膽汁淤積發(fā)病機(jī)制和治療選擇陸倫根

1、膽汁淤積發(fā)病機(jī)制和治療選擇陸倫根定義和概述定義和概述n臨床癥狀或體征而非疾病臨床癥狀或體征而非疾病n膽汁形成減少和膽汁形成減少和/ /或膽汁流障礙或膽汁流障礙n臨床可表現(xiàn)為乏力、瘙癢和黃疸臨床可表現(xiàn)為乏力、瘙癢和黃疸n在無癥狀患者中，早期生化異常往往表現(xiàn)為在無癥狀患者中，早期生化異常往往表現(xiàn)為ALPALP和和GGT GGT 升高，病情進(jìn)一步發(fā)展后出現(xiàn)高膽紅素血癥升高，病情進(jìn)一步發(fā)展后出現(xiàn)高膽紅素血癥n類型類型肝內(nèi)膽汁淤積：肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞肝內(nèi)膽汁淤積：肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞肝外膽汁淤積肝外膽汁淤積Zollner G & Trauner M. Clin Liver Dis 2008;12:1膽

2、汁的形成和分泌膽汁的形成和分泌Zollner G & Trauner M. Clin Liver Dis 2008;12:1膽汁淤積形成主要機(jī)制膽汁淤積形成主要機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能轉(zhuǎn)運(yùn)功能遺傳缺陷遺傳缺陷活性表現(xiàn)活性表現(xiàn)肝竇基側(cè)膜肝竇基側(cè)膜 NTCPNTCP膽鹽膽鹽不明不明明顯降低明顯降低 OATP2 OATP2有機(jī)陰離子有機(jī)陰離子中度降低中度降低毛細(xì)膽管膜毛細(xì)膽管膜 BSEPBSEP膽鹽膽鹽PFIC2PFIC2中度降低中度降低 MDR1MDR1多種特異性有機(jī)溶質(zhì)多種特異性有機(jī)溶質(zhì)無變化無變化 MDR3MDR3磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿PFIC3PFIC3無變化無變化 MRP1MRP

3、1有機(jī)陰離子有機(jī)陰離子增加增加 MRP2MRP2有機(jī)陰離子，葡萄糖醛有機(jī)陰離子，葡萄糖醛酸膽紅素酸膽紅素Dubin-JohnsonDubin-Johnson綜合征綜合征降低降低 MRP3MRP3有機(jī)陰離子，膽鹽有機(jī)陰離子，膽鹽增加增加 CFTRCFTR氯離子氯離子囊性纖維化囊性纖維化 FIC1FIC1氨基磷脂氨基磷脂PFIC1PFIC1無變化無變化膽汁淤積時肝和膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的變化膽汁淤積時肝和膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的變化 陸倫根，曾民德陸倫根，曾民德. .膽汁淤積性肝病。人民衛(wèi)生出版社膽汁淤積性肝病。人民衛(wèi)生出版社 20082008年年肝細(xì)胞性膽汁淤積肝細(xì)胞性膽汁淤積 n敗血癥、毒血癥所致膽汁淤

4、積敗血癥、毒血癥所致膽汁淤積n病毒性肝炎膽汁淤積病毒性肝炎膽汁淤積n酒精或非酒精性脂肪性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝炎n藥物或胃腸外營養(yǎng)所致膽汁淤藥物或胃腸外營養(yǎng)所致膽汁淤積積n遺傳性疾病如遺傳性疾病如BRICBRIC、PFICPFIC、ABCB4ABCB4缺乏缺乏n妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICPICP）、）、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥紅細(xì)胞生成性原卟啉癥n惡性浸潤性疾?。喝缭煅到y(tǒng)惡性浸潤性疾病：如造血系統(tǒng)疾?。ɑ羝娼鸩。?、轉(zhuǎn)移癌疾?。ɑ羝娼鸩。⑥D(zhuǎn)移癌n良性浸潤性疾?。喝绲矸蹣幼兞夹越櫺约膊。喝绲矸蹣幼冃?、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病性、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病n管壁發(fā)育異常：如先天性肝

