結構生物信息學5-二級結構預測

1、生物信息學培訓班生物信息學培訓班結構生物信息學結構生物信息學蛋白質(zhì)二級結構預測蛋白質(zhì)二級結構預測生物信息學培訓班生物信息學培訓班Outline背景簡介蛋白質(zhì)二級結構預測算法蛋白質(zhì)二級結構常用軟件生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 序列：序列： 二級結構：二級結構：QLMGERIRARRKKLK STHHHHHHHHHHHHT 由蛋白質(zhì)二級結構統(tǒng)計分析得到的規(guī)則可用于全新蛋白質(zhì)設計或蛋白質(zhì)突變體的設計； 當序列同源性較低時，二級結構的指認有助于確定蛋白質(zhì)間結構與功能的關系； 同源蛋白質(zhì)模建中，二級結構預測有助于建立正確的序列比對關系； 基于二級結構片段堆積的三級結構預

2、測中正確的二級結構預測是第一步；背景簡介生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測蛋白質(zhì)二級結構預測的基本依據(jù)是：每一段相鄰的氨基酸殘基具有形成一定二級結構的每一段相鄰的氨基酸殘基具有形成一定二級結構的傾向。傾向。二級結構預測問題：模式分類和識別問題模式分類和識別問題二級結構預測的目標：l判斷每一段中心的殘基是否處于螺旋、折疊、轉(zhuǎn)角（或其它狀態(tài)）之一的二級結構態(tài)。l蛋白質(zhì)中約85%的氨基酸殘基處于三種基本二級結構狀態(tài)背景簡介生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測蛋白質(zhì)二級結構預測的基本策略：背景簡介相似序列 相似結構QLMGERIRARRKKLKQLMGAERIRARRKK

3、LK生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測蛋白質(zhì)二級結構預測的基本策略：背景簡介模式分類螺旋提取樣本提取樣本聚類分析聚類分析學習分類規(guī)則學習分類規(guī)則預測預測.-Gly-Ala-Glu-Phe-.生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測基本方法第一代是基于單個氨基酸殘基統(tǒng)計分析l從有限的數(shù)據(jù)集中提取各種殘基形成特定二級結構的傾向，以此作為二級結構預測的依據(jù)。第二代預測方法是基于氨基酸片段的統(tǒng)計分析l統(tǒng)計的對象是氨基酸片段l片段的長度通常為11-21l片段體現(xiàn)了中心殘基所處的環(huán)境l在預測中心殘基的二級結構時，以殘基在特定環(huán)境形成特定二級結構的傾向作為預測依據(jù)背景簡介生物信息學

4、培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測基本方法第一/二代算法可以歸為幾類 （1）基于統(tǒng)計信息 （2）基于物理化學性質(zhì) （3）基于序列模式 （4）基于多層神經(jīng)網(wǎng)絡 （5）基于多元統(tǒng)計 （6）基于機器學習的專家規(guī)則 （7）最鄰近算法背景簡介生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測基本方法第三代是基于同源進化信息和長程信息l通過序列比對可以得到蛋白質(zhì)序列的進化信息，得到蛋白質(zhì)家族中的特定殘基替換模式；l通過序列的比對也可以得到長程信息l使二級結構預測的準確程度有了比較大的提高，特別是對折疊的預測準確率有較大的提高，預測結果與實驗觀察趨于一致。背景簡介生物信息學培訓班生物信息學培訓班Out

5、line背景簡介蛋白質(zhì)二級結構預測算法蛋白質(zhì)二級結構常用軟件生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法經(jīng)驗參數(shù)法基本依據(jù)：l蛋白質(zhì)二級結構的組成規(guī)律性比較強l三種基本二級結構平均占氨基酸殘基的85%l某些蛋白質(zhì)二級結構構成有傾向性u有些蛋白質(zhì)中含有大量的螺旋 （如血紅蛋白和肌紅蛋白）u有些蛋白質(zhì)的二級結構以折疊為主（免疫球蛋白）l每種氨基酸出現(xiàn)在各種二級結構中傾向或者頻率是不同的uGlu主要出現(xiàn)在螺旋中uAsp和Gly主要分布在轉(zhuǎn)角中uPro也常出現(xiàn)在轉(zhuǎn)角中，但是絕不會出現(xiàn)在螺旋中預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法經(jīng)驗參數(shù)法：l由Ch

