白三烯受體拮抗劑在兒童呼吸系統(tǒng)方面的臨床運(yùn)用

1、GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子；ET-1：內(nèi)皮素-1；TGF- ：轉(zhuǎn)化生長因子；HT：組胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈遞細(xì)胞；MBP：主要堿基蛋白；ECP嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白變應(yīng)原已受損的上皮通過高親和IgE受體激活肥大細(xì)胞平滑肌短暫收縮血管舒張血漿滲出粘膜分泌早相反應(yīng)LT、HT、PGGM-CSF樹突狀細(xì)胞捕獲抗原、成熟并分化成APC氣道重塑Th2免疫IL-4IL-13IL-3，IL-5GM-CSF移行至淋巴結(jié)骨髓嗜酸性粒細(xì)胞生成增多移行至肺支氣管上皮內(nèi)白細(xì)胞激活Th2細(xì)胞和B細(xì)胞移行至肺IL-4，IL-5，IL-13MBP,ECP, LT延遲平滑肌收縮血管擴(kuò)張

2、血漿滲出粘膜分泌延遲反應(yīng)TGF- ET-1林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 多種炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、組織細(xì)胞、多種的炎癥介質(zhì)參與哮喘的病理生理過程哮喘的發(fā)病機(jī)理哮喘的發(fā)病機(jī)理多種炎癥細(xì)胞及介質(zhì)參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展多種炎癥細(xì)胞及介質(zhì)參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展過敏性皮炎慢性咳嗽感冒咳嗽阿司匹林及運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的哮喘過敏性鼻炎白三烯增高高危嬰幼兒呼吸道病毒感染后哮喘哮喘/過敏性鼻炎白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色嗜酸細(xì)胞聚集氣道壁腫脹支氣管收縮粘液分泌增加ARIAAllergicRhinitis and itsImpact onAsthma過敏性鼻炎對(duì)哮喘影響的管理一

3、個(gè)氣道一種炎癥 聯(lián)合診斷協(xié)同治療花生四烯酸（AA）5-HPETE膜磷脂LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 CysLTsLTA4 CysLTR白三平CysLTR拮抗劑PLA2磷酸二酯酶水解酶雙肽酶GGTGGL5-脂氧化酶白三平是強(qiáng)效的選擇性的白三烯受體拮抗劑新一代的非激素類抗炎藥白三烯導(dǎo)致血管通透性增加氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤及支氣管痙攣抑制變應(yīng)原激發(fā)的氣道高反應(yīng)有效預(yù)防和抑制各年齡組兒童哮喘累計(jì)患病率（）2000年衛(wèi)生部第二次哮喘流行病學(xué)調(diào)查歲%慢 性 炎 癥結(jié) 構(gòu) 改 變-氣道重塑急性炎癥 Steroidresponse時(shí)間Barnes PJ速效2-激動(dòng)劑激素吸入型激素/白三烯調(diào)節(jié)劑、茶堿激素

4、長效B2激動(dòng)劑/白三烯調(diào)節(jié)劑 GINA認(rèn)可推薦的藥物吸入型糖皮質(zhì)激素吸入型長效2激動(dòng)劑白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿二代抗組胺藥全身型糖皮質(zhì)激素速效2激動(dòng)劑M-受體阻滯劑短效氨茶堿全身糖皮質(zhì)激素長期控制藥快速緩解藥9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2021-12-302021-12-30Thursday, December 30, 202110、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2021-12-302021-12-302021-12-3012/30/2021 11:08:10 PM11、人總是珍惜為得到。2021-12-302021-12-302021-12-30Dec-2130-Dec-2112、人

5、亂于心，不寬余請(qǐng)。2021-12-302021-12-302021-12-30Thursday, December 30, 202113、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2021-12-302021-12-302021-12-302021-12-3012/30/202114、抱最大的希望，作最大的努力。2021年12月30日星期四2021-12-302021-12-302021-12-3015、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2021年12月2021-12-302021-12-302021-12-3012/30/202116、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2021-12-302021-12-

