藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程

1、藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程第一節(jié)藥動(dòng)學(xué)基本概念、參數(shù)及其臨床意義一、房室模型房室是一個(gè)假設(shè)的結(jié)構(gòu)，在臨床上它并不代表特定的解剖部位。如體內(nèi)某些部位中藥物與血液建立動(dòng)態(tài)平衡的速率相近，則這些部位可以劃為一個(gè)房 室。給藥后，同一房室中各個(gè)部位的藥物濃度變化速率相近，但藥物濃度可以不等。單室模型：當(dāng)藥物進(jìn)入體循環(huán)后， 能迅速向體內(nèi)各組織器官分布，并很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的都屬于這種模型。單室模型并不意味著身體各組織藥物濃度都一樣，但機(jī)體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地發(fā)生變化。雙室模型假設(shè)身體由兩部分組成，即藥物分布速率比較大的中央室與分布較慢的周邊 室。二、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1 .速率

2、常數(shù)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程大多屬于一級(jí)速率過程，即過程的速度與濃度成正比。速率常數(shù)的單位是時(shí)間的倒數(shù)，如 min1或h-1。藥物從體內(nèi)消除的途徑有肝臟代謝、經(jīng)腎臟排泄和膽汁排泄等。藥物消除速率常數(shù)是代謝速率常數(shù)kb、排泄速率常數(shù) ke及膽汁排泄速率常數(shù) 。之和：k=kb+ke+kbi+,(9-1)但在臨床上，一些藥物存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或載體轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)藥物濃度大到一定程度后，載體被飽和，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度無關(guān)，速度保持恒定，此時(shí)為零級(jí)速度過程。2 .生物半衰期生物半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間，常以t 1/2表示,單位取“時(shí)間”。t 1/2是藥物的特征參數(shù)，不因藥

3、物劑型、給藥途徑或劑量而改變。但消除過程具零級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物，其生物半衰期隨劑量的增加而增加。3 .表觀分布容積表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示。它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積。V=X/C (9-2 )式中，X為體內(nèi)藥物量，V是表觀分布容積，C是血藥濃度。V是藥物的特征參數(shù)，對(duì)于具體藥物來說，V是個(gè)確定的值，其值的大小能夠表示出該藥物的分布特性。從臨床角度考慮，分布容積大提示分布廣或者組織攝取量多。一般水溶性或極性大的藥物，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較??； 親脂性藥物在血液中濃度較低，表觀分布容積通常

4、較大，往往超過體液總體積。 在多數(shù)情況下表觀分布容積不涉及真正的容積。4.清除率臨床上主要體現(xiàn)藥物消除的快慢，計(jì)算公式為Cl=kV (9-3)Cl具有加和性，多數(shù)藥物以肝的生物轉(zhuǎn)化和腎的排泄兩種途徑從體內(nèi)消除，因而藥物 的Cl等于肝清除率 Clh與腎清除率Clr之和：Cl=Clh+Clr(9-4 )產(chǎn)模型靜脈注射給藥 < 囂甯單室模型單空模型靜脈滴注給藥便劑量給到r血藥濃度法穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分?jǐn)?shù)口靜脈滴 L注和靜脈注射聯(lián)合用藥多劑量給藥室模型單劑量血管外給藥.二室模型r二室模型靜脈注射給藥一1二室模型血管外給藥了單室模型靜脈注射<單室模型血管外給藥非線性藥物動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)矩

5、原理及其在藥物動(dòng)力學(xué)第二節(jié)單室模型靜脈注射給藥一、血藥濃度分析1.血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系單室模型藥物靜脈注射給藥后，能很快隨血液分布到機(jī)體各組織、器官中，藥物的消除速度與該時(shí)刻體內(nèi)的藥物量成正比。其體內(nèi)過程的動(dòng)力學(xué)模型如圖9-1所示。招 V 圖9-1靜脈注射給藥常率模型示意圖圖9-1中，為為靜脈注射的給藥劑量，X為時(shí)間t時(shí)體內(nèi)藥物量。單室模型靜脈注射給藥后，藥物的消除按下列一級(jí)速度進(jìn)行。 = (9-5*dt式中，dX/dt為藥物的消除速度，k常數(shù)，負(fù)號(hào)表示體內(nèi)藥量 X隨時(shí)間t的減少。從(9-5)式可推出下面的公式：X=Xekt(9-6)C=Cekt (9-7)其中Co為時(shí)間是零時(shí)的初始血藥濃度。