6、ou 和Fasman在70年代提出來l是一種基于單個氨基酸殘基統(tǒng)計的經(jīng)驗預測方法。通過統(tǒng)計分析，獲得的每個殘基出現(xiàn)于特定二級結構構象的傾向性因子，進而利用這些傾向性因子預測蛋白質(zhì)的二級結構預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法經(jīng)驗參數(shù)法：l傾向性因子：傾向性因子：一個氨基酸殘基的構象傾向性因子定義為預測算法/ (, , )iiiPA Tic t - 螺旋-折疊；c -轉(zhuǎn)角；t - 無規(guī)卷曲所有被統(tǒng)計殘基處于構象態(tài)i的比例殘基A處于構象態(tài)i 的比例大于1.0表示該殘基傾向于形成二級結構構象i生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法預測算法

7、生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法經(jīng)驗參數(shù)法：l基本思想是在序列中尋找規(guī)則二級結構的成核位點和終止位點l掃描輸入的氨基酸序列，利用一組規(guī)則發(fā)現(xiàn)可能成為特定二級結構成核區(qū)域的短序列，然后對于成核區(qū)域進行擴展，不斷擴大成核區(qū)域，直到傾向性因子小于1.0為止l規(guī)則：u螺旋規(guī)則 u折疊規(guī)則 u轉(zhuǎn)角規(guī)則 u重疊規(guī)則預測算法延伸 成核區(qū) 延伸生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法經(jīng)驗參數(shù)法 - 螺旋規(guī)則：l沿蛋白質(zhì)序列尋找螺旋核u相鄰的6個殘基中如果有至少4個殘基傾向于形成螺旋，則認為是螺旋核。l從螺旋核向兩端延伸u直至四肽片段的螺旋傾向性因子的平均

8、值P1.03，則預測為螺旋。 預測算法延伸 成核區(qū) 延伸生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法經(jīng)驗參數(shù)法 折疊規(guī)則：l沿蛋白質(zhì)序列尋找折疊核u相鄰的6個殘基中如果有至少4個殘基傾向于形成折疊，則認為是折疊核。l從螺旋核向兩端延伸u直至四肽片段的螺旋傾向性因子的平均值P1.05，則預測為折疊預測算法延伸 成核區(qū) 延伸生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法經(jīng)驗參數(shù)法 轉(zhuǎn)角規(guī)則：l轉(zhuǎn)角的模型為四肽u四肽片段Pt的平均值大于100uPt的均值同時大于P 的均值以及P 的均值l則可以預測這樣連續(xù)的4個氨基酸形成轉(zhuǎn)角預測算法54321105 . 7jjj

9、jffff生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - 經(jīng)驗參數(shù)法經(jīng)驗參數(shù)法 重疊規(guī)則：l對于螺旋和折疊的重疊區(qū)域，按P 和P 的相對大小進行預測l若P 大于P ，則預測為螺旋；l反之，預測為折疊。預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - GOR算法是一種基于信息論和貝葉斯統(tǒng)計學的方法；GOR將蛋白質(zhì)序列當作一連串的信息值來處理；GOR方法不僅考慮被預測位置本身氨基酸殘基種類的影響，而且考慮相鄰殘基種類對該位置構象的影響。 預測算法序列窗口 中心殘基窗口中各個殘基對中心殘基二級結構的支持程度生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - GOR算法定義信息為：

10、lP(S|R)：兩個事件S和R的條件概率，即在R發(fā)生的條件下，S發(fā)生的概率l若S和R無關，則 I(S; R)=0l若R的發(fā)生有利于S的發(fā)生，則I(S; R)0l若R的發(fā)生不利于S的發(fā)生，則I(S; R)0 I(S; R)在二級結構預測中的含義lR代表中心氨基酸及其所處環(huán)境lS代表二級結構類型lI(S; R)代表中心氨基酸處于S的信息值預測算法)(/ )|(log);(SPRSPRSI生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 - GOR算法例子：l假定數(shù)據(jù)庫中有1830個殘基， 780個處于螺旋態(tài)，1050個處于非螺旋態(tài)；l庫中共有390個丙氨酸（A），有240個A處于螺旋態(tài)，其余150

