溶出方法開發(fā),首選籃還是槳？看看權威專家的說法

1、溶出方法開發(fā)，首選籃還是槳？看看權威專家的說法 本文節(jié)選自 In vitro models for theprediction of in vivo performance of oral dosage forms 一文， 作者為來自 AstraZeneca 、 Johnson & Johnson 、 GSK 、MSD 、 Pfizer 、 Bayer 等公司和大學的多位科學家， 分別為 Edmund S. Kostewicz, Bertil Abrahamsson, Marcus Brewster, Joachim Brouwers, JamesButler, Sara Carler

2、t, Paul A. Dickinson, Jennifer Dressman, Ren e Holm, Sandra Klein, James Mann, Mark McAllister, Mans Minekus, Uwe Muenster, Anette M u llertz, Miriam Verwei, Maria Vertzoni, Werner Weitschies, Patrick Augustijns 小編將其中關于籃法和槳法應用時應關注的事項進行了翻 譯，分享給研發(fā)人員，希望大家多了解一些“為什么”。 槳法（方法 2 ）和籃法（方法 1）見圖 1，是第一批引入藥典 的溶出度

3、測試方法，廣泛應用在 USP 專論中。這些 USP 專 論中規(guī)定的溶出測試主要是針對藥品的質量控制 （QC ）的， 在這些情況下， QC 方法也實現(xiàn)了 QbD 的目標， 也可以用于 藥品的研發(fā)中。 QC 方法用于藥品研發(fā)的例子包括含 BCS I 類或 III 類藥物的速釋制劑 （ IR ） 和調釋制劑 （ M R ） 的研發(fā) （Grundy and Foster, 1996; Sandberg et al., 1991） 。 圖 1 USP 籃法（A）和槳法（B） 對于其他劑型， 把藥典推薦方法轉換成研發(fā)方法的可能性很 低。 在 20 世紀 90 年代出現(xiàn)了生物藥劑學分類系統(tǒng) （BCS ），

4、認為溶解性和滲透性是影響藥物體內性能的關鍵因素，這對 速釋制劑（ IR ）處方的開發(fā)具有重要意義。 BCS 提供了利用 槳/籃裝置產生的體外數(shù)據(jù)而不是通過人的體內研究，建立 BCS I 類藥物生物等效性的平臺 （Amidon et al., 1995; Food and Drug Administration, 2009） 。 2.2.1 劑型 原則上，槳法和籃法可用于所有口服劑型。對于 IR 藥品， 一般來說，片劑采用槳法測試時不需要其他額外的硬件，而 膠囊通常需要一個沉降裝置（ Sinker ）來保持膠囊處于介質 當中或者使用籃法。在研究腸溶包衣 （EC） 藥品的釋放特性時， 從胃到腸的過

5、程中，使用籃法更容易操作些，例如，在清除 或替換介質時。即使腸溶包衣 （EC） 藥品由小丸組成，采用籃 法通常也不會有問題。槳法和籃法可用于調釋制劑（ MR ） 的測試。由于槳法和籃法中多次改變介質很難， 所以在胃腸 道內改變制劑性能的制劑難以用槳法或籃法進行跟蹤。因此， 由于在改變介質組成方面缺乏靈活性，通常用于質量控制 （QC ）的槳法或籃法，可能沒有太大的體內外相關性。 2.2.2 介質 槳法和籃法通常使用 500-1000ml 的介質體積，這有助于產 生溶解藥物的漏槽條件，這是一個滿足關鍵質控目標所需要 的條件，即表明藥物可以完全從制劑中釋放出來。然而，這 些體積可能與體內的情況沒有關

6、系，這取決于該藥品是否與 食物同服。在胃的早期 -中期的消化階段，體積可能接近 1L 或更大體積。然而，如果藥物是用一杯水在空腹狀態(tài)下服用 的，胃體積不太可能超過 250ml ，因此溶出試驗中所用的體 積可能是大了，無法準確反映胃部的狀況 (Schiller et al., 2005) 。對于 BCS I 類和 III 類藥物，即使在小體積下也可能 會滿足漏槽條件，溶出介質體積與空腹胃體積的差異不太可 能是一個問題。然而，對難溶性藥物來講，溶出中采用大體 積可能導致胃的體積被高估了。 就腸道條件而言，體積不是影響漏槽條件是否能夠產生的唯 一因素。當藥物被吸收時，溶液中的藥物會由于被腸壁的攝 取

7、而減少，也可以產生漏槽條件。因此，是否需要在體外試 驗中使用漏槽條取決于藥物的滲透性和溶解性。對于難溶性 藥物，在小腸中，與低滲透性藥物 (BCS IV 類)相比，槳法和 籃法的體積更適合于 BCS II 類藥物的溶出測試。 如果藥物的 劑量適當，溶出測試可以將小的溶出介質體積和特殊設計的 小槳、小溶出杯一起組合來進行。在這種情況下，可以使用 的最小體積約為 200ml ，這特別適用于模擬胃或小腸空腹狀 態(tài)下 BCS IV 類藥物的溶出。 Klein 等人研究表明， 對于槳法， 小槳的流體動力學是很恰當?shù)?(Klein and Shah, 2008) ，然而， 小槳尚未正式列入任何藥典中，其設