6、30December 30, 202117、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2021-12-302021-12-302021-12-302021-12-30煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風(fēng)霜。煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風(fēng)霜。茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！哮喘教育 環(huán)境控制低劑量ICS加緩釋茶堿緩釋茶堿低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑A抗IgE治療白三烯調(diào)節(jié)劑A中/高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑A（受體拮抗劑或合成抑制劑）口服糖皮質(zhì)激素(最小劑量)中/高劑量ICS加長效2-激動(dòng)劑低劑量ICS加長效

7、2-激動(dòng)劑 低劑量ICS(吸入型糖皮質(zhì)激素）加用一種或多種加用一種或多種選擇一種選擇一種可選擇控制藥物按需使用速效2-激動(dòng)劑按需使用速效2-激動(dòng)劑第一步第二步第三步第四步第五步增加降低ICS: 吸入糖皮質(zhì)激素LABA: 長效2-激動(dòng)劑2010年不建議規(guī)律使用短效或長效2-激動(dòng)劑，除非同時(shí)規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素 哮喘教育、環(huán)境控制、按需使用速效哮喘教育、環(huán)境控制、按需使用速效2-2-受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑控制控制部分控制部分控制未控制或僅部分控制未控制或僅部分控制（按需使用速效（按需使用速效2-2-受受體激動(dòng)劑情況下）體激動(dòng)劑情況下）（按需使用速效（按需使用速效2-2-受體受體激動(dòng)劑情況下）激動(dòng)劑

8、情況下）（低劑量吸入糖皮質(zhì)激（低劑量吸入糖皮質(zhì)激素情況下）素情況下）控制藥物選擇控制藥物選擇繼續(xù)按需使用速效繼續(xù)按需使用速效2-2-受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑低劑量吸入糖皮質(zhì)激素低劑量吸入糖皮質(zhì)激素雙倍低劑量吸入糖皮質(zhì)雙倍低劑量吸入糖皮質(zhì)激素激素白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑低劑量吸入糖皮質(zhì)激素低劑量吸入糖皮質(zhì)激素+ +白三平白三平白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑 白三平白三平第一份由兒科專家為兒科臨床醫(yī)生制定的兒童哮喘診斷和治療的指南，以指導(dǎo)兒科醫(yī)生規(guī)范診治兒童哮喘。17Bacharier LB et al. A PRACTALL consensus report, Allergy 2008; 63:5-34P

9、RACTALL EAACI / AAAAI 共識(shí)報(bào)告抗炎治療有兩種選擇：白三烯調(diào)節(jié)劑-白三平或低劑量的ICS；如果哮喘控制不佳可以白三平+低劑量的ICS單獨(dú)治療單獨(dú)治療： 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘 輕度持續(xù)哮喘-尤其是怕吸激素者 過敏性鼻炎。聯(lián)合治療替代治療在一項(xiàng)雙盲、多中心對(duì)照研究中，27例6-14歲運(yùn)動(dòng)性支氣管收縮的患兒連續(xù)2天每日服用孟魯司特鈉5MG或安慰劑 Kemp JP, Dockhorn RJ et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old chil

10、dren with asthma. THE JOURNAL OF PEDIATRICS 1998; 133( 3):424-428 孟魯司特鈉對(duì)照劑P0.05運(yùn)動(dòng)后時(shí)間-分FEV1%變化率（平均值）在12個(gè)月的治療期間，以無急救天數(shù)所占百分比衡量，孟魯司特鈉與氟替卡松同樣有效。p=NS調(diào)整的治療意向性（MITT）分析86.784.0020406080100孟魯司特 5 mg （n=482）氟替卡松 200 mg （n=484）平均哮喘無急救天數(shù)比例（%）輕度持續(xù)哮喘：對(duì)比孟魯司特鈉與吸入性氟替卡松對(duì)614歲兒童哮喘的控制作用孟魯司特鈉可替代低劑量的ICS單獨(dú)治療 聯(lián)合治療聯(lián)合治療吸ICS不穩(wěn)定