5、纖管壁發(fā)育異常：如先天性肝纖維化維化n血管性疾病如布加綜合癥、靜血管性疾病如布加綜合癥、靜脈閉塞性疾病脈閉塞性疾病n肝硬化（各種原因）肝硬化（各種原因） 膽管細(xì)胞性膽汁淤積膽管細(xì)胞性膽汁淤積 nPBCPBC、PSCPSC及合并及合并AIHAIH重疊綜合重疊綜合癥癥nIgG4IgG4相關(guān)性膽管炎相關(guān)性膽管炎n特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥n管壁發(fā)育異常：膽汁性錯構(gòu)瘤，管壁發(fā)育異常：膽汁性錯構(gòu)瘤，卡羅利綜合征卡羅利綜合征n囊性纖維化囊性纖維化n藥物性膽管病藥物性膽管病n移植物抗宿主病移植物抗宿主病n繼發(fā)性硬化性膽管炎繼發(fā)性硬化性膽管炎: :各種膽各種膽石病、缺血性膽管病（遺傳性石

6、病、缺血性膽管?。ㄟz傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，結(jié)節(jié)出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，結(jié)節(jié)性多動脈炎和其他類型的脈管性多動脈炎和其他類型的脈管炎），與炎），與AIDSAIDS和其他類型的免和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等肝外膽汁淤積肝外膽汁淤積n膽系疾病膽系疾病n膽總管結(jié)石膽總管結(jié)石n先天性肝外膽管閉鎖先天性肝外膽管閉鎖n膽總管膽總管/Oddi/Oddi括約肌狹窄括約肌狹窄n膽管寄生蟲膽管寄生蟲n膽總管囊腫膽總管囊腫n腫瘤性疾?。懣偣馨?、肝細(xì)腫瘤性疾?。懣偣馨?、肝細(xì)胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫）總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫）n胰腺疾病

7、（胰腺癌、胰腺囊腫、胰腺疾?。ㄒ认侔⒁认倌夷[、慢性胰腺炎）慢性胰腺炎）膽汁淤積的病因膽汁淤積的病因Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89.PBC: PBC: 原發(fā)性膽汁性肝硬化；原發(fā)性膽汁性肝硬化；PSC:PSC:原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎CPH:CPH:慢性遷延性肝炎；慢性遷延性肝炎；CAH:CAH:慢性活動性肝炎慢性活動性肝炎一項(xiàng)歐洲的多中心研究、對一項(xiàng)歐洲的多中心研究、對2520例新診斷的慢性肝病病人的肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率分析例新診斷的慢性肝病病人的肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率分析Paumgartner and

8、Pusl. Clin Liver Dis 2008;12:53膽汁淤積的代償反應(yīng)膽汁淤積的代償反應(yīng)膽汁淤積的結(jié)局膽汁淤積的結(jié)局Bile acidsh hBile acidsh hApoptosisNecrosisFibrosisBile acidsCytokines, chemokinesCholangiocyteBileBloodHepatocytePaumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008, 12: 53膽汁淤積（膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫病毒、酒精、藥物、免疫）有毒物質(zhì)在肝臟潴留有毒物質(zhì)在肝臟潴留肝細(xì)胞和膽管膜和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變肝細(xì)胞和膽管膜和

9、細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變細(xì)胞代謝受損細(xì)胞代謝受損細(xì)胞變性、壞死細(xì)胞變性、壞死肝功能受損肝功能受損肝纖維化肝纖維化肝細(xì)胞再生肝細(xì)胞再生Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992肝硬化肝硬化膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)n膽汁成分淤積表現(xiàn)膽汁成分淤積表現(xiàn)堿性磷酸酶升高堿性磷酸酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高高膽紅素血癥高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高血清膽汁酸鹽升高n肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn)瘙癢瘙癢疲倦疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂肪吸收不良所

10、致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良膽固醇吸收不良骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松病史、體檢病史、體檢肝功能試驗(yàn)肝功能試驗(yàn)ALP和和GGTB超、超、CT膽管擴(kuò)張膽管擴(kuò)張膽管不擴(kuò)張膽管不擴(kuò)張肝外膽汁淤積肝外膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻梗阻手術(shù)、手術(shù)、內(nèi)鏡、內(nèi)鏡、經(jīng)皮介入經(jīng)皮介入無梗阻無梗阻肝活檢肝活檢膽汁淤積診斷步驟膽汁淤積診斷步驟EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267陸倫根，

