肝腎功能不全患者用藥

1、（一）肝功能不全的患者用藥之邯鄲勺丸創(chuàng)作肝臟是人體內(nèi)最大的實質(zhì)性腺體，具有十分重要的生理功能，首先是人體各種物質(zhì)代謝和加工的中樞，并把多余的物質(zhì)加以儲存；其次，肝臟還有生物轉(zhuǎn)化和解毒功能，對絕大部分進入人體的藥物和毒物，都會在肝臟發(fā)生氧化、還原、水解、結(jié)合等化學(xué)反應(yīng)，分歧程度地被代謝，最后以代謝物的形式排出體外。由于肝細胞不竭地從原料中吸取原料，難以防止遭受有毒物質(zhì)或病毒、毒素、藥物和寄生蟲的感染或損害，輕者喪失一定的功能，重者造成肝細胞壞死，最后發(fā)展為肝硬化、肝癌及肝衰竭，甚至發(fā)生肝性腦病。另外，肝臟又是許多藥物代謝的主要場合，當(dāng)肝功能不全時，藥物代謝必定受到影響，藥物生物轉(zhuǎn)化減慢，血漿中游

2、離型藥物增多，從而影響藥物的效應(yīng)并增加毒性。因此必須減少用藥劑量或用藥次數(shù)，特別是給予有肝毒性的藥物時更需謹慎。1 、肝功能不全患者的用藥原則（ 1 ）明確診斷，合理選藥（ 2 ）防止或減少使用對肝臟毒性較大的藥物（ 3 ）注意藥物相互作用，特別應(yīng)防止肝毒性的藥物使（ 4 ）對肝功能不全而腎功能正常的患者可選用對肝功能毒性小，從腎臟排泄的藥物（ 5 ）開始用藥時宜小劑量，需要時進行血藥濃度監(jiān)測，做到給 藥方案個體化（ 6 ）定期檢查肝功能，及時調(diào)整治療方案2、肝功能不全患者抗菌藥物的選擇（ 1 ）可按常量應(yīng)用的藥物：青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、氨基糖苷類、萬古霉素類和多黏菌素類、氧氟沙星、環(huán)丙

3、沙星等氟喹諾酮類（ 2 ）對嚴重肝病者需減量使用的藥物（對一般肝病者可按常量應(yīng)用）：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、羧芐西林、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、紅霉素、克林霉素、甲硝唑、氟羅沙星、氟胞嘧啶、伊曲康唑等（ 3 ）肝病者減量用藥：林可霉素、培氧沙星、異煙肼（異煙肼在肝炎活動期防止使用）（ 4 ）肝病者防止使用的藥物：紅霉素酯化物、四環(huán)素類、氯霉素、利福平類、兩性霉素B、酮康嚏、咪康嚏、特比秦芬、磺胺類。（二）腎功能不全的患者用藥腎臟是藥物排泄的主要器官，也是藥物代謝的器官之一，極易受到某些藥物的作用而出現(xiàn)毒性反應(yīng)。腎毒性的表示有輕度的腎小球、腎小管損傷、腎衰竭，臨床可見蛋白尿、管形尿、血

4、肌酐、尿素氮值升高，嚴重時可引起少尿、無尿或腎衰竭?；前匪幊鹧蛲猓€可發(fā)生結(jié)晶尿。腎功能受損時，藥物吸收、分布、代謝、排泄以及機體對藥物的敏感性均可能發(fā)生改變。1、腎功能不全時藥動學(xué)和藥效學(xué)特點（ 1 ）吸收：腎功能不全患者腎單位數(shù)量減少、腎小管酸中毒。如VD 羥化缺乏，可導(dǎo)致腸道鈣吸收減少。慢性尿毒癥患者常伴隨胃腸功能紊亂，如腹瀉、嘔吐，這些均減少藥物的吸收。（ 2 ）分布：腎功能損害能改變藥物與血漿蛋白的結(jié)合率。一般而言，酸性藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，如苯妥英鈉、呋塞米，而堿性藥物血漿蛋白結(jié)合率不變（普萘洛爾、筒箭毒堿）或降低（地西泮、嗎啡）。其作用機制為：血漿蛋白含量下降；酸性代謝產(chǎn)

5、品蓄積，競爭血清蛋白，使藥物蛋白結(jié)合率下降；血漿蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)型改變，導(dǎo)致藥物與蛋白結(jié)合點減少或親和力下降。腎功能不全，血漿蛋白結(jié)合率改變，藥物分布容積也可改變。大多數(shù)藥物表示為分布容積增加，某些蛋白結(jié)合率低的藥物，如慶大霉素、異煙肼等分布容積無改變。例外的是，地高辛分布容積減少。腎功能不全所致藥物蛋白結(jié)合率及分布容積改變的臨床意義很難預(yù)測。一方面，藥物蛋白結(jié)合率下降，游離血藥濃度增高，作用增強，毒性增加，但另一方面，分布窖增加，消除回憶，半衰期短。（ 3 ）代謝：腎臟含有多種藥物代謝酶，氧化、還原、水解及結(jié)合反應(yīng)在腎臟均可發(fā)生，所以有腎臟疾病時，經(jīng)腎臟代謝的藥物生物轉(zhuǎn)化障礙。如尿毒癥患者VD3

