清潔驗證方案

1、一引言1概述貝諾酯合成車間生產(chǎn)設備均為專用型設備,專門用于單一品種、同一規(guī)格原料藥的生 產(chǎn),各類型設備均制定有詳細、完善的設備清潔規(guī)程和清潔記錄,在生產(chǎn)工藝過程中與成 品質(zhì)量關系密切的清洗過程包括：氯化反響罐、酯化反響罐、離心機、板框壓濾機、脫碳 過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、枯燥箱、粉碎機、二維混合機等設備的清洗.同 時,對潔凈區(qū)的清潔進行驗證,確認潔凈廠房的清潔效果.本驗證即針對以上關鍵環(huán)節(jié)的 清潔規(guī)程和清潔效果進行清潔驗證.2目的通過對反響罐、離心機、脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、氣流枯燥、氣 流粉碎等設備清洗過程的檢查和監(jiān)測,證實已經(jīng)制定的設備清潔規(guī)程切實可行,能夠到達

2、 保證藥品質(zhì)量的目標,文件資料符合 GMP勺治理要求,并為設備清潔規(guī)程的進一步修改和 完善提供資料和依據(jù).3驗證類別本次驗證為同步驗證.二參考資料本文件參考了以下標準和指南：1 .中華人民共和國藥典2021版2 .GMP 2021年修訂版3 .藥品GMP旨南4 .藥品生產(chǎn)驗證指南2003版三驗證準備1驗證人員及責任1.1各部門的驗證責任質(zhì)量負責人：批準驗證方案、驗證報告.生產(chǎn)負責人：審核驗證方案、驗證報告.生產(chǎn)運營部責任：審核驗證方案、驗證報告.提供公用系統(tǒng)保證.提供設備維修保證.針對不一致項界定解決方法.負責測量儀器的校驗,并提供校驗證書.生產(chǎn)車間責任：起草、審核驗證方案、驗證報告.組織實施

3、驗證方案.收集相關數(shù)據(jù),編寫相關的驗證報告.對參與驗證的人員完成必需的的培訓.指定操作人員,對生產(chǎn)設備進行操作,清潔和維護保養(yǎng).確定最終的SOP質(zhì)量治理部責任：負責審核驗證方案.負責監(jiān)督嚴格根據(jù)驗證方案及所依據(jù)文件規(guī)定方法和標準實施驗證.負責對驗證過程中戶縣的偏差和變更評價和處理.維護全部受控的文件符合法規(guī).負責制定相關的質(zhì)量標準、檢驗規(guī)程和取樣程序.負責相關的取樣及校驗,并依據(jù)檢驗結(jié)果出具檢驗報告單.審核驗證結(jié)果、最終驗證報告保證全部驗收標準均得到滿足.驗證完成合格后發(fā)放驗證合格證.1.2驗證小組成員及責任成員職務責任組長付煥玲車間主任組織驗證方案實施及起草驗證報告； 負責組織驗證方案的實施

4、及驗證數(shù)據(jù)的 收集與審核；負責驗證方案實施過程中物資和人員的 準備；負責對參與驗證的相關人員進行培訓.組員吳丙仁生產(chǎn)運營部設備 治理員負責核查儀器、儀表的校驗、確認工藝 驗證所用的相關設備進行確認.李鳳珍QA負責驗證方案的審核,并監(jiān)督驗證方案 的實施.武寶玉QC參與驗證方案的起草,并負責樣品取樣 與檢驗工作,并出具檢驗報告.程淑改工藝技術員負責設計驗證方案,協(xié)助車間主任完成 產(chǎn)品驗證.2驗證方案培訓確實認目的：確認所有參加驗證的人員的都經(jīng)過培訓,保證驗證順利實施.程序：在驗證開始實施前,由驗證方案起草人對所有參加驗證的人員進行培訓.接受標準：參加驗證的人員都接受了驗證方案的培訓.確認記錄：填寫

