反應(yīng)停治療皮膚疾病的進(jìn)展

1、反應(yīng)停治療皮膚疾病的進(jìn)展ThalidomideThalidomide歷史：從悲劇到希望歷史：從悲劇到希望19541956196219651991199419982000TodayThalidomide 被合成在德國(guó)生產(chǎn)并上市Thalidomide 退市報(bào)道對(duì)麻風(fēng)病人皮疹有效報(bào)道抑制 TNF 表達(dá)抗血管生成特性FDA approves for ENL報(bào)道對(duì)MM有效治療血液腫瘤治療血液腫瘤13，000個(gè)嬰兒受害個(gè)嬰兒受害導(dǎo)致新藥的試驗(yàn)的法規(guī)誕生！導(dǎo)致新藥的試驗(yàn)的法規(guī)誕生！受其影響有受其影響有40%圍產(chǎn)期新生兒死亡圍產(chǎn)期新生兒死亡無(wú)臂、短臂、發(fā)育不良和骨缺乏等無(wú)臂、短臂、發(fā)育不良和骨缺乏等 臨床應(yīng)用

2、臨床應(yīng)用目前反應(yīng)停的應(yīng)用目前反應(yīng)停的應(yīng)用( (血液血液) )v多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤v淀粉樣變性淀粉樣變性v骨髓纖維化骨髓纖維化v骨髓異常增生綜合征骨髓異常增生綜合征v急性髓樣白血病急性髓樣白血病v慢性粒細(xì)胞白血病慢性粒細(xì)胞白血病v目前已是復(fù)發(fā)難治目前已是復(fù)發(fā)難治MMMM 病人的一線用藥病人的一線用藥目前反應(yīng)停的應(yīng)用目前反應(yīng)停的應(yīng)用( (腫瘤腫瘤) )v前列腺癌前列腺癌v腎細(xì)胞癌腎細(xì)胞癌v惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤v神經(jīng)膠質(zhì)瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤v乳腺癌乳腺癌v非小細(xì)胞肺癌等非小細(xì)胞肺癌等目前反應(yīng)停的應(yīng)用目前反應(yīng)停的應(yīng)用( (皮膚皮膚) )v麻風(fēng)樣結(jié)節(jié)紅斑（麻風(fēng)樣結(jié)節(jié)紅斑（ENLENL）v紅斑狼瘡（盤狀

3、，亞急性皮膚）紅斑狼瘡（盤狀，亞急性皮膚）v多行性日光疹多行性日光疹v結(jié)節(jié)性癢疹結(jié)節(jié)性癢疹v白塞氏白塞氏v復(fù)發(fā)性口腔潰瘍復(fù)發(fā)性口腔潰瘍v扁平苔蘚等扁平苔蘚等 1. 麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑：麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑：19651965年年sheskinsheskin最早用最早用反應(yīng)停治療反應(yīng)停治療ENLENL取得較好的效果。取得較好的效果。 19981998美國(guó)美國(guó)FDAFDA批準(zhǔn)治療批準(zhǔn)治療ENLENL。由于反應(yīng)停對(duì)于麻風(fēng)桿菌。由于反應(yīng)停對(duì)于麻風(fēng)桿菌沒(méi)有直接的作用，沒(méi)有直接的作用， 所以反應(yīng)停治療所以反應(yīng)停治療ENLENL的機(jī)的機(jī)制尚不清楚。治療起始劑量為制尚不清楚。治療起始劑量為200200400mg/400m

4、g/天，天，維持劑量為維持劑量為5050100mg/100mg/天。天。 2. 紅斑狼瘡：紅斑狼瘡： CuadradoCuadrado等等33治療了治療了4848例嚴(yán)重例嚴(yán)重的的LELE患者，包括患者，包括 DLEDLE、SCLESCLE和有皮疹的和有皮疹的SLESLE患患者，有效率為者，有效率為 8181，其中，其中6060的完全緩解。的完全緩解。用量用量100-200 mg/d100-200 mg/d，一般二周見(jiàn)效，一般二周見(jiàn)效，1-21-2月緩月緩解，解，70%70%患者停藥后復(fù)發(fā)，需要患者停藥后復(fù)發(fā)，需要25-50mg/d25-50mg/d維持，維持，復(fù)發(fā)者再服反應(yīng)停仍有較好效果。復(fù)發(fā)