6、(9-7)式表示單室模型靜脈注射給藥，血藥濃度隨時(shí)間變化的指數(shù)函數(shù)表達(dá)式，血藥濃度一時(shí)間曲線如圖 9-2所示。圖9-2單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間曲線2 .基本參數(shù)的求算當(dāng)靜脈注射給藥以后，測(cè)得不同時(shí)間 ti的血藥濃度C,根據(jù)（9-8）式，以lgC對(duì)t作 圖，可得一條直線，如圖（9-3）所示。采用最小二乘法作直線回歸，可求得斜率b和截距a,根據(jù)直線斜率（-k/2.303 ）和截距（lgC0）求出k和G。k=-2.303b（9-9）圖9-3單室模型靜脈注射給藥血藥濃度對(duì)時(shí)間的半對(duì)數(shù)圖濃度對(duì)時(shí)間的半對(duì)數(shù)圖3 .其他參數(shù)的求算（1）半衰期（ti?）*9一11)從上式可見，藥物的半衰期與消除速度

7、常數(shù)成反比。除藥物本身的特性外， 生理及病理狀況能夠影響藥物的半衰期，腎功能不全或肝功能受損者，均可使半衰期延長(zhǎng)。(2)表觀分布容積(V):式中，X0為靜注劑量，Co為初始濃度，可由(9-8)式回歸直線方程的截距求得，代入 上式即可求出V。(3)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積：-時(shí)間曲線-時(shí)間曲以給藥后測(cè)得的血藥濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線為血藥濃度(簡(jiǎn)稱藥-時(shí)曲線)，血藥濃度-時(shí)間曲線與橫坐標(biāo)軸之間所圍成的面積稱血藥濃度 線下面積(AU。AUC可由一些參數(shù)計(jì)算得到：AUC = -(9-3)Y270 = (9-14)kVAUC當(dāng)給藥劑量Xp,表觀分布容積 V和消除速度常數(shù)k已知時(shí)，利用上式

8、即可求出 (4)清除率(Cl):藥物體內(nèi)總清除率是消除速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積。也可換算后根據(jù)下式求得:衛(wèi)(9-15) AUC二、尿藥排泄數(shù)據(jù)分析采用尿排泄數(shù)據(jù)求算動(dòng)力學(xué)參數(shù)須符合以下條件，大部分藥物以原形從尿中排泄，并且藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級(jí)速度過程，即尿中原形藥物出現(xiàn)的速度與體內(nèi)的藥量成正比。第三節(jié)單室模型靜脈滴注給藥一、血藥濃度與時(shí)間關(guān)系在滴注時(shí)間T之內(nèi)，以恒定速度 k。增加藥量，同時(shí)又以一級(jí)速度過程從體內(nèi)消除。當(dāng) 滴注完成后，體內(nèi)才只有消除過程。體內(nèi)過程的模型如下圖所示。B89-5單室模型的脈滴注給藥示意跑在OwtwT時(shí)間內(nèi)，體內(nèi)藥物量一方面以 k。恒速增加，另一方面從體內(nèi)消除，

9、藥物從體內(nèi)的消除速度與當(dāng)時(shí)體內(nèi)藥物量成正比，體內(nèi)藥物的變化速度是這兩部分的代數(shù)和，用微分方程表示為： =(9-21)dt(9 - 22)(9-23)式中，dX/dt為體內(nèi)藥物量的瞬時(shí)變化率， k0為零級(jí)靜脈滴注速度，k為以及消除速度 常數(shù)。式（9-22）、（9-23）即為單室模型靜脈滴注給藥。體內(nèi)藥量 X或血藥濃度C與時(shí)間 t的關(guān)系式。二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度靜脈滴注開始的一段時(shí)間內(nèi)，血藥濃度逐漸上升， 然后趨近于恒定水平， 此時(shí)的血藥濃度值稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度，用Css表示。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)，藥物的消除速度等于藥物的輸入速度。Cfes =殳（9-24） 物從式中可以看出，穩(wěn)態(tài)血藥濃度與靜滴速度

10、k0成正比。達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss則為：力=1（9-25）從式（9-25）可見，k越大，趨近于1越快，達(dá)到坪濃度越快，即藥物的ti/2越短，到達(dá)坪濃度越快。以11/2的個(gè)數(shù)n來表示時(shí)間，則：附二-3321g。-匕）（9-26）式中，n表示靜脈滴注給藥達(dá)到坪濃度某一分?jǐn)?shù)所需11/2的個(gè)數(shù)。由此式即可求出任何藥物達(dá)Gs某一分?jǐn)?shù)fss所需的時(shí)間（即半衰期的個(gè)數(shù)），見表 9-1。如達(dá)到Css的90%需3.32 個(gè)ti/2,達(dá)到 Gs的99喻 6.64個(gè)t1/2。表9-1靜脈滴注半衰期個(gè)數(shù)與達(dá)坪濃度分?jǐn)?shù)的關(guān)系半衰期個(gè)數(shù)（n）達(dá)坪濃度（CSs%半衰期個(gè)數(shù)（n）達(dá)坪濃度（CsS%150.00596.88p75.00