5、?培訓確認?附表 1,培訓簽到表附于驗證報告后.3驗證引用文件確實認目的：保證用于支持本方案的所有文件為現(xiàn)行有效的文件.程序：在驗證開始實施前,由驗證小組成員檢查驗證過程中所用到的文件,檢查文件是否有資格的人起草、審核和批準且在執(zhí)行期內(nèi).接受標準：驗證過程中所用文件均為有資格的人起草、審核和批準且在執(zhí)行期內(nèi).確認記錄：填寫?文件確認?附表 2.四驗證范圍脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、氣流枯燥、氣流粉碎等設備的清洗過程. 相同名稱數(shù)量不為一個的設備具規(guī)格、型號、材質(zhì)均相同,清洗方法相同,因此分別取一個進行清潔驗證.1貝諾酯車間設備信息表設備名稱材質(zhì)數(shù)量規(guī)格型號位置用途反響釜搪瓷3500

6、Lx3化工區(qū)氯化合成反響釜不銹鋼23000Lx2化工區(qū)酯化合成升溫釜搪瓷13000Lx1化工區(qū)升溫溶解脫碳過濾系統(tǒng)搪瓷1500Lx1化工區(qū)過濾/成品常水降溫罐不銹鋼43000Lx4潔凈區(qū)精品結(jié)晶/成品鹽水降溫罐不銹鋼33000Lx1、 10000Lx2潔凈區(qū)精品結(jié)晶/成品潔凈區(qū)離心機2LGZ-1000SS1200N/A潔凈區(qū)精品離心潔凈區(qū)氣流粉碎1潔凈區(qū)精品枯燥潔凈區(qū)氣流粉碎1潔凈區(qū)精品粉碎2文件檢查文件名稱文件編號存放處檢查人日期精制升溫、降溫罐清洗操作規(guī)程離心機清洗操作規(guī)程枯燥箱清洗操作規(guī)程粉碎機清洗操作規(guī)程二維混合機清洗操作規(guī)程3驗證責任3.1驗證小組(1)起草驗證方案；(2)起草驗證報

7、告、確定再驗證周期,對驗證結(jié)果進行評價 ,報質(zhì)量治理部審核.3.2 質(zhì)量治理部(1)根據(jù)驗證對象成立驗證小組；(2)質(zhì)量治理部負責驗證方案的審核批準；(3)質(zhì)量治理部負責驗證報告的審核批準；(4)負責發(fā)放驗證合格證書；(5)負責再驗證周期確實認；(6)質(zhì)量治理部QC化驗室負責工藝過程中的取樣及化驗,并根據(jù)結(jié)果出具檢驗報告單.3.3 生產(chǎn)車問(1)配合驗證小組準備驗證方案和總結(jié)報告；(2)配合驗證小組完成確認,檢查驗證工程是否完成；(3)負責設備清洗工作.4清潔用品清洗劑：甲苯、5喊水溶液、5胸水溶液、飲用水、純化水、回收乙醇、75叱醇.洗滌工具：清潔布、不脫落纖維的清潔布、清潔盆、蛇皮管、不銹

8、鋼鏟、長柄尼龍刷.5培訓驗證方案實施人員應有相應崗位的上崗證實,參加過相關的SOP以及生產(chǎn)工藝、設備操作等必要的培訓并考核通過.本方案審核批準實施后,首先組織相關人員進行培訓.由 清潔驗證方案起草人對主要實施人員進行培訓,各班組長對參與驗證的本班組操作人員進 行培訓.(附貝諾酯設備清潔驗證培訓記錄)6清洗驗證的風險分析：6.1 根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)階段及生產(chǎn)工藝的特點,分三個階段對設備進行清潔驗證：氯化反響為第一個階段；酯化反響為第二個階段；物料由進入潔凈區(qū)開始到成品為第三階段.6.2 驗證要求由于合成車間設備是專用設備,因此：根據(jù)FDA的清潔驗證指南,最根本的要求是目視清潔無可見物料、無可見殘留.化

9、工合 成階段設備目視清潔.需要評估清洗劑和清洗條件是否會導致殘留物分解.如果分解的話,是否構(gòu)成雜質(zhì).如 果構(gòu)成雜質(zhì),是否會對下一批次造成影響.需要評估清潔有效期.雖然是專用設備,但是為了保證批次的完整性,上一批成品到下一批成品的殘留不應大 于0.1% (對于中間體,沒有這個要求).6.3 各個階段設備的清潔程序描述及風險分析,具體的設備風險分析見清潔驗證的第一局部：清潔驗證前的風險分析報告.第一階段設備清潔：第一階段設備包括一般生產(chǎn)區(qū)反響罐,第一階段清潔劑為甲苯, 甲苯清洗液可回收放出后,給罐升溫,將罐烤干備用.因甲苯易揮發(fā),沒有殘留可能. 日常清潔后,清潔效果有效性的可接受標準為目視無殘留,

