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文檔簡介
1、學 員: 朱 焱專 業(yè): 心血管同型半胱氨酸代謝與基因多態(tài)性使用數(shù)據(jù)庫:CNKI,PUBMED檢索詞:同型半胱氨酸,高同型半胱氨酸血癥,代謝酶,基因多態(tài)性,葉酸,homocysteine,Risk factors檢索年限:2000年-2013年檢索文獻數(shù)目:45篇使用文獻數(shù)目: 7篇Hcy的代謝同型半胱氨酸 (Hcy)概述Hcy代謝酶的基 因多態(tài)性 小 結(jié)目錄同型半胱氨酸(Hcy)概述 同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。蛋氨酸循環(huán)(食物)一碳單位 參與人體內(nèi)重要物質(zhì)的合成S-腺苷甲硫氨酸脫甲基S-腺苷同型半胱氨酸脫腺苷Hcy同型半胱氨酸(Hcy)概述 Hcy代謝障
2、礙,在體內(nèi)蓄積,使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值高限,即稱為高同型半光酸血癥(即HHcy)。Hcy的正常參考值隨測定方法和種族人群的不同而有所不同,目前普遍接受成人正??崭寡獫{Hcy濃度: 正常值:515mol/L,平均值為10mol/L 輕度HHcy: 1530mol/L 中度HHcy:30100mol/L 重度HHcy:大于100mol/L同型半胱氨酸(Hcy)概述 損傷血管內(nèi)皮功能 致血栓的作用 致脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂 參與炎性反應,引起動脈粥樣硬化發(fā)展 參與免疫反應 今年來國內(nèi)外大量研究表明,HHcy是心血管系統(tǒng)的獨立危險因素。Hcy是心血管危險的始動因子,Hcy水平和心血管病嚴重程度
3、呈正相關,HHcy致心血管病的機制1。1王玫,李霞.高同型半胱氨酸血癥與心腦血管疾病關系的研究進展J.醫(yī)學綜述,2010,16(22):3444-3447.思 考同型半胱氨酸為什么會在體內(nèi)蓄積?主要涉及到遺傳、營養(yǎng)、藥物、種族、性別與年齡、腎功能等因素。 Hcy代謝障礙代謝障礙代謝酶的基 因多態(tài)性葉酸和維生素 B12 的缺乏HHcy2Ducloux,Motte G,Laws ER,et al. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant re
4、cipients: a prospective studyJ.AM Soc Nephrol,2000,11(1):134-137. Hcy的代謝同型半胱氨酸(Hcy)概述Hcy代謝酶的基 因多態(tài)性 小 結(jié)目錄Hcy代謝酶的基因多態(tài)性 多態(tài)性(polymorphism)是指在一個生物群體中,同時和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型(genotype)或等位基因(allele),亦稱遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism)或基因多態(tài)性?;虮尘安粌H在決定個體對疾病的易感上起重要作用,而且還與疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關系。 正常人體內(nèi)Hcy含量很少,多種原因可引起Hcy在體內(nèi)的
5、蓄積,其中遺傳因素主要是由于Hcy代謝過程中幾種關鍵酶: 二甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) 蛋氨酸合成酶(MS) 蛋氨酸合成還原酶(MTRR) 胱硫醚-合成酶(CBS)這些酶的缺陷或基因突變使其活性下降,引起HHcy。 Hcy代謝酶的基因多態(tài)性Hcy代謝酶的基因多態(tài)性代謝酶基因突變位點對血漿Hcy濃度的影響HHcy與疾病的相關性二甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)MTHFR677位點C/T突變較為常見升高代謝酶發(fā)生C667T基因位點突變與心肌梗死的發(fā)生有密切關系蛋氨酸合成酶(MS)第2756位堿基A/G較為常見升高MS基因多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷、腦卒中、冠心病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關性蛋