11、698.44387.506.6499.003.3290.00799.22493.75899.61三、負(fù)荷劑量在靜脈滴注之初，血藥濃度距穩(wěn)態(tài)濃度的差距很大，藥物的半衰期如大于 0.5小時(shí)，則達(dá)穩(wěn)態(tài)的95%就需要2.16小時(shí)以上。為此，在滴注開始時(shí)，需要靜注一個(gè)負(fù)荷劑量，使 血藥濃度迅速達(dá)到或接近Gs,繼之以靜脈滴注來維持該濃度。負(fù)荷劑量亦稱為首劑量，可由式（9-27）求得。Xo=CssV（9-27 ）第四節(jié)單室模型血管外給藥一、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系血管外給藥存在吸收過程，藥物逐漸進(jìn)入血液循環(huán)。藥物的吸收和消除用一級(jí)過程描述， 如圖9-6所示。S9-6單室血管外給藥示意圖圖中，Xo是給藥劑量，F(xiàn)為

12、吸收系數(shù)，Xa為吸收部位可吸收的藥量，ka為吸收速度常數(shù),X為體內(nèi)藥量，k為消除速度常數(shù)。在血管外給藥的模型中，體內(nèi)藥物的變化速度dX/dt應(yīng)等于吸收速度與消除速度之差,即：竽=加冗-底（9 - 28）at由上式導(dǎo)出的其他相關(guān)公式包括：c=_y。- i鼠肋-產(chǎn)a% 其中F為吸收系數(shù)（0WFW 1）(9 - 29)(9-30)0-31),表示吸收占劑量的分?jǐn)?shù)值，或稱其為“生物利用度”。二、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算假設(shè)ka>k,若t充分大時(shí)，e-kat首先趨于零，則式（9-31 ）簡(jiǎn)化為:C=吸& 產(chǎn)(9-32)此式描述血藥濃度-時(shí)間曲線的吸收后相（即此時(shí)吸收已不再存在）,兩端取對(duì)數(shù)，得:1

13、gkt2.303(9-33)血藥濃度曲線由多項(xiàng)指數(shù)式表示時(shí), 速率常數(shù)ka的計(jì)算即可用殘數(shù)法。殘數(shù)濃度的方程：可采用殘數(shù)法求出各指數(shù)項(xiàng)中的參數(shù)，上式中吸收二Q“產(chǎn)lg Ct =£ +lg£ r 2,303 a(9一34)HA-回三、峰濃度、達(dá)峰時(shí)間與曲線下面積的計(jì)算單室模型血管外途徑給藥，藥物按一級(jí)速度吸收進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，血藥濃度-時(shí)間關(guān)系為單峰曲線，如圖9-8所示。時(shí)間圖9-8單室模型血管外給藥的Ca與在該曲線中，峰左邊稱為吸收相，此時(shí)吸收速度大于消除速度，曲線呈上升狀態(tài)，主要體現(xiàn)藥物的吸收過程。 峰的右邊稱為消除相， 反映了藥物的消除情況， 此時(shí)的吸收速度小于 消除速度；在

14、到達(dá)峰頂?shù)乃查g，吸收速度等于消除速度，其峰值就是峰濃度（Cmax）,這個(gè)時(shí)間稱為達(dá)峰時(shí)間（tmax）。(9-36)(9 - 37)2-303, ka =log k-k k% 公41t.eV由（9-37）式可知，藥物的tmax由ka、k決定，與劑量大小無關(guān)。而Cmax與X0成正比。藥物制劑的達(dá)峰時(shí)間和峰濃度能夠反映制劑中藥物吸收的速度。血藥濃度-時(shí)間曲線下面積求算方法與靜脈注射給藥時(shí)相同，對(duì)式（9-32）從時(shí)間為零至無窮大間作定積分可得:AUC =(9-38)第五節(jié)雙室模型給藥一、靜脈注射血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系雙室模型藥物經(jīng)中央室進(jìn)入系統(tǒng)，并從中央室消除，在中央室與周邊室之間藥物進(jìn)行著可逆性的轉(zhuǎn)運(yùn)

15、，其體內(nèi)過程模型如圖9-9所示。中央室巴務(wù) XcVc * 幻ki。圖雙室模型靜脈注射給藥示意圖圖中，Xo為靜脈注射給藥劑量， 咒為中央室的藥量，入為周邊室的藥量，VC為中央室分 布容積，VP為周邊室分布容積，ki2為藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的速度常數(shù)，k2i為藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的速度常數(shù)， ki0為藥物從中央室消除的速度常數(shù)。雙室模型藥物血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系為：X. a-匕f X. ia - m _(9-39)C =3x* + 0 311 xN簡(jiǎn)化后為:。=3+說叫(9-40)二、靜脈滴注血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系在雙室模型中，當(dāng)靜脈滴注給藥時(shí)，藥物以恒定速度k0逐漸進(jìn)入中央室，藥物同時(shí)也在中