10、因此：對第一階段設備日常清潔完成后,進行目視清潔檢查.方案定義的清潔有效期為7天,反響中使用大量的強酸,因此微生物對工藝并不構(gòu)成污 染風險.所以,此次清潔驗證無需檢測微生物水平.第二階段設備清潔：第二階段設備包括酯化反響罐、離心機、板框壓濾機設備均為貝 諾酯生產(chǎn)工藝合成的最后一步合成反響,因第二步為強堿反響,所以第二階段設備一般清 潔使用的清潔劑5喊水,飲用水及純化水. 對第二階段設備日常清潔完成后,進行目視清潔檢查.對于一般區(qū)離心機、板框壓濾機,由于一般生產(chǎn)區(qū)離心機板框壓濾機是專用于中間 體的離心、壓濾過程,根據(jù)FDA青潔驗證指南要求,對于中間體,沒有要求批次的完整性, 所以目視清潔即可.離

11、心機濾袋及板框壓濾機濾布無法進行微生物取樣,且不存在微生物的污染,所以不 對離心機濾袋及板框壓濾機濾布進行微生物水平檢測.方案定義的清潔有效期為7天.反響中使用大量的強堿,因此微生物對工藝并不構(gòu) 成污染風險,所以此次清潔驗證無需監(jiān)測微生物.由于徹底清潔前需執(zhí)行一般清潔, 所以,如果一般清潔的驗證結(jié)果符合要求, 那么, 無需再對徹底清潔進行驗證.第三階段設備清潔：第三階段設備為潔凈區(qū)內(nèi)設備,包括精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、 潔凈區(qū)枯燥箱、潔凈區(qū)粉碎機、潔凈區(qū)二維混合機.設備均用于貝諾酯生產(chǎn)工藝中的精制、 離心、枯燥、粉碎、混合崗位.因貝諾酯不溶于水,精制用溶劑為乙醇,所以清潔劑為回 收乙醇.溶劑乙

12、醇為三級溶劑,而且貝諾酯產(chǎn)品從未出現(xiàn)過殘留溶劑超標情況.清潔效果 有效的可接受標準為目視無殘留,貝諾酯的殘留量不得超過下批批量的0.1%.因此, 對第三階段設備日常清潔完成后,進行目視清潔檢查.第三階段清潔從升溫溶解脫色開始,具體操作見清潔操作規(guī)程.設備精制結(jié)晶罐上最難清潔的局部為罐蓋處及攪拌上部；所以精制結(jié)晶罐監(jiān)測點應包 括罐蓋和攪拌上部,重復3次.潔凈區(qū)離心機只需考察殘留在濾袋上的物料重量是否超過允許量.殘留限度定義為殘留在濾袋上的物料重量不超過下批批量的 0.1%.根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗,水分根據(jù)60%ff算. 方案定義的清潔有效期為 7天,潔凈區(qū)的消毒頻次為每半月對設備進行消毒,因此微 生物對工

13、藝并不構(gòu)成污染風險.由于無法對離心機濾袋進行取樣,且從來沒有觀察到 濾袋出現(xiàn)長霉現(xiàn)象.因此不對離心機清潔的有效期進行驗證.對枯燥箱清潔過程進行擦拭取樣.殘留限度應符合標準要求；對微粉碎機進行塵埃粒子監(jiān)測,到達 D及潔凈要求即為合格；二維混合機用乙醇清潔后取清洗液測試,符合規(guī)定.7.清洗驗證程序7.1 需驗證的關鍵部位7.1.1 反響釜：反響釜是車間關鍵的生產(chǎn)設備,反響釜主要由攪拌器、反響鍋體及減速機三局部組成, 難于清洗的部位見圖示：圖一反響釜清洗關鍵點示意圖圖二板框壓濾機清洗關鍵點示意圖圖四、枯燥箱清洗關鍵點示意圖7.1.5微粉碎機與二維混合機見下列圖：圖五二維混合機7.2可接受標準7.2.