11、者+白三平用ICSLABA控制哮喘達(dá)良好控制者，特別是癥狀消失而肺功能不達(dá)標(biāo)（Pre80） 慢性咳嗽。替代治療Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11. Steroids do NOT inhibit CysLT formation in the airways of asthmatic patients阻斷對(duì)激素敏感的通路阻斷白三烯通路吸入激素孟魯司特鈉對(duì)激素敏感的炎性介質(zhì)在哮喘中發(fā)揮重要作用半胱

12、氨酰白三烯在哮喘中發(fā)揮重要作用哮喘炎癥的雙通道機(jī)制孟魯司特鈉和激素針對(duì)哮喘的雙通道炎癥機(jī)制進(jìn)行抗炎治療提高哮喘的控制率激素不能抑制哮喘患者白三烯在氣道的形成*p0.05 對(duì)比倍氯米松Adapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868. 0.120.100.080.060.040.020血 嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目(基線上的變化 103/l)Placebo對(duì)照組Beclomethasone倍氯米松ICS200g2次/日Montelukast+ beclomethasoneMontelukast孟魯斯特

13、鈉10mg*Treatment group針對(duì)產(chǎn)生炎癥的雙重途徑的聯(lián)合治療能夠提供更好的控制炎癥的效果*一項(xiàng)包括279例6-12歲兒童的研究顯示，一日吸入400ug布地奈德，療程六周，哮喘未能完全控制加用孟魯司特鈉一日5mg后，與單獨(dú)吸入糖皮質(zhì)激素的患者相比：Simons FE, Villa JR et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind,crossover study. J Pediatr 2001.138(5) 694-698 其

14、2受體激動(dòng)劑的用量減少 哮喘惡化天數(shù)減少 FEV1上升及外周血嗜酸粒細(xì)胞降低10%20%30%40%50%60%02%4%6% 8%10%12%治療組對(duì)照組白天改善率夜晚改善率吸入2受體激動(dòng)劑減少量肺功能改善情況88例4-14歲，中、重度哮喘患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組（n=52）在吸入激素的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉，對(duì)照組（n=36）吸入糖皮質(zhì)激素，療程6周 P 0.001 P 0.01 治療組對(duì)照組 有研究顯示，對(duì)于需要大劑量糖皮質(zhì)激素有研究顯示，對(duì)于需要大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者，加用孟魯司特鈉可使患者對(duì)糖皮質(zhì)治療的患者，加用孟魯司特鈉可使患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的需求量激素的需求量減少減少5

15、0%50%。Tohda Y, Fujimura M, Taniguchi H, et al. Leukotriene receptor antagonist, montelukast, can reduce the need for inhaled steroid while maintaining the clinical stability of asthmatic patients. Clin Exp Allergy,2002,32(8):1180-1186實(shí)際效果實(shí)際效果 = = 療效療效 依從性依從性口服 vs 吸入使用次數(shù)副作用花費(fèi)病人受教育程度起效速度吸入技術(shù)依從性是影響藥物實(shí)際

16、療效的重要因素。Correct rate%陳榮昌 廣州呼吸病研究所吸入劑型說明書：吸入劑型適用于6歲以上的兒童小兒使用吸入劑型的局限偏好研究延伸試驗(yàn)：孟魯司特鈉與吸入倍氯米松比較 明顯口服的依從性更好 *One chewable tablet once daily at bedtime *Two 50 g puffs three times daily05101520Mean + SEchangefrom baseline(% predicted)Montelukast 5 mg* (n=83)Beclomethasone 300 g* (n=40)BaselineEnd primary st