16、央室與周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)及從中央室消除。滴注時(shí)間內(nèi)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系為：c 二包(1_/一產(chǎn)></7_)一10)<,聲(9-41)匕An I a-。)當(dāng)時(shí)間趨向于無窮大時(shí)，血藥濃度趨近于一個(gè)恒定水平即穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：(9 -42)三、血管外給藥血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系第六節(jié)多劑量給藥一、多劑量給藥血藥濃度與時(shí)間關(guān)系多劑量給藥又稱重復(fù)給藥， 在重復(fù)給藥時(shí)，由于前一次給藥的藥物尚未完全消除，體內(nèi)藥物量在重復(fù)給藥后逐漸蓄積。隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，同時(shí)消除也相應(yīng)加快， 經(jīng)過一定時(shí)間能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，一個(gè)給藥間隔范圍內(nèi)消除一個(gè)劑量藥物。對(duì)于符合單室模型按一級(jí)過程處置的藥物，

17、連續(xù)多次靜脈注射給藥后，血藥濃度呈現(xiàn)出有規(guī)律的波動(dòng)，如圖9-12所示。C 4圖g，w單室模型重復(fù)靜脈注射給藥的血藥濃度時(shí)間曲線多劑量給藥時(shí)每次劑量相同，給藥間隔時(shí)間也不變，則多劑量函數(shù) r為:n為給藥次數(shù)，ki為一級(jí)速度常數(shù)，。為給藥間隔時(shí)間。重復(fù)給藥后的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系，可在單劑量給藥后的血藥濃度-時(shí)間方程式中，將每一個(gè)指數(shù)項(xiàng)乘以多劑量函數(shù)即可。 多劑量函數(shù)的速率常數(shù)與指數(shù)項(xiàng)的速率常數(shù)相同。如單室模型靜脈注射重復(fù)給藥血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系為：(9-44)式中，G為n次給藥后的血藥濃度。單室模型血管外重復(fù)給藥血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系為:-krC9-45)二、多劑量給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度多次重復(fù)給藥，隨著

18、給藥次數(shù) n的增加，血藥濃度不斷增加，但增加的速度逐漸減慢， 當(dāng)n充分大時(shí)，血藥濃度不再升高， 達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。此時(shí)若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平 上下波動(dòng)，隨每次給藥作周期性變化。此時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，或稱坪濃度，記為 CSso單室模型靜脈注射給藥穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化過程為：C 4(ss(9-46)三、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度重復(fù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)給藥間隔時(shí)間內(nèi)血藥濃度時(shí)間的商值，它用符號(hào)"表示。-時(shí)間曲線下的面積除以給藥間隔-&G 產(chǎn)5衛(wèi)(9-47)式中,二C毒dt是達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，在一個(gè)給藥間隔范圍內(nèi)（即 0一。）血藥濃度曲線下的面積。具單室模型特征藥物靜脈注射給藥達(dá)穩(wěn)

19、態(tài)時(shí)，其平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為:VltT從上式可以看出，可以通過調(diào)整給藥劑量及給藥間隔時(shí)間來獲得需要的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃 度。口服給藥時(shí)的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為：四、多劑量給藥體內(nèi)藥量的蓄積當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，則體內(nèi)蓄積量保持一個(gè)定值。不同藥物，在體內(nèi)蓄積程度不同，蓄積程 度用蓄積系數(shù)表示。蓄積系數(shù)又稱蓄積因子或積累系數(shù)，以R表示，為穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 與第一次給藥后的最小血藥濃度（ Cl） min比值：對(duì)于單室模型重復(fù)靜脈注射給藥：(9 - 50)對(duì)于單室模型重復(fù)血管外給藥:R=（9 一 51）l-e-kr若ka>>k,且P值較大，則e-k"-0：R=（9-53）1 - e-Ur蓄積系數(shù)與

20、消除速率常數(shù) （生物半衰期）和給藥間隔時(shí)間有關(guān)。 如給藥間隔時(shí)間與生物 半衰期相等，則 R=2,即穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥量為單劑量給藥的二倍，如 c=1/2t 1/2則R=3.4,如 °=2ti/2,則R=1.33。若已知藥物的半衰期，則可計(jì)算出任一給藥間隔時(shí)間時(shí)該藥在體內(nèi)的蓄積系數(shù)。越小，蓄積程度越大，半衰期較大的藥物容易產(chǎn)生蓄積。五、多劑量給藥血藥濃度的波動(dòng)程度波動(dòng)程度是評(píng)價(jià)緩控釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。第七節(jié)非線性藥動(dòng)學(xué)一、非線性藥動(dòng)學(xué)意義1 .藥物體內(nèi)過程的非線性現(xiàn)象當(dāng)有些過程有酶或載體參與， 在高濃度時(shí)酶或載體可能被飽和，這些藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程不能用一級(jí)速度過程或線性過程表示，這