6、 的第二次羥化障礙。由于腎功能受損，藥物的代謝也可能發(fā)生改變。如藥物的氧化反應(yīng)加強，還原和水解反應(yīng)減慢，對藥物的結(jié)合反應(yīng)影響不大。腎功能損害患者對苯妥英鈉、苯巴比妥和普萘洛爾的排泄均較正凡人快。（ 4 ）排泄：腎功能損害時，主要經(jīng)腎臟排泄的藥物消除減慢，血漿半衰期延長。因藥物在體內(nèi)蓄積作用加強，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)，其作用機制如下 :腎小球濾過率減少。如地高辛、普魯卡因胺、氨基糖苷類抗感染藥物都主要經(jīng)腎小球濾過而排出體外。急性腎小球腎炎及嚴重腎缺血患者，腎小球濾過率下降，上述藥物排泄減慢。腎小管分泌減少。尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的內(nèi)源性有機酸可與弱酸性藥物在轉(zhuǎn)動上發(fā)生競爭使藥物經(jīng)腎小管分泌減少。輕、中度

7、腎衰竭時，這種競爭所致的有機酸排出減少可能比功能性腎單位減少更重要。腎小管重吸收增加。腎功能不全患者體內(nèi)酸性產(chǎn)品增加，尿液 PH下降，弱酸性藥物離子化減少，重吸收增加。腎血流量減少。某些疾病，如休克、心力衰竭、嚴重?zé)齻芍履I血流量減少。由于腎血流量減少，腎小球濾過、腎小管分泌、重吸收功能均可能發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致腎藥物排泄減少。某些藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)品仍有藥理活性，甚至毒性，腎功能受損時，這些代謝產(chǎn)品在體內(nèi)蓄積發(fā)生不良反應(yīng)。其中最典型的是普魯卡因胺，其代謝產(chǎn)品N-乙酰卡尼85%空腎排泄。腎功能不全患者半衰期從正凡人的 6 小時延長到 45 小時。美托洛爾腎排泄其代謝產(chǎn)品去甲基美托洛爾僅為5%1

8、0%。當(dāng)腎功能不全時其半衰期為正常受試者的 46 倍。在腎功能不全時，抗生素不克不及及時排出，在血和組織內(nèi)發(fā)生積蓄，更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。（ 5 ）腎功能不全者機體對藥物的敏感性改變：鎮(zhèn)靜、催眠藥對慢性尿毒癥患者的中樞抑制作用明顯增強、腎功能不全患者對甲基多巴的降壓作用更敏感。但進一步研究發(fā)現(xiàn)這些現(xiàn)象的發(fā)生是由于腎功能損害導(dǎo)致血- 腦屏障功能受損，進入中樞神經(jīng)的藥量增加所致，而不是真正的機體敏感性改變。尿毒癥患者常伴隨電解質(zhì)及配套平衡紊亂。如低血鉀可降低心臟傳導(dǎo)性，因而增加洋地黃類、奎尼丁、普魯卡因胺等藥物的心臟傳導(dǎo)抑制作用；酸血癥和腎小管酸中毒可對抗兒茶酚胺的升壓作用。這些現(xiàn)象是敏感性發(fā)生改變的

9、典型例子。無論是藥物分布的改變，還是機體敏感性的改變，腎功能損害時機體對藥物的反應(yīng)性均可能發(fā)生改變。因此，臨床應(yīng)用在予以考慮。2、腎功能不全患者用藥原則（ 1 ）明確診斷，合理選藥（ 2 ）防止或減少使用對腎臟毒性大的藥物（ 3 ）注意藥物相互作用，特別防止與有腎毒性的藥物合用（ 4 ）腎功能不全而肝功能正常者可選用具有雙通道排泄的藥物（ 5 ）需要時進行血藥濃度監(jiān)測，設(shè)計個體化給藥方案（ 6 ）定期檢查腎功能，依據(jù)腎小球濾過率，肌酐清除率及時調(diào)整治療方案和藥物劑量。3、腎功能不全患者抗菌藥物的選擇（ 1 ）可按正常劑量略減劑量使用的抗菌藥物：阿莫西林、氨芐西林、美洛西林、哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、紅霉素、螺旋霉素、吉他霉素、氯霉素、磷霉素、多西環(huán)素、林可霉素類、利福霉素類、環(huán)丙沙星、甲硝唑、酮康唑、異煙肼、乙胺丁醇（ 2 ）可按正常劑量減半使用的抗菌藥物：青霉素、阿洛西林、羧芐西林、頭孢噻吩、頭孢氯芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢吡肟、拉氧頭孢、氨曲南、亞氨培南、氧氟沙星、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶（ 3 ）防止應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下并顯著減量使用的藥物：慶大霉素、卡那霉素、妥布