11、曾民德。膽汁淤積性肝病。人民衛(wèi)生出版社 2008年臨床常見膽汁淤積性肝病臨床常見膽汁淤積性肝病n原發(fā)性膽汁性肝硬化（原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC)PBC)n原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)(PSC)nPBCPBC或或PSC-PSC-自身免疫性肝炎重疊綜合征自身免疫性肝炎重疊綜合征nIg G4Ig G4相關(guān)性膽管炎相關(guān)性膽管炎n藥物性膽汁淤積性肝病藥物性膽汁淤積性肝病n遺傳性膽汁淤積性肝病遺傳性膽汁淤積性肝病n妊娠期膽汁淤積性肝病妊娠期膽汁淤積性肝病n病毒性肝炎后膽汁淤積病毒性肝炎后膽汁淤積 原發(fā)性膽汁性肝硬化（原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBCPBC）總膽管Duodenum小膽管的破壞原發(fā)

12、性硬化性膽管炎 (PSC)Common bile ductDuodenum膽管閉塞性纖維化藥物性膽汁淤積性肝病藥物性膽汁淤積性肝病(2009年EASL建議)n診斷藥物性膽汁淤積肝?。ㄔ\斷藥物性膽汁淤積肝?。ˋP2AP2ULNULN或或ALTALT（ULNULN）/ALP/ALP（ULNULN）比值）比值22）主要依據(jù)藥物攝入和臨床起病的）主要依據(jù)藥物攝入和臨床起病的時間關(guān)系，并除外其他病因（時間關(guān)系，并除外其他病因（/C1/C1）。肝活組織檢查）。肝活組織檢查并非必需（并非必需（/C2/C2）。）。n即刻停用可疑藥物并進(jìn)行仔細(xì)的臨床與生化監(jiān)測即刻停用可疑藥物并進(jìn)行仔細(xì)的臨床與生化監(jiān)測(/C2)

13、(/C2)。因缺少對照性研究可應(yīng)用。因缺少對照性研究可應(yīng)用UDCAUDCA或糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素進(jìn)行試驗(yàn)性治療。進(jìn)行試驗(yàn)性治療。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積n妊娠期瘙癢妊娠期瘙癢n血清血清ALTALT水平以及空腹膽汁酸水平升高水平以及空腹膽汁酸水平升高n除外其他原因的肝功能異?；蝠W除外其他原因的肝功能異?；蝠Wn產(chǎn)后血清肝功能完全正常后，產(chǎn)后血清肝功能完全正常后，ICPICP的診斷即可得的診斷即可得到確證到確證膽汁淤積治療選擇膽汁淤積治療選擇n去除病因和病因治療去除病因和病因治療n保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，防止凋亡和壞死保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，防止凋亡和壞死n增加膽汁分泌和膽汁流增加膽汁

14、分泌和膽汁流n抑制肝纖維化形成和肝硬化發(fā)生抑制肝纖維化形成和肝硬化發(fā)生膽汁淤積藥物治療的靶點(diǎn)膽汁淤積藥物治療的靶點(diǎn)Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008, 12: 53-80膽汁淤積治療藥物選擇膽汁淤積治療藥物選擇n熊去氧膽酸熊去氧膽酸nS-S-腺苷蛋氨酸（思美泰）腺苷蛋氨酸（思美泰）n皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素n其他：如核受體類藥物和中藥等其他：如核受體類藥物和中藥等熊去氧膽酸熊去氧膽酸(UDCA)(UDCA)n一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸n它是熊膽汁成分之一它是熊膽汁成分之一n化學(xué)結(jié)構(gòu)為化學(xué)結(jié)構(gòu)為33，77二羥二羥55膽烷酸膽烷酸n分

15、子式為分子式為C C2424H H4 4O O4 4，分子量為，分子量為392.6392.6n正常情況下，正常情況下，UDCAUDCA在人體膽汁中的含量非常低，在人體膽汁中的含量非常低，約約1%-3%1%-3%n我國人民在我國人民在20002000年前就已用熊膽治療胃腸道和年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病肝臟疾病YearsBilirubin(mol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Poupon et al., N Engl J Med, 1991012UDCAUDCA能改善能改善PBCPBC患者的患者的膽汁分泌膽汁分泌PBC: UDCA延緩纖延緩纖維化進(jìn)展維