21、種藥動(dòng)學(xué)特征稱為非線性動(dòng)力學(xué)。具非線性藥動(dòng)學(xué)特征的藥物， 在較大劑量時(shí)的表觀消除速率常數(shù)比小劑量時(shí)的要小，因此不能根據(jù)小劑量時(shí)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)高劑量下的血藥濃度。一旦消除過程在高濃度下達(dá)到飽和，則血藥濃度會(huì)急劇增大；當(dāng)血藥濃度下降到一定值時(shí)，藥物消除速度與血藥濃度成正比，表現(xiàn)為線性動(dòng)力學(xué)特征。圖L13非線性藥動(dòng)學(xué)藥物靜脈注射后血藥濃度-時(shí)間曲線非線性藥動(dòng)學(xué)對(duì)于臨床用藥的安全性和有效性有著較大的影響。當(dāng)體內(nèi)某一過程被飽和，產(chǎn)生非線性藥動(dòng)學(xué)， 會(huì)導(dǎo)致臨床效應(yīng)和毒副作用的顯著變化。如消除過程被飽和， 藥物向體外的消除速度明顯減慢，血藥濃度增加，可導(dǎo)致毒副作用產(chǎn)生， 這在臨床使用上應(yīng)引起注意。2 .非

22、線性藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)具非線性動(dòng)力學(xué)特征藥物的體內(nèi)過程有以下特點(diǎn)：(1)藥物的消除不呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，即消除動(dòng)力學(xué)是非線性的。(2)當(dāng)劑量增加時(shí)，消除半衰期延長(zhǎng)。(3) AUG口平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比。(4)其他可能競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)的藥物，影響其動(dòng)力學(xué)過程。3.非線性藥動(dòng)學(xué)的識(shí)別常用的識(shí)別非線性藥動(dòng)學(xué)方法是靜脈注射高、中、低三個(gè)劑量，得到各劑量的一系列血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，可按如下方法識(shí)別：(1)不同劑量的血藥濃度-時(shí)間曲線相互平行，表明在該劑量范圍內(nèi)為線性動(dòng)力學(xué)過程， 反之則為非線性動(dòng)力學(xué)過程。(2)以劑量對(duì)相應(yīng)的血藥濃度進(jìn)行歸一化，以單位劑量下血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖，所得的曲線如明顯不重疊，

23、則可能存在非線性過程。(3) AUO別除以相應(yīng)的劑量，如果所得比值明顯不同，則可能存在非線性過程。(4)將每個(gè)劑量的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)按線性動(dòng)力學(xué)模型處理，若所求得的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(ti/2、k、Cl等)明顯地隨劑量大小而改變，則可能存在非線性過程。二、非線性藥動(dòng)學(xué)方程Michaelis-Menten 方程非線性藥動(dòng)學(xué)過程通常用米氏方程來表征。其方程式如下:(9 一 54)式中，-dC/dt為藥物濃度在t時(shí)間的下降速度，Vm為藥物消除過程的理論最大速度, Km為Michaelis常數(shù)，簡(jiǎn)稱米氏常數(shù)，是指藥物消除速度為Vm一半時(shí)的血藥濃度。三、血藥濃度與時(shí)間關(guān)系及參數(shù)的計(jì)算1 .血藥濃度與時(shí)間關(guān)系血

24、藥濃度的經(jīng)時(shí)過程可表示如下：In +M。廠 % t (9- 57)丸 匕2 .Km與Vm®估算利用體內(nèi)試驗(yàn)得到的血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)，可用不同方法來估算非線性藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Km及Vm可根據(jù)下式求 Kmf Vmn<AC/At）+（9 - 58）以1/- ( C/At )對(duì)1/Cm作圖得一條直線，其斜率為 K/Vm,截距為1/ V mo故從各點(diǎn)的回歸直線求得其斜率及截距，即可求得Km及 Vm。3 .生物半衰期在線性動(dòng)力學(xué)中，生物半衰期為定值，僅與消除速率常數(shù)有關(guān)，與體內(nèi)藥物量無關(guān)。非 線性消除的藥物靜脈注射后，其生物半衰期為：尹+0,693Kli c/L386KH(9-59)當(dāng)血藥濃度下降