11、個 A 處于非螺旋態(tài)。預測算法390/150390/2401830/10501830/780, ,AHAHHHffff,(; )log(/log(/) log(240/390)/(150/390) + log(1050/1830)/(780/1830) 0.7650H AH AHHIH Affff）生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 立體化學方法立體化學方法，基于氨基酸疏水性的預測方法：l氨基酸的理化性質(zhì)對二級結構影響較大l在進行結構預測時考慮氨基酸殘基的物理化學性質(zhì)，如疏水性、極性、側(cè)鏈基團的大小等；l根據(jù)殘基各方面的性質(zhì)及殘基之間的組合預測可能形成的二級結構。lLim等人對螺

12、旋和折疊歸納出了一套預測模式：l螺旋的輪狀結構特征，輪的一側(cè)通常處于蛋白質(zhì)的疏水核心，另一側(cè)則常處于親水表面。l螺旋中親疏水氨基酸殘基的出現(xiàn)位置也就有一定的規(guī)律性，親水殘基多出現(xiàn)在親水側(cè)面，而疏水殘基則多出現(xiàn)在疏水側(cè)面，反映在序列上就是一些特征的親疏水殘基間隔模式預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 立體化學方法立體化學方法 - Lim方法：l螺旋的形成規(guī)律：u在一段序列中發(fā)現(xiàn)第i、i+3、i+4位（如1、4、5）是疏水殘基時，這一片段就被預測為螺旋；u當發(fā)現(xiàn)第i、i+1、i+4位（如7，8，11）為疏水殘基時，這一片段也被預測為螺旋。l折疊的形成規(guī)律：u埋藏的折疊通常由連

13、續(xù)的疏水殘基組成，一側(cè)暴露的折疊則通常具有親水-疏水的兩殘基重復模式l原則上，通過在序列中搜尋特殊的親疏水殘基間隔模式，就可以預測螺旋和折疊預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 立體化學方法立體化學方法 -點模式方法：l將20種氨基酸殘基分為親水、疏水以及兩性殘基三類；l用八殘基片段表征親疏水間隔模式；l一個二進制位代表一個殘基，疏水為1，親水為0，共8位；l八殘基片段的親疏水模式可用0255的數(shù)值來表示l螺旋的特征模式對應的值為： 9，12，13，17，201，205，217，219，237l折疊的特征模式： 由連續(xù)的1或交替的01構成預測算法生物信息學培訓班生物信息學培

14、訓班二級結構預測方法 立體化學方法立體化學方法 滑動窗口法：l直接計算序列片段的疏水性和疏水矩，并根據(jù)定量計算結果預測該片段對應的二級結構；預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 同源分析法將待預測的片段與數(shù)據(jù)庫中已知二級結構的片段進行相似性比較，利用打分矩陣計算出相似性得分，根據(jù)相似性得分以及數(shù)據(jù)庫中的構象態(tài)，構建出待預測片段的二級結構該方法對數(shù)據(jù)庫中同源序列的存在非常敏感，若數(shù)據(jù)庫中有相似性大于30%的序列，則預測準確率可大大上升預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 同源分析法預測算法假設已知二級結構的氨基酸片段假設已知二級結構的氨基酸片段T=STNG

15、IYWT的二級結構為的二級結構為CHHHHHT H代表代表 螺旋，螺旋， T代表轉(zhuǎn)角，代表轉(zhuǎn)角， C代表無規(guī)卷曲代表無規(guī)卷曲待預測二級結構的氨基酸片段待預測二級結構的氨基酸片段U=ATSGVFL序列比對：序列比對：T = S T N G I Y WU = A T S G V F L直接將直接將T的構象態(tài)賦予的構象態(tài)賦予U 生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 同源分析法更為合理的方法：l是將待預測二級結構的蛋白質(zhì)U與多個同源序列進行多重比對，對于U的每個殘基位置，其構象態(tài)由多個同源序列對應位置的構象態(tài)決定，或取出現(xiàn)次數(shù)最多的構象態(tài)，或?qū)Ω鞣N可能的構象態(tài)給出得分值。預測算法生物信息學