5、者再服反應(yīng)停仍有較好效果。 3.3.白塞氏?。喊兹喜。篐amuryudanHamuryudan8 8 用反應(yīng)停治療用反應(yīng)停治療9696例病人，治療組有效率為例病人，治療組有效率為8282，口腔潰瘍和，口腔潰瘍和生殖器潰瘍分別在生殖器潰瘍分別在4 4周和周和8 8周愈合。周愈合。 用量為用量為100-300mg/d100-300mg/d，控制癥狀后遞減，控制癥狀后遞減， 一般療程為一般療程為15-6015-60天，但對(duì)嚴(yán)重的眼病及關(guān)節(jié)炎治療無(wú)效。天，但對(duì)嚴(yán)重的眼病及關(guān)節(jié)炎治療無(wú)效。 反應(yīng)停能增加角質(zhì)形成細(xì)胞的反應(yīng)停能增加角質(zhì)形成細(xì)胞的IL-8IL-8的分泌，的分泌，加速患者皮膚潰瘍的愈合。加速

6、患者皮膚潰瘍的愈合。 4.4.多形性日光疹：多形性日光疹：LondonoLondono首先用此藥治療首先用此藥治療3434例多形性日光疹，例多形性日光疹， 3232例用例用100-200mg/d100-200mg/d，平均治療平均治療 8-308-30天顯效，兒童治療量為天顯效，兒童治療量為50-50-100mg/d100mg/d， 1-31-3周后出現(xiàn)療效，一般用常規(guī)周后出現(xiàn)療效，一般用常規(guī)治療無(wú)效的病例可以選用治療無(wú)效的病例可以選用。 5.5.結(jié)節(jié)性癢疹：結(jié)節(jié)性癢疹：治療劑量為治療劑量為100-200mg/d100-200mg/d，達(dá)，達(dá)到穩(wěn)定療效之后，需服到穩(wěn)定療效之后，需服 6 6個(gè)月

7、，口服反應(yīng)停的個(gè)月，口服反應(yīng)停的同時(shí)，要服抗組織胺劑及外用皮炎寧酊及激素同時(shí)，要服抗組織胺劑及外用皮炎寧酊及激素類和維類和維A A酸類霜?jiǎng)Ｋ犷愃獎(jiǎng)?6.復(fù)發(fā)性阿弗它口腔炎：復(fù)發(fā)性阿弗它口腔炎：RevuzRevuz等等1111用反應(yīng)停用反應(yīng)停100mg/100mg/天，連用天，連用2 2月治療月治療7373例重型例重型RASRAS，發(fā)現(xiàn)治，發(fā)現(xiàn)治療組療組3232人治愈，而對(duì)照組僅有人治愈，而對(duì)照組僅有6 6人癥狀緩解。人癥狀緩解。 BonnetblancBonnetblanc等等12 12 用反應(yīng)停用反應(yīng)停100mg/100mg/天治療天治療2525例例RASRAS，1616例有效，其中例有

8、效，其中6 6例完全停藥后偶有發(fā)例完全停藥后偶有發(fā)作。作。 7.7.慢性移植物抗宿主?。郝砸浦参锟顾拗鞑。?KulkarniKulkarni等等2020用于用于治療治療2121例急性和例急性和5959例慢性造血干細(xì)胞移植后的例慢性造血干細(xì)胞移植后的GVHDGVHD患者，患者，2121例慢性期患者有效，而對(duì)急性期例慢性期患者有效，而對(duì)急性期患者無(wú)效。劑量患者無(wú)效。劑量100-300mg/d100-300mg/d。 BrowneBrowne等等1919用反應(yīng)停治療用反應(yīng)停治療3737例同種異體骨髓例同種異體骨髓移植后的慢性移植后的慢性GVHDGVHD患者，患者，1414例有效，包括例有效，包括1