25、到很低時(shí)，即 C<<Km-t 1/2與血藥濃度無關(guān)，表現(xiàn)為線性動(dòng)力學(xué)特征；C£白二當(dāng)血藥濃度較高時(shí)，即 C>>Km 2%,表明生物半衰期隨血藥濃度的增加而延長(zhǎng)。由上式可見，非線性動(dòng)力學(xué)藥物由初濃度消除一半所需時(shí)間與初濃度成正比，隨著血藥濃度增大，其生物半衰期延長(zhǎng)。4 .血藥濃度-時(shí)間曲線下面積若藥物靜脈注射后，體內(nèi)消除按非線性過程進(jìn)行，則其血藥濃度-時(shí)間曲線下面積可按下式計(jì)算（9 -60）上式表明，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不呈正比關(guān)系。當(dāng)劑量低到 X （2V） <<KmW,式（9-60）可簡(jiǎn)化為：AUC=J；Cdt=32k （9-61）KV即

26、曲線下面積直接與劑量成正比，相當(dāng)于一級(jí)消除過程。當(dāng)Xo/ （2V） >>Km即劑量較大，濃度較高時(shí)，則（9-60）式簡(jiǎn)化為：A3薪回陽(yáng)皿表明曲線下面積與劑量平方成正比，此時(shí)劑量少量增加，會(huì)引起血藥濃度-時(shí)間曲線下面積比較大的增加。5 .穩(wěn)態(tài)血藥濃度具有非線性藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的藥物，當(dāng)多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)，其藥物消除速度和給藥速度相等，則：4二.降 （9-65式（9-63）表明，當(dāng)增加劑量時(shí)，將使穩(wěn)態(tài)血藥濃度的升高幅度高于正比例的增加。第八節(jié)統(tǒng)計(jì)矩分析在藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用一、統(tǒng)計(jì)矩的基本概念用統(tǒng)計(jì)矩分析藥物體內(nèi)過程，主要依據(jù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。藥物體內(nèi)過程是一個(gè)隨機(jī)過程，血藥濃度-時(shí)間

27、曲線可以看成是一種統(tǒng)計(jì)分布曲線，不論哪種給藥途徑，從統(tǒng)計(jì)矩理論可定義三個(gè)矩量。1 .零階矩 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積2 .一階矩藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間（MRT3 .二階矩平均滯留時(shí)間的方差 （VRT）為二階矩，表示藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間的變異程度 零階矩代表藥物的血藥濃度隨時(shí)間的變化過程，一階矩是在藥物臨床應(yīng)用中非常重要 的一個(gè)參數(shù)，代表了藥物在體內(nèi)的滯留情況，與其作用時(shí)間等許多性質(zhì)有關(guān)，二階矩則代 表了藥物在體內(nèi)滯留的變異程度。通常零階矩與一階矩用于藥動(dòng)學(xué)研究，而二階矩因誤差較大，應(yīng)用不多。二、用矩量估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1.半衰期 通常用統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算平均滯留時(shí)間，MRT代表給藥劑量或藥物濃度消除掉6

28、3.2%所需的時(shí)間，即：MRTf出 （9-68）（ 69）對(duì)于靜脈注射后具單室模型特征的藥物，其半衰期ti/2=0.693/k ,則從式（9-69）推得：%廣。639M 叫（9-70）即半衰期為平均滯留時(shí)間的 69.3%。平均滯留時(shí)間與給藥方法有關(guān)，非瞬時(shí)給藥的 MRT直總是大于靜脈注射時(shí)的 MRT。如靜脈滴注時(shí)：TMRTYMRT&+刀（9-71）其中T為輸液時(shí)間。2.清除率與穩(wěn)態(tài)表觀分布容積 清除率定義為靜脈注射給藥后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度-時(shí)間曲線的零階矩量的倒數(shù)。（9-72）藥物靜脈注射后，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（ Vss）為清除率與平均滯留時(shí)間的乘積。，二CTMRT二%MRTAUC(9

29、-73三、矩量法研究吸收動(dòng)力學(xué)口服固體制劑時(shí)，在吸收進(jìn)入體循環(huán)前需要先崩解成顆粒，后經(jīng)溶出，成為溶解在液體中的藥物，再被吸收進(jìn)入體循環(huán)。因此，固體制劑藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間（MRT應(yīng)包括固體制劑的平均崩解時(shí)間（ MDIT）,藥物的平均溶出時(shí)間（ MDT ,溶出藥物的平均吸收 時(shí)間（MAT和藥物在體內(nèi)的平均處置（分布、代謝、排泄）時(shí)間（MRTiv）。MRT.=MRR +MAqjMDq JMDH； rtl （IMT四 盯jL如果同一藥物制成不同固體制劑，如片劑、散劑、溶液劑與注射劑同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)， 求出它們的MRT則可獲得這個(gè)藥物不同劑型的 MDIT MDT MAT如片劑的平均崩解時(shí)間為：MD