16、培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 神經(jīng)網(wǎng)絡法人工神經(jīng)網(wǎng)絡是一種復雜的信息處理模型，將蛋白質(zhì)序列看作是由各種氨基酸字符組成的字符序列，將氨基酸殘基片段作為輸入的一串語言字符，二級結構即為對應的輸出。神經(jīng)網(wǎng)絡可以有效地學習蛋白質(zhì)二級結構形成的復雜規(guī)律或模式，提取更多的信息，并利用所掌握的信息進行預測。利用神經(jīng)網(wǎng)絡方法可以提高二級結構預測準確率。預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 神經(jīng)網(wǎng)絡法二級結構預測的人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型預測算法l輸入層用于接收蛋白質(zhì)窗口序列數(shù)據(jù)u沿蛋白質(zhì)的氨基酸序列依次取一定大小的窗口，將窗口內(nèi)的序列片段進行編碼l輸出層有3個神經(jīng)元，分別對應于窗口中心殘

17、基的H、E、C三態(tài)生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 神經(jīng)網(wǎng)絡法二級結構預測的人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 綜合方法綜合方法不僅包括各種預測方法的綜合，而且也包括結構實驗結果、序列對比結果、蛋白質(zhì)結構分類預測結果等信息的綜合。l多個程序同時預測，綜合評判一致結果l序列比對與二級結構預測l雙重預測u首先預測蛋白質(zhì)的結構類型u然后再預測二級結構預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 進化信息最早認為：二級結構主要是由局部氨基酸所決定蛋白質(zhì)序列家族中氨基酸的替換模式是高度特異的，如何利用這樣的進化信息是二級結構預測的關鍵蛋白

18、質(zhì)二級結構預測軟件系統(tǒng)PHDl形成同源序列的多重對比排列l(wèi)將多重比對的統(tǒng)計結果送到一個神經(jīng)網(wǎng)絡中計算預測算法生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 進化信息蛋白質(zhì)二級結構預測軟件系統(tǒng)PHD預測算法整個網(wǎng)絡模型包括兩個層次：l第一層網(wǎng)絡進行序列到結構的映射l第二層網(wǎng)絡是一個結構到結構的映射，作用是對前一層網(wǎng)絡的輸出進行校正生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 進化信息蛋白質(zhì)二級結構預測軟件系統(tǒng)PHD預測算法第一層網(wǎng)絡的輸入包括兩個部分：l序列的局部信息，取自窗口內(nèi)w個氨基酸殘基l整個序列的全局信息生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 進化信息蛋白質(zhì)二級結構預測軟

19、件系統(tǒng)PHD預測算法l取多重序列比對的w列，計算序列局部統(tǒng)計數(shù)據(jù)以及序列全局數(shù)據(jù)。l局部數(shù)據(jù)有24個( 20種氨基酸,”空缺”,插入,刪除,保守程度)；l全局數(shù)據(jù)有32個生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 進化信息蛋白質(zhì)二級結構預測軟件系統(tǒng)PHD預測算法l第一層網(wǎng)絡輸出:窗口中心殘基二級結構的狀態(tài)，螺旋(H)，折疊(E)，其它(L)。l第二層網(wǎng)絡輸入:第一層網(wǎng)絡的輸出，全局信息以及局部的保守信息生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測方法 進化信息蛋白質(zhì)二級結構預測軟件系統(tǒng)PHD預測算法l序列多重比對的統(tǒng)計結果,反映了蛋白質(zhì)家族的共同特征l提取的結構保守的信息。反映了在進化過

20、程中，哪些部分的結構容易發(fā)生變化，哪些部分對蛋白質(zhì)的功能非常重要l多重序列比對所攜帶的進化信息暗示了蛋白質(zhì)中長程相互作用生物信息學培訓班生物信息學培訓班Outline背景簡介蛋白質(zhì)二級結構預測算法蛋白質(zhì)二級結構常用軟件生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測軟件介紹常用軟件常用軟件PredictProtein/Jpredhttp:/pbio.dundee.ac.uk/www-jpred/index.htmlPSIPREDhttp:/bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/PREDATORhttp:/ PredictPro

21、tein 提供的功能提供的功能常用軟件l數(shù)據(jù)庫搜索：u多序列一致性分析(MaxHom)u功能性模體分析(ProSite)u區(qū)段復雜性分析(SEG)u蛋白質(zhì)結構域分析(PRODOM)u基于預測線程的折疊結構識別(AGAPE)l預測內(nèi)容：u二級結構(PHDsec，PROFsec)u殘基可溶性(PHDacc，PROFacc)u跨膜螺旋區(qū)及拓撲學PHDhtmPHDtopologyu球狀蛋白(GLOBE)u卷曲螺旋(COILS)u二硫鍵(CYSPRED)u結構轉(zhuǎn)換(ASP)生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測軟件介紹PredictProtein PredictProtein 的總流程的總流