14、1 目視無殘留7.2.2 化學殘留可接受限度：0.1% 對第一階段化工區(qū)設備沒有此要求生產(chǎn)的最小批量為158kg,最大允許殘留量為：1/1000 x 158kg = 0.158g7.2.2.1 擦拭法取樣殘留限度：根據(jù)計算結(jié)果,最大允許殘留量為0.158g,各個產(chǎn)品的內(nèi)外表積一定,按產(chǎn)品平均分配到各個設備外表,其殘留限量為：擦拭測試：擦拭面積以10 cm X 10 cm的區(qū)域計廳P設備編號設備名稱內(nèi)表回積m1:F-15升溫罐7.15922F-16結(jié)晶罐7.15923F-18二次結(jié)晶罐7.15924C-01壓濾器出料口15L-05離心機1.8861G-01枯燥箱內(nèi)壁19.447S-01料斗18E

15、-01捕塵器11.999PH-01二維混合機9.5總計 266.2876 m按工藝要求,產(chǎn)品貝諾酯的最小批產(chǎn)量為158 kg,其可接受殘留限度1/1000 為158g,生產(chǎn)中物料接觸設備的總面積為 66.2876“,按158g殘留產(chǎn)品平均分 配到各個設備外表,其殘留限量為：擦拭測試：擦拭面積以10 cm X 10 cm的區(qū)域計158gx 1000殘留限量A=X 100 cm 2X 10% 保險系數(shù)X70% 取樣回收率 66.2876m 2 X 100002 =1.69 mg/ cm 殘留限度定為：1.69 mg/cm 2/25ml=0.0676mg/ml 對棉簽溶出液照HPLG!行檢測,計算殘

16、留濃度.1.1 .2.2 清洗液測試：清潔結(jié)束后,向結(jié)晶罐中參加約1500L的乙醇,升溫攪拌 至回流10分鐘,將升溫釜內(nèi)乙醇壓入常水降溫罐,攪拌10分鐘壓入鹽水降溫罐, 攪拌10分鐘壓入離心機沖洗離心機,最后乙醇流入地下槽；這樣連續(xù)沖洗兩遍, 最后用75%L醇沖洗一遍.在設備的出口處取樣檢測限度,其殘留限量為：158X1000濃度限量B=X 10% 保險系數(shù)=0.0105 mg/ml1500LX1000對于清洗液取樣,照HPLC僉測方法計算殘留濃度.對縮合罐、脫碳過濾系統(tǒng)的 殘留限量與結(jié)晶罐相同.7.3 清洗劑的選擇清潔規(guī)程中規(guī)定使用的清潔溶劑為飲用水.精制過程中所用的材質(zhì)為不銹鋼,因此,擦拭

17、法回收率驗證使用的模具為 10 cmx 10cm的不銹鋼片.取樣工具 為普通取樣瓶500ml,普通藥簽15cm具塞試管25 ml.取樣方法包括藥簽擦拭 法、清洗水取樣.7.4 清潔程序7.4.1 第一階段和第二階段設備清洗驗證程序.7.4.1.1 根據(jù)第一階段和第二階段設備的清洗規(guī)程對第一階和第二階段內(nèi)的設備進行清洗,包括氯化反響罐、酯化反響釜、離心機、板框壓濾機、二次中和罐. 填寫相應的設備清潔驗證記錄.7.4.1.2 檢查 清洗結(jié)束后由崗位操作人員填寫設備清潔記錄, 由經(jīng)培訓的人員 對設備進行目檢,并填寫?目檢與取樣記錄?,由QA人員進行檢查,檢查內(nèi)容包 括：a.清洗是否嚴格根據(jù)規(guī)定的清潔

18、規(guī)程進行清潔,并檢查其清潔記錄.b.設備清洗后是否有“已清潔的狀態(tài)標志.c.目測檢查設備內(nèi)外外表是否目視無殘留,尤其應檢查難清洗的部位.檢查完成后,由QA人員在目檢與取樣記錄上簽名認可.重復進行三次驗證.同種類型的設備隨機取其中一個進行驗證,但第二次及第三 次驗證時要取與第一次相同的設備.第一階段設備目視清潔即可可接受標準為設備清潔、無可見殘留.7.4.2 第三階段設備清洗驗證程序.7.4.2.1 根據(jù)第三階段設備清潔規(guī)程進行設備清潔,包括縮合罐及脫碳過濾系統(tǒng).7.4.2.2 清潔效果評價：(1)目視無殘留.(2)棉簽所取樣品最后的測試濃度0 0.0676mg/ml.(3)清洗水的濃度0 0.