9、010例例兒童。兒童。 8.8.瘙癢癥：瘙癢癥： SilvaSilva等報(bào)告此藥與安慰劑進(jìn)行交等報(bào)告此藥與安慰劑進(jìn)行交叉雙盲療效觀察，共治療叉雙盲療效觀察，共治療2929例難治性尿毒癥性例難治性尿毒癥性瘙癢，總有效率為瘙癢，總有效率為 81%81%，認(rèn)為此藥對(duì)其它藥物，認(rèn)為此藥對(duì)其它藥物治療無(wú)效的頑固性瘙癢是有效的。治療無(wú)效的頑固性瘙癢是有效的。 9.HIVHIV感染相關(guān)的其它疾?。焊腥鞠嚓P(guān)的其它疾?。悍磻?yīng)停不僅可治療反應(yīng)停不僅可治療和和HIVHIV感染相關(guān)的阿弗它口腔炎，還用于治療卡感染相關(guān)的阿弗它口腔炎，還用于治療卡氏肉瘤氏肉瘤( kaposi sarcoma, KS)( kaposi s

10、arcoma, KS)、消耗綜合癥、消耗綜合癥、腹瀉和結(jié)節(jié)性癢疹等疾病。腹瀉和結(jié)節(jié)性癢疹等疾病。 10.10.皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)：皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)：GuillaumeGuillaume等報(bào)告用等報(bào)告用反應(yīng)停反應(yīng)停 100mg/d100mg/d與安慰劑進(jìn)行交叉雙盲觀察與安慰劑進(jìn)行交叉雙盲觀察治療治療2727例，例， 一個(gè)月緩解一個(gè)月緩解1616例（例（59%59%），），2 2個(gè)個(gè)月緩解月緩解2020例（例（74%74%），）， 患者耐受良好?；颊吣褪芰己谩?11.11.朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥：朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥：ThomasThomas總總結(jié)文獻(xiàn)并報(bào)告結(jié)文獻(xiàn)并報(bào)告4 4例經(jīng)免疫組化確

11、診的本病，用例經(jīng)免疫組化確診的本病，用此藥此藥100-200mg/d 100-200mg/d 治療治療1-31-3月后病情緩解，后月后病情緩解，后減量至減量至50mg/d 50mg/d 或隔日或隔日50mg50mg，最后停藥，最后停藥， 1 1例例停藥復(fù)發(fā)。停藥復(fù)發(fā)。 12. 其他：其他：由于反應(yīng)停有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗由于反應(yīng)停有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤作用，反應(yīng)停被廣泛應(yīng)用于治療多種皮膚腫瘤作用，反應(yīng)停被廣泛應(yīng)用于治療多種皮膚病，例如：結(jié)節(jié)病，免疫復(fù)合物性血管炎、類病，例如：結(jié)節(jié)病，免疫復(fù)合物性血管炎、類天皰瘡、多形性紅斑、扁平苔蘚、蕈樣肉芽腫天皰瘡、多形性紅斑、扁平苔蘚、蕈樣肉芽腫等病。等病

12、。非常有效非常有效v麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑反應(yīng)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑反應(yīng)v阿弗它口腔炎阿弗它口腔炎v紅斑狼瘡紅斑狼瘡v結(jié)節(jié)性癢疹結(jié)節(jié)性癢疹中等有效中等有效v日光性癢疹日光性癢疹v成人朗格漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥成人朗格漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥v結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病v多形性紅斑多形性紅斑v移植物抗宿主病移植物抗宿主病 v皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥v尿毒癥性皮膚瘙癢癥尿毒癥性皮膚瘙癢癥可能有效可能有效v卡波西肉瘤卡波西肉瘤v扁平苔癬扁平苔癬v黑素瘤黑素瘤v壞疽性膿皮病壞疽性膿皮病 作用機(jī)制作用機(jī)制 1.1.鎮(zhèn)靜止癢：鎮(zhèn)靜止癢：反應(yīng)停具有誘導(dǎo)反應(yīng)停具有誘導(dǎo)睡眠的哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)，故具有鎮(zhèn)睡眠的哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)，故具有鎮(zhèn)靜止癢的作用。