30、IT =MRT MRT散劑第九節(jié)給藥方案設(shè)計(jì)與個(gè)體化給藥一、給藥方案設(shè)計(jì)1 .給藥方案設(shè)計(jì)的一般原則給藥方案設(shè)計(jì)的目的是使藥物在靶部位達(dá)到最佳治療濃度，產(chǎn)生最佳的治療作用和最小的副作用。安全范圍廣的藥物不需要嚴(yán)格的給藥方案。對(duì)于治療指數(shù)小的藥物，要求血藥濃度的波動(dòng)范圍在最低中毒濃度與最小有效濃度之 間，因?yàn)榛颊叩奈?、分布、消除的個(gè)體差異常常影響血藥濃度水平，因而需要制定個(gè)體化給藥方案。對(duì)于在治療劑量即表現(xiàn)出非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，劑量的微小改變，可能會(huì)導(dǎo)致治療效果的顯著差異，甚至?xí)a(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用，此類藥物也需要制定個(gè)體化給藥方案。57個(gè)半衰期達(dá)2 .根據(jù)半衰期確定給藥方案當(dāng)給藥間隔。工1/

31、2時(shí)，按一定劑量多次給藥后，體內(nèi)藥物濃度大約經(jīng)到穩(wěn)態(tài)水平。根據(jù)式 X=X0/At,即X=1.444，藥物在體內(nèi)不會(huì)造成很大積累。當(dāng) t >t 1/2時(shí)，血藥濃度波動(dòng)大；當(dāng) P<tl/2時(shí)，藥物可能有較大積累。臨床上常采用首次劑量加大，即采用負(fù)荷劑量使血藥濃度迅速達(dá)到有效治療濃度。維持劑量(Xo)與首劑量(八0)的關(guān)系為：=(9-74)若維持量Xo為有效劑量，且p=ti/2時(shí)，將k=0.693/t 1/2代入上式，求得負(fù)荷劑量：X； = 2% (9-75)這也是為何一些藥品說明書中注明首劑加倍的原因，即當(dāng)首劑量等于維持劑量的2倍時(shí)，血藥濃度迅速能夠達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。根據(jù)半衰期制定給藥

32、方案較簡(jiǎn)單，但該法不適合半衰期過短或過長(zhǎng)的藥物。3 .根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥劑量為和給藥間隔。的關(guān)系為：黑 (9-76)kVr例1已知普魯卡因酰胺膠囊劑的F為0.85 , ti/2為3.5h , V為2.0L/kg 。(1)若患者每4h 口服一次，劑量為 7.45mg/kg時(shí)，求 已。(2)若保持C弱為6(ig/ml ,每4h 口服一次，求給藥劑量 Xo。(3)若體重為70kg的患者，口服劑量為 500mg要維持 享為4科g/ml ,求給藥間隔T和負(fù)荷劑量X。解:(1)根據(jù)(9-77 )式，則:kVT竺巴2X43.5(2)上 0.693 、 AK Tr 6xx2

33、x435=-F08511.18 (dmg/kg)(3)根據(jù)(9-78)式，則：FXd 0.85X500kV。2x70X43.5=3,83 Ch) =4 (h)因?yàn)?T=4t1/2,所以 X。* =2X0=2X 500=1000 (mg)。從式(9-76 )可見，只要保持給藥速度 X0/ t的比值不變,則平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度不會(huì)改變，但給藥后的穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和最小血藥濃度會(huì)隨著X)和t的變化而改變。給藥間隔越長(zhǎng)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的峰谷波動(dòng)性越大，對(duì)于治療窗較窄的藥物應(yīng)用不利。因此根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案必須選擇最佳給藥間隔,般藥物給藥間隔為12個(gè)半衰期。對(duì)于治療窗非常窄的藥物， 必須以小劑量多

34、次給藥， 或采用靜脈滴注方式給藥。 臨床上 對(duì)治療指數(shù)很小的藥物，常常采用使其穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度控制在一定范 圍內(nèi)的給藥方案設(shè)計(jì)。4 .使穩(wěn)態(tài)血藥濃度控制在一定范圍內(nèi)的給藥方案單室模型藥物重復(fù)靜脈注射時(shí)，C"臉 之間的關(guān)系為:山（9-79）則:1 c骷a* In 壽(9 - 80) "min因此將血藥濃度的上下限分別代入和c：處，即可求出最佳給藥間隔時(shí)間。例2某抗生素藥物半衰期為3小時(shí)，表觀分布容積為體重的20%有效治療濃度為515 g/ml o當(dāng)血藥濃度超過 20 g/ml時(shí)，臨床上可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。試計(jì)算使血藥濃度保持 在515g/ml的靜脈注射給藥方案。