16、化進(jìn)展Corpechot et al., Hepatology 2000;32:1196-9% 每年每年P(guān)BC: 死亡和肝移植死亡和肝移植( 薈萃分析薈萃分析, 7個個 對照研究對照研究, 共共783 名患者名患者)Shi et al., Am J Gastroenterol 2006;10:1529-1538%p=0.02p=0.03Olsson et al., Gastroenterology, 2005;129:1464PSC: UDCA與安慰劑的生存率比較與安慰劑的生存率比較 PSC: 超高劑量超高劑量UDCA(n=150; 28-30 mg/kg)Lindor et al., Hep

17、atology 2009數(shù)量數(shù)量增加膽汁的增加膽汁的流動和排泄流動和排泄轉(zhuǎn)甲基轉(zhuǎn)甲基促進(jìn)膜磷脂合成促進(jìn)膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性增加增加Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶活性酶活性修復(fù)肝臟功能抗氧化抗自由基降低膽汁酸的毒性轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸鹽解毒保肝SAMe促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生恢復(fù)丙氨化作用Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機(jī)對照比較隨機(jī)對照比較UDCAUDCA和和SAMeSAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)(I)Roncaglia N, et al. Br J

18、 Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機(jī)對照比較隨機(jī)對照比較UDCAUDCA和和SAMeSAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積瘙癢治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積瘙癢肝外表現(xiàn)的處理（肝外表現(xiàn)的處理（EASL)EASL)n瘙癢：消膽胺已得到廣泛應(yīng)用。孕烷瘙癢：消膽胺已得到廣泛應(yīng)用。孕烷X X受體（受體（PXRPXR）激動劑、利福）激動劑、利福平是廣泛使用的兩種二線藥物。平是廣泛使用的兩種二線藥物。 口服阿片類拮抗劑可作為第三線口服阿片類拮抗劑可作為第三線藥物。藥物。 n疲乏：尚無特異性治療能夠逆轉(zhuǎn)疲乏：尚無特異性治療能夠逆轉(zhuǎn)PBCPBC的疲乏，盡管輔助性或心理性的疲乏，盡管輔助性或心理性臨床

19、治療將能增強(qiáng)患者應(yīng)對疲乏的能力。肝移植后可能并不能顯臨床治療將能增強(qiáng)患者應(yīng)對疲乏的能力。肝移植后可能并不能顯著改善疲乏，所以不適宜于缺少其他指征的患者。著改善疲乏，所以不適宜于缺少其他指征的患者。膽汁淤積瘙癢常用藥物膽汁淤積瘙癢常用藥物Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234藥物藥物治療原理治療原理劑量劑量不良反應(yīng)不良反應(yīng)消膽胺消膽胺增加糞便排泄瘙癢增加糞便排泄瘙癢原原餐后服用餐后服用4g4g，口服，每天不超過，口服，每天不超過16g16g腹脹、便秘、吸收不良腹脹、便秘、吸收不良UDCAUDCA保護(hù)肝細(xì)胞和膽管，保護(hù)肝細(xì)胞和膽管，增加膽汁排泄增加膽汁

20、排泄13-15mg/kg/13-15mg/kg/日，口服日，口服大便次數(shù)多大便次數(shù)多S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸增加肝細(xì)胞膽汁轉(zhuǎn)增加肝細(xì)胞膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)1.0-2.0g/1.0-2.0g/日，靜脈注射日，靜脈注射安全性好安全性好利福平利福平未明未明如血清膽紅素如血清膽紅素3mg/dl3mg/dl，口服，口服150mg150mg，bidbid；如；如血清膽紅素血清膽紅素3mg/dl3mg/dl，口服，口服150mg150mg，tidtid。肝毒性肝毒性阿片制劑拮抗劑阿片制劑拮抗劑降低阿片類物質(zhì)降低阿片類物質(zhì)納洛酮納洛酮 0.4mg0.4mg靜脈內(nèi)滴注，靜脈內(nèi)滴注，0.20.2g/kg/ming/kg/min；納曲酮納曲酮50mg/50mg/日，口服日，口服阿片戒斷樣反應(yīng)；阿片