13、可能通過(guò)位于靜止癢的作用?？赡芡ㄟ^(guò)位于前腦的睡眠中心來(lái)起作用。前腦的睡眠中心來(lái)起作用。 2.2.免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用：免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用： v調(diào)節(jié)由調(diào)節(jié)由TNF-alpha TNF-alpha 誘發(fā)的其他細(xì)胞因子的分泌，調(diào)誘發(fā)的其他細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)。節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)。v下調(diào)細(xì)胞黏附因子的水平來(lái)減少白細(xì)胞的外滲，減下調(diào)細(xì)胞黏附因子的水平來(lái)減少白細(xì)胞的外滲，減輕炎癥反應(yīng)輕炎癥反應(yīng)2727。v抑制核轉(zhuǎn)錄因子的活性，抑制炎性細(xì)胞的活性及誘抑制核轉(zhuǎn)錄因子的活性，抑制炎性細(xì)胞的活性及誘導(dǎo)其凋亡導(dǎo)其凋亡2828。v抑制中性粒細(xì)胞的趨化性及單一核細(xì)胞的吞噬功能。抑制中性粒細(xì)胞的趨化性及單一核細(xì)胞的

14、吞噬功能。降低降低CDCD4 4/CD/CD8 8的比例。的比例。 3.3.抑制血管生成及抗腫瘤：抑制血管生成及抗腫瘤：一些細(xì)胞因子如血一些細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，均是管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，均是血管生成的刺激劑，它們和特異性受體結(jié)合刺血管生成的刺激劑，它們和特異性受體結(jié)合刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。反應(yīng)停能激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。反應(yīng)停能減少它們的分泌，從而抑制血管生成。減少它們的分泌，從而抑制血管生成。 不良反用不良反用 1.1.致畸作用：致畸作用： 19581958年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)1 1例此藥所致畸形，例此藥所致畸形，19621962年從市場(chǎng)

15、撤除銷售，在此年從市場(chǎng)撤除銷售，在此5 5年內(nèi)至少有年內(nèi)至少有1300013000例畸胎，遍及世界，主要表現(xiàn)為短肢畸形（海豹例畸胎，遍及世界，主要表現(xiàn)為短肢畸形（海豹肢），也可伴有內(nèi)臟畸形。海豹肢畸形常呈雙側(cè)肢），也可伴有內(nèi)臟畸形。海豹肢畸形常呈雙側(cè)性，不對(duì)稱，性，不對(duì)稱，65-75%65-75%僅為上肢，僅為上肢，10-15%10-15%為四肢，為四肢，2-5% 2-5% 僅為下肢，四肢長(zhǎng)骨發(fā)育不全或缺如，僅為下肢，四肢長(zhǎng)骨發(fā)育不全或缺如， 肢肢體程度不等縮短。體程度不等縮短。 頭面部表現(xiàn)為耳部畸形或缺如、鞍鼻、顎裂、頭面部表現(xiàn)為耳部畸形或缺如、鞍鼻、顎裂、小眼或無(wú)眼、顱骨畸形等。內(nèi)臟病變多