35、解：（1）確定給藥間隔"-' In -=4.76(h) 0.6935(2)確定給藥劑量 X),因?yàn)?k=0.693/3=0.231/h, V=200ml/kg (20琳重),Q=X)/V。.I200|,一【南普及4靶X廣2000( k g /kg)=2(mg / 國(guó))（3）檢查給藥方案的治療效果，計(jì)算1與達(dá)和0紀(jì)。_(xo/v) <kl (2000/200>e 0 231X4 761-3231X476 =4.99( 1 g/ml)2000Vkr 200X0 231> 4.76=9 09( Wg/m。5.靜脈滴注給藥方案設(shè)計(jì)對(duì)于具有單室模型特征的藥物，靜脈滴注

36、給藥后穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Gs)為:(9-81)上式整理后得為達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css所需要的滴注速率:l=C/V（9-82）例4體重為 75kg的患者用利多卡因治療心律失常，利多卡因的表觀分布容積V=1.7L/kg ,消除速率常數(shù) k=0.46h-1 ,希望治療一開始便達(dá)到2科g/ml的治療濃度，請(qǐng)確定靜滴速率及靜注的負(fù)荷劑量。解：靜注的負(fù)荷劑量 X)=GV=2X 1.7 X 75=255 ( mg)靜滴速率 k0=CSskV=2X 0.46 X 1.7 X 75=117.3 ( mg/h)二、個(gè)體化給藥1 .血藥濃度與給藥方案?jìng)€(gè)體化2 .給藥方案?jìng)€(gè)體化方法(1)比例法3 2) 一點(diǎn)法4 3)重復(fù)一

37、點(diǎn)法3.腎功能減退患者的給藥方案設(shè)計(jì)肌酎清除率是判斷腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)三、治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM主要任務(wù)是通過靈敏可靠的方法，檢測(cè)患者血液或其他體液中的 藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整， 以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。并不是所有藥物都需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，在血藥濃度-效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，有下列情況需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)：(1)個(gè)體差異很大的藥物，即患者間有較大的藥動(dòng)學(xué)差異，如三環(huán)類抗抑郁藥。(2)具非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，尤其是非線性特征發(fā)生在治療劑量范圍內(nèi)，如果妥 英鈉。(3)治療指數(shù)小、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥

38、物，如強(qiáng)心甘類藥、茶堿、鋰鹽、普魯卡因胺等。(4)毒性反應(yīng)不易識(shí)別，用量不當(dāng)或用量不足的臨床反應(yīng)難以識(shí)別的藥物，如用地高 辛控制心律失常時(shí)，藥物過量也可引起心律失常。(5)特殊人群用藥，患有心、肝、腎、胃腸道疾病者，嬰幼兒及老年人的動(dòng)力學(xué)參數(shù) 與正常人會(huì)有較大的差別，如腎功能不全的患者應(yīng)用氨基糖昔類抗生素。(6)常規(guī)劑量下沒有療效或出現(xiàn)毒性反應(yīng)，測(cè)定血藥濃度有助于分析原因。(7)合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)，藥物之間的相互作用使藥物在體內(nèi)的吸收或消除發(fā) 生改變，因此需要通過監(jiān)測(cè)血藥濃度對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。(8)長(zhǎng)期用藥，血藥濃度可受各種因素的影響而發(fā)生變化，有的可在體內(nèi)逐漸蓄積而 發(fā)生毒性反應(yīng)；也有的

39、血藥濃度反而降低，導(dǎo)致無效；需測(cè)定血藥濃度，調(diào)整劑量。(9)診斷和處理藥物過量或中毒。治療藥物監(jiān)測(cè)其臨床意義簡(jiǎn)單歸納如下：(1)指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平。(2)確定合并用藥的原則。(3)藥物過量中毒的診斷。(4)作為醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定依據(jù)及評(píng)價(jià)患者用藥依從性的手段。第十節(jié)生物利用度與生物等效性一、生物利用度的概念生物利用度(BA)是指藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是衡量制劑療效差異的重要指標(biāo)。生物利用度包括兩方面的內(nèi)容：生物利用速度與生物利用程度。生物利用速度即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的快慢。常用血藥濃度-時(shí)間曲線的達(dá)峰時(shí)間比較制劑間的吸收快慢，達(dá)峰時(shí)間短，藥物吸收快。生物利用程度，即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的多少，可用血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積表示，因?yàn)樗c藥物吸收總量成正比。藥物的療效不但與吸收量有關(guān)，而且也與吸收速度有關(guān)。如果一種藥物的吸收速度太慢，在體內(nèi)不能產(chǎn)生足夠高的治療濃度，即使藥物全部被吸收，也達(dá)不到治療效果。制劑的生物利用度應(yīng)該用峰濃度Cma*達(dá)峰時(shí)間t max和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積 AUC三圖9T5三種制劑的血藥濃度Tt間曲線的比較二、生物利用度的研究方法生物利用度的研究方法有血藥濃度法、尿藥數(shù)據(jù)法和藥理效應(yīng)法等。血藥濃度法是生物利用度研究最常用的方法。試驗(yàn)制