19、0105mg/ml7.4.2.3 檢查清洗結(jié)束后由操作人員填寫設備清潔記錄, 然后由經(jīng)過培訓的人員進行檢查清潔 是否符合要求,并填寫?目檢與取樣記錄?,由專職質(zhì)量治理人員負責檢查,內(nèi) 容包括：清洗是否嚴格根據(jù)清洗程序進行清潔,檢查清洗記錄.清洗后設備是否有“已清潔的狀態(tài)標志.檢查設備內(nèi)外外表是否目視無殘留,尤其對清潔關鍵點進行檢查.檢查完成后由Q A人員簽字認可.由接受過培訓的車間操作人員依照取樣規(guī)那么表進行取樣,做好標識.7.4.2.4 取樣位置：平板過濾器出料口、一級結(jié)晶罐罐底、二級結(jié)晶罐罐底、離心機、二維混合機出 料口采用乙醇清洗,取淋洗液方法進行取樣,重復三次.同種設備選取其中一個 進

20、行驗證,第二次和第三次驗證的設備與第一次設備為同一設備.連續(xù)驗證三個 批次.(1)第三階段設備取樣位置詳見下表貝諾酯車間第三階段設備清潔取樣情況一覽表廳P名稱取樣位置取樣方法樣品編號1升溫罐罐底處清洗液取樣0012平板過濾器出料口處清洗液取樣0023常水降溫罐罐底處清洗液取樣00341鹽水降溫罐罐底處清洗液取樣0045三足式離心機底部出口清洗水取樣005內(nèi)膽底部擦拭取樣006蓋子內(nèi)壁擦拭取樣007離心機內(nèi)壁擦拭取樣008轉(zhuǎn)軸中央壁畫擦拭取樣0096料斗側(cè)壁擦拭取樣0107捕塵器上部擦拭取樣0118二維混合機出料口擦拭取樣012備注：8、取樣方法及檢測方法8.1 取樣方法8.1.1 取樣工具：普

21、通取樣瓶500ml,普通藥簽15cm具塞試管25 ml.8.1.2 取樣方法包括藥簽擦拭法、淋洗法取樣.藥簽擦拭法：取樣面積：10cmx 10cm 用不銹鋼片制彳一個內(nèi)徑為 10cmx 10cm 的取樣模具.將模具貼于設備三足離心機、不銹鋼料盤、捕塵器、二維混合 機中上述圖示的清潔關鍵點的內(nèi)外表, 生產(chǎn)結(jié)束清潔完成后,在其內(nèi)壁上用蘸 有溶液的棉簽平穩(wěn)而緩慢的擦拭,在向前移動的同時,將其從一邊移動到另一邊. 翻轉(zhuǎn)藥簽,讓藥簽的另一面也進行擦拭,與前次擦拭移動方向垂直,擦拭過程應 覆蓋整個外表擦拭示意圖見下列圖.4個棉簽共擦拭100cm2擦拭完后,用溶 液將4個棉簽上的樣品溶出25ml溶出液,并及時貼上標簽,標明取樣日期.擦拭法取樣示意圖淋洗法取樣：根據(jù)設備本身的特點及取樣方法的特性, 對反響釜等不易于采 用擦拭法的設備采用淋洗法取樣,待設備清潔結(jié)束后,取 500L的溶液淋洗設備 內(nèi)部,重點淋洗上述關鍵的驗證部位.于設備下端,接淋洗水樣,置于樣品瓶中. 及時貼上標簽,標明取樣人和取樣日期.取樣結(jié)束,用純化水將設備內(nèi)部沖洗