8、計和尺寸在各廠家間尚 未協(xié)調一致。 2.2.3 攪拌 槳法的流體力學模式已進行了詳細研究 (Baiet al., 2007; Diebold and Dressman, 2001) ，并建立了幾種描述流體力學 的計算機模型 (McCarthyet al., 2003) 。標準 USP 方法的流體 力學是存在問題的，不但因為在這些方法的設計中沒有考慮 到體內條件，而且因為在溶出杯中流體力學有很大的差異 (Bai et al., 2007; Baxter et al., 2005a; D Arcy et al., 2005) 根據(jù)溶出物的大小、形狀、密度以及其在溶出杯內落下的位 置和/或分布， 可

9、以得到不同的溶出結果。 很多學者試圖建立 轉速和體內流體力學之間的關系 (e.g. Scholz et al., 2002) ， 但結果正如所預期的那樣，不一致。例如， Scholz 等人在 75rpm 條件下建立了較粗的和微粉化的 felodipine 在 Labrador 犬空腹狀態(tài)下吸收的相關性 (Scholzet al., 2003) 。 其他研究 (Ishii et al., 1996) 中，作者為了預測 Beagle 犬的行 為， ibuprofen 膠囊的最佳槳速為 56rpm 。然而，其他研究 表明， 30rpm 的槳度可建立最好的對乙酰氨基酚片的體內外 相關性 (Rostam

10、i-Hodjegan et al., 2002b) 。其他通過在 USP 方法 1 和 2 不同轉速下的體外溶出度和體內生物利用度數(shù)據(jù) 來建立胃動力模型的研究，在個別情況下都是成功的 (Abrahamsson et al., 1998; Shameem et al., 1995) 。然而， 很顯然，將這些研究普遍化是不可能的，因為體外溶出試驗 的流體力學和胃腸道內的流體力學可能是產品特異性的。因 此，雖然可以根據(jù) IVIVCs 對單個產品來建立預測體內的條 件，但是在這種方法中，沒有考慮到更多體內相關的體外試 驗因素。 對于最常用的 USP 方法 2，另一個主要問題是可變的流體力 學，這是由溶

11、出杯底部出現(xiàn)的堆積效應引起的，見圖 2(e.g. Qiu et al., 2009) 。 圖 2 USP 方法 2 中杯底的堆積現(xiàn)象顆?；蚓哂休^高密度的 粒子可形成堆形，能夠抑制槳下方藥物的溶出。類似的情況 也可能發(fā)生在有大量小粒子通過籃網(wǎng)的籃法中。 在溶出方法 開發(fā)過程中經(jīng)常遇到這一問題，如果未能充分解決，則有可 能在藥品開發(fā)過程中產生可引起誤導的體外數(shù)據(jù)。例如，在 一項關于 AstraZeneca 公司的不同調釋( MR )微丸研究顯 示，盡管 USP 方法 2 中顯示出了不同的體外溶出特征，但 人體生物等效性研究是等效的。堆積對于釋放較慢的處方可 以看出來，而當使用 peak 杯( Pe

12、ak vessel )進行溶出研究 時，這兩種制劑間沒有顯示出差異。 這個例子說明在體外觀 察到的堆積不太可能預示在體內也有類似的現(xiàn)象。 堆積在 USP 關于溶出的章節(jié)中也提到過 (US Pharmacopoeia, 2011) ，可以通過把槳速提高到 75rpm 或 100rpm ，或者用所謂的 peak 杯( Peak vessel )代替圓底溶 出杯來解決這個問題。這些策略已被 Mirza 等人研究過。他 們的研究表明， peak 杯( Peak vessel )中的溶出與 USP 杯 相比較大 (Mirza et al., 2013) 。計算流體力學的評估表明， 在 溶出試驗中， 片最

13、有可能落在的區(qū)域的剪切特異質性在 peak 杯( Peak vessel )中會減低，但據(jù)推測，較高的剪切速率可 能導致無法區(qū)分真實的溶出之間的差異 (Baxter et al.,2005b) 。在溶出試驗中， 通過簡單地增加槳速可以減少堆 積。事實上，正如 Wu 等人的例子所示，溶出速率通常在轉 速較高時增加，但如果轉速太快，不同速釋制劑( IR )處方 間的差別就會受到影響 (Wu et al., 2004) 。在體外研究中， 使 用有限數(shù)量的速釋(IR)模型片(Shah et al.,1992)進行測試 時，隨著槳速從 75rpm 增加到 100 rpm ，溶出速率并沒有顯 著增加，得出

14、的結論是，更高轉速 100 rpm 是沒有必要的， 特別是在質量控制( QC )的情況下。 在使用 USP 方法 1 和 2 時，需要考慮額外的因素，以盡量 減少由于流體力學效應引起的可變性。這些在其他文獻中有 詳細的描述 (Gray et al.,2009) 。 2.2.4. 在研發(fā)中的使用情況 USP 方法 1 和 2 是最常用的方法，主要是因為溶出試驗已 由與 QC 相關的部門及科學家們使用了幾十年， 這些方法在 許多方面都是可靠和實用的。近年來，在這些方法中與藥典 緩沖液相比，已越來越多地使用生物相關介質，特別是在槳 法中經(jīng)常將生物相關介質與 BCS II類速釋制劑(IR )相結合， 來預測 /闡明食物和處方的影響。 幾個有代表性的例子包括食 物對 danazol 的影響( Galia et al. ，1998 )和各種 albendazole 處方的比較( Galia et al. ，1999 )。 對于 BCS I 類或 III 類藥物，當體內生物等效性研究可以被體 外溶出研究代替時， USP 方法 1 和 2 可用來進行生物等效 豁免的測試 (European Medical Agency, 2010) ， 這些用途的基本