6、氨酸合成還原酶 (MTRR)A66G位點的突變,產(chǎn)生AA,AG,GG基因型升高該代謝酶的基因多態(tài)性與心血管系統(tǒng)疾病相關,并有明顯的種族差異胱硫醚-合成酶(CBS)C883T,G929A兩個位點突變較常見升高冠狀動脈粥樣硬化3盧冬.同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性與心血管病關系的研究進展J.臨床醫(yī)學與臨床,2012,9(7):844,845. Hcy代謝酶的基因多態(tài)性 二甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR):迄今共報道了16種突變類型,最常見的突變是MTHFR677位點C/T突變。影響Hcy的最主要的代謝途徑再甲基化途徑。此過程中需要5-甲基四氫葉酸作為甲基供體,而5-甲基四氫葉酸要由5,10-甲基
7、四氫葉酸在MTHFR的作用下生成。 有文獻報道,當引起高Hcy血癥的病因存在,最佳治療為去除病因。當HHcy病因是由于患者攜帶亞甲基四氫葉酸還原酶677TT基因型時,后者活性的下降導致Hcy水平升高,口服5-甲基四氫葉酸是比較好的選擇,因為該藥物不需要亞甲基四氫葉酸還原酶來激活發(fā)揮作用3。4丁躍有.高同型半胱氨酸血癥的葉酸干預J.國際心血管病雜志,2009,36(6):379-381. Hcy的代謝同型半胱氨酸(Hcy)概述Hcy代謝酶的基 因多態(tài)性 小 結(jié)目錄Hcy的代謝 葉酸又稱蝶酰谷氨酸,是一種水溶性的B族維生素,人體自身不能合成,需要外源補充,只能通過小腸上端吸收。 葉酸主要的生理功能
8、是生化反應中轉(zhuǎn)移一碳單位,即某些氨基酸在分解過程中產(chǎn)生的含有一個碳原子的基團,如甲基、亞甲基、次甲基等,為核苷酸單位合成DNA和RNA提供一碳單位4。在葉酸還原酶的作用下葉酸甲基化生成二氫葉酸,再甲基化后生成四氫葉酸,四氫葉酸是葉酸的活性形式,是一碳單位的載體,參與DNA和RNA的嘌呤、嘧啶的合成。 5薛琴.葉酸及一碳單位代謝與疾病關系的研究進展J.醫(yī)學綜述, 2013,19(16):2883-2886. Hcy的代謝 Hcy在細胞內(nèi)的代謝主要通過3種途徑,需要MTHFR、MS、MTRR和CBS等酶的參與,具體代謝途徑為: 絲氨酸在CBS催化下,以維生素B6為輔因子,生成胱硫醚和水,胱硫醚進一
9、步裂解為胱氨酸和-丁酮酸。 在MS催化下,以維生素B12為輔酶,5-甲基四氫葉酸為甲基供體,生成甲硫氨酸,但5-甲基四氫葉酸必須在MTHFR的作用下由四氫葉酸還原而來 直接釋放到細胞基質(zhì)外。 Hcy的代謝 葉酸參與到Hcy的代謝過程,各種原因所致的葉酸缺乏都可以使同型半胱氨酸水平升高,血管內(nèi)皮功能紊亂,使心腦血管疾病的發(fā)病風險升高,最終導致心腦血管疾病的發(fā)生。 流行病學資料證實血漿Hcy是心血管疾病的獨立危險因素。目前共識是中、重度HHcy與動脈粥樣硬化血栓形成及血栓事件密切相關,應該給予葉酸和維生素B12積極治療。 但也有反對的聲音,國內(nèi)有人對葉酸、B族維生素干預血漿同型半胱氨酸水平對心血管
10、事件影響進行了綜述,得出結(jié)論顯示葉酸(無論是大劑量還是小劑量)、維生素B6和維生素B12可以降低Hcy的水平,但并不能逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的發(fā)展,而且不能降低主要心血管事件的發(fā)生率。相反,對已經(jīng)有心臟病發(fā)作史的患者可能有害5。 6趙剛,齊超.葉酸、B族維生素干預血漿同型半胱氨酸水平對心血管事件影響的研究進展J.中國當代醫(yī)藥,2010,17(18):19-21. Hcy的代謝Hcy的代謝 2010年中國卒中一級預防指南中提出6:HHcy的防治推薦意見: (1)普通人群(非妊娠、非哺乳期)應通過使用蔬菜、水果、豆類、肉類、魚類和加工過的強化谷類滿足每日推薦攝入量葉酸(400g/L),維生素B6(1.7
11、mg/L),維生素B12(2.4g /d),可能有助于降低卒中的發(fā)病風險(級推薦,C類證據(jù))。(2)已診斷為高同型半胱氨酸血癥的患者,可給予葉酸和B族維生素治療預防缺血性卒中,但有效性尚未得到充分證實(級推薦,B類證據(jù))7中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會血管病學組.中國卒中一級預防指南2010版J.中華神經(jīng)科雜志,2011,44(4):282-288. Hcy的代謝同型半胱氨酸(Hcy)概述Hcy代謝酶的基 因多態(tài)性 小 結(jié)目錄小 結(jié) Hcy的代謝需要葉酸、維生素B12等物質(zhì)的參與,當這些物質(zhì)缺乏時,代謝途徑發(fā)生障礙,Hcy就會在體內(nèi)堆積,表現(xiàn)為血漿Hcy濃度升高;另外,Hcy代謝相關酶的基因發(fā)生突變或遺傳缺陷產(chǎn)生基因多態(tài)性時,可導致酶活性的降低,影響Hcy在體內(nèi)的代謝途徑,減少Hcy清除,造成HHcy。
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