22、程常用軟件生物信息學培訓班生物信息學培訓班蛋白質(zhì)二級結構預測軟件介紹PredictProtein PredictProtein 的序列分析流程的序列分析流程常用軟件生物信息學培訓班生物信息學培訓班PredictProteinPredictProtein實例實例常用軟件輸入預測的蛋白質(zhì)序列生物信息學培訓班生物信息學培訓班PredictProteinPredictProtein實例實例常用軟件生物信息學培訓班生物信息學培訓班PredictProteinPredictProtein實例實例常用軟件蛋白質(zhì)序列點擊預測生物信息學培訓班生物信息學培訓班PredictProteinPredictProtei

23、n實例實例常用軟件生物信息學培訓班生物信息學培訓班PredictProteinPredictProtein實例實例常用軟件生物信息學培訓班生物信息學培訓班PredictProteinPredictProtein實例實例常用軟件PROFsec ：二級結構PROFacc：殘基可溶性ASP：結構轉(zhuǎn)換PHDhtm：跨膜螺旋區(qū)ISIS：相互作用位點生物信息學培訓班生物信息學培訓班PredictProteinPredictProtein實例實例常用軟件PROFsec ：二級結構PROFacc：殘基可溶性ASP：結構轉(zhuǎn)換PHDhtm：跨膜螺旋區(qū)ISIS：相互作用位點生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預

24、測軟件二級結構預測軟件 - Jpred- Jpred常用軟件JpredJpred：http:/pbio.dundee.ac.uk/www-jpred/index.htmll一種互動式的蛋白質(zhì)二級結構網(wǎng)絡預測服務器。它允許提交單一序列或者同一家族的多重序列，利用序列的進化信息通過六種二級結構預測算法(DSC、 PHD、 NNSSP、PREDATOR、ZPRED、 MULPRED )給出結果。它的最終結果是基于六種結果的一致性的基礎上的。生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測軟件二級結構預測軟件 - PSIpred- PSIpred常用軟件PSIpredPSIpred： http:/bioi

25、nf.cs.ucl.ac.uk/psipred/l英國Barton實驗室開發(fā)的基于神經(jīng)網(wǎng)絡算法的蛋白質(zhì)二級結構預測軟件，有效率可達73%。PSIpred是英國David.T.Jones實驗室開發(fā)的基于神經(jīng)網(wǎng)絡算法的蛋白質(zhì)二級結構預測軟件。它可以在分析PSI-BLAST計算結果基礎上進行結構預測，有效率可達78% 。生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測軟件二級結構預測軟件 - PSIpred- PSIpred常用軟件PSIpredPSIpred： http:/bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測軟件二級結構預測軟件 SOPM

26、A常用軟件SOPMA: SOPMA: http:/pbil.ibcp.fr/htm/index.php?page=pbil_ibcp_ Webservers.htmll法國里昂的CNRS（Centre National dela Recherche Scientifique）使用獨特的方法進行蛋白質(zhì)二級結構預測。l使用5種相互獨立的方法進行預測，并將結果匯集整理成一個“一致預測結果”。這5種方法包括：GOR、同源預測、雙重預測、PHD和SOPMA方法。lSOPMA這種自優(yōu)化的預測方法建立了已知二級結構序列的次級數(shù)據(jù)庫，庫中的每個蛋白質(zhì)都經(jīng)過基于相似性的二級結構預測。然后用次級庫中得到的信息去對

27、查詢序列進行二級結構預測生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測軟件二級結構預測軟件 SOPMA常用軟件SOPMA: SOPMA: http:/pbil.ibcp.fr/htm/index.php?page=pbil_ibcp_ Webservers.html生物信息學培訓班生物信息學培訓班二級結構預測軟件二級結構預測軟件 COILS常用軟件COILS ：/software/COILS_form.htmll卷曲螺旋預測方法，將序列與已知的平行雙鏈卷曲螺旋數(shù)據(jù)庫進行比較，得到相似性得分，并據(jù)此算出序列形成卷曲螺旋的概率。lCOILS算法將查詢序列在一個由已知包含卷曲螺旋蛋白結構的數(shù)據(jù)庫中進行搜索。l程序也將查詢序列與包含球狀蛋白序列的PDB次