16、種多樣，小眼或無(wú)眼、顱骨畸形等。內(nèi)臟病變多種多樣，如主動(dòng)脈發(fā)育不全、房室中隔缺損、大血管錯(cuò)位、如主動(dòng)脈發(fā)育不全、房室中隔缺損、大血管錯(cuò)位、肺分葉不全，幽門、十二指腸、總膽管狹窄、食肺分葉不全，幽門、十二指腸、總膽管狹窄、食道、十二指腸、肛門閉鎖，雙子宮、雙陰道、陰道、十二指腸、肛門閉鎖，雙子宮、雙陰道、陰道閉鎖、無(wú)子宮等。道閉鎖、無(wú)子宮等。 2.神經(jīng)炎：神經(jīng)炎：主要為感覺(jué)神經(jīng)，先發(fā)生于足部，主要為感覺(jué)神經(jīng)，先發(fā)生于足部， 延及手部，常呈襪套狀分布，遠(yuǎn)端較重，常表延及手部，常呈襪套狀分布，遠(yuǎn)端較重，常表現(xiàn)為感覺(jué)異常，包括感覺(jué)減退、感覺(jué)過(guò)敏及遲現(xiàn)為感覺(jué)異常，包括感覺(jué)減退、感覺(jué)過(guò)敏及遲鈍、肌肉痛和觸

17、痛、麻木、針刺感、繃緊感、鈍、肌肉痛和觸痛、麻木、針刺感、繃緊感、手足發(fā)冷、蒼白、腿部瘙癢和紅掌等。手足發(fā)冷、蒼白、腿部瘙癢和紅掌等。 其發(fā)生與總劑量有關(guān)，與療程及每日劑量無(wú)關(guān)，其發(fā)生與總劑量有關(guān)，與療程及每日劑量無(wú)關(guān)，一般用藥總量達(dá)到一般用藥總量達(dá)到40-50g40-50g時(shí)，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)炎，時(shí)，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)炎，一旦出現(xiàn)，僅一旦出現(xiàn)，僅25%25%完全恢復(fù)，完全恢復(fù)，25%25%好轉(zhuǎn)或部分恢好轉(zhuǎn)或部分恢復(fù)，還有復(fù)，還有50%50%停藥停藥4-54-5年后仍不恢復(fù)。年后仍不恢復(fù)。 3.其它：其它： 頭昏、嗜睡、便秘、視力模糊、食頭昏、嗜睡、便秘、視力模糊、食量增加、口干、性欲減退、酒醉感、惡心、皮

18、量增加、口干、性欲減退、酒醉感、惡心、皮膚干燥、多夢(mèng)、困乏，部分病人還可體重增加，膚干燥、多夢(mèng)、困乏，部分病人還可體重增加，還有幻覺(jué)、耳鳴、下肢末端水腫和瘙癢等。這還有幻覺(jué)、耳鳴、下肢末端水腫和瘙癢等。這些癥狀停藥后均可恢復(fù)，大部分癥狀輕微可以些癥狀停藥后均可恢復(fù)，大部分癥狀輕微可以耐受。耐受。反應(yīng)停的臨床適應(yīng)癥反應(yīng)停的臨床適應(yīng)癥v麻風(fēng)樣結(jié)節(jié)紅斑麻風(fēng)樣結(jié)節(jié)紅斑v紅斑狼瘡紅斑狼瘡v白塞氏病白塞氏病v多行性日光疹多行性日光疹v結(jié)節(jié)性癢疹結(jié)節(jié)性癢疹v復(fù)發(fā)性口腔潰瘍復(fù)發(fā)性口腔潰瘍反應(yīng)停的臨床適應(yīng)癥反應(yīng)停的臨床適應(yīng)癥v瘙癢癥瘙癢癥v慢性移植物抗宿主病慢性移植物抗宿主病vHIVHIV感染相關(guān)的其它疾病感染相關(guān)的其它疾病v皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)v朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥反應(yīng)停的作用機(jī)制反應(yīng)停的作用機(jī)制 v鎮(zhèn)靜止癢鎮(zhèn)靜止癢v免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用v抑制血管生成及抗腫瘤抑制血管生成及抗腫瘤反應(yīng)停的不良反應(yīng)反應(yīng)停的不良反應(yīng)v致畸作用致畸作用v神經(jīng)炎神經(jīng)炎v其它其它 反應(yīng)停在皮膚疾病治療中有著較為廣闊的應(yīng)用反應(yīng)停在皮膚疾病治療中有著較為廣闊的應(yīng)用前景，聯(lián)合其他藥物可治療一些常規(guī)治療無(wú)效或前景，聯(lián)合其他藥物可治療一些