)不斷完善，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生新的藥物?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1羅學(xué)剛等， 西藥中藥化研究進(jìn)展. 藥物評(píng)價(jià)研究， 2010（02）： 第81-84頁(yè).2郭東杰等， 降血脂西藥與中藥研究現(xiàn)狀與展望. 黑龍江醫(yī)藥， 2014（01）： 第31-37頁(yè).3黃麗花， 趙思寧與勞可師， 中藥、西藥和中西藥結(jié)合三種方法降血脂作用及研究進(jìn)展. 右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013（02）： 第198-199頁(yè).4趙士魁與周偉澄， 降血脂藥物研究進(jìn)展. 中