17、udy136Month of extension6-Month Extension Study in 124 Children98837580859095100依從性(%)Montelukast 5 mg* (n=83)Beclomethasone 300 g* (n=40)p0.001依從性(主要研究結(jié)果)平均+基礎(chǔ)改變標(biāo)準(zhǔn)誤差(% 改善)口服孟魯司特鈉比ICS依從性更好產(chǎn)品副作用白三平ICS咽部真菌感染NOYES生長發(fā)育影響NOYES骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折NOYES激動(dòng)、失眠、情感改變+ + + +白內(nèi)障和青光眼NOYES哮喘患者中伴有過敏性鼻炎的比例可達(dá)6080， 明顯高于正常人群（5

18、20）過敏性鼻炎患者中哮喘發(fā)病率（2038）明顯 高于正常人群（25）WHO的工作報(bào)告過敏性鼻炎對(duì)哮喘的影響（ARIA):哮喘過敏性鼻炎哮喘合并過敏性鼻炎Adapted from The Workshop Expert Panel. Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001; Bousquet J and the ARIA Workshop Group J Allergy Clin Imm

19、unol 2001;108(5):S147-S334; Sibbald B, Rink E Thorax 1991;46:895-901; Leynaert B et al Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1391-1396.一項(xiàng)831例哮喘患者的雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示：與安慰劑相比，孟魯司特鈉顯著緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀（P 0.001)緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀日間癥狀鼻充血流涕噴嚏鼻癢夜間入睡困難易醒醒時(shí)感到鼻塞“由于孟魯司特鈉可以緩解哮喘患者的過敏性鼻炎癥狀，因此針對(duì)這類人群，它為臨床醫(yī)生提供了一種理想選擇，使用孟魯司特鈉既可以簡化治療，同時(shí)增加總

20、體臨床收益” -Curr Med Res Opin, August 2004孟魯司特鈉緩解哮喘合并過敏性鼻炎癥狀 120 例變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患者,隨機(jī)平均分成兩組,每組60例。實(shí)驗(yàn)組用孟魯司特, 對(duì)照組用局部布地奈德。比較治療前后的癥狀積分、肺功能及嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白( ECP) 水平。結(jié)果結(jié)果: :實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療后實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療后均能明顯均能明顯減輕患者的鼻炎及哮喘癥狀減輕患者的鼻炎及哮喘癥狀, ,改善改善患者肺功能患者肺功能, ,并使血清并使血清ECP ECP 水平下降。水平下降。實(shí)驗(yàn)組未出現(xiàn)一例不良反應(yīng),對(duì)照組有3 例出現(xiàn)鼻腔干燥感、有1例出現(xiàn)鼻出血,有1例出現(xiàn)聲嘶。

21、結(jié)論:白三烯受體拮抗劑是治療變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的有效、安全的藥物。Chin Hosp Pharm J 2005.Oct,Vol25,No.1060例213歲常年AR患兒隨機(jī)單盲分為：治療組30例，孟魯司特2-6歲，4mg/天，7-12歲，5mg/天，12歲，10mg/天；對(duì)照組30例：氯雷他定體重30kg5mg/天，體重30kg10mg/天；治療2周，治療前后癥狀評(píng)分，孟魯司特改善AR癥狀評(píng)分總有效率優(yōu)于氯雷他定，尤其改善AR患者鼻塞顯著。P0.05Chin J Pediatr,February 2005,Vol43.No.2方法：LC-MS（液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法）試驗(yàn)單位：國家藥品臨床研究基地

22、遼寧省人民醫(yī)院沈陽藥科大學(xué)藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果表明：白三平與進(jìn)口孟魯司特鈉具有生物等效性 將所得的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，進(jìn)行方差分析，并進(jìn)一步采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和（1-2a）置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。試驗(yàn)?zāi)康模河蒙锢枚仍囼?yàn)代替臨床療效觀察白三平（孟魯司特鈉片）與杭州默沙東生產(chǎn)的順爾寧片生物等效性試驗(yàn)孟魯司特鈉10mg/天（n=1955）安慰劑（n=1955）頭痛18.418.1流感4.23.9腹痛2.92.5咳嗽2.72.4消化不良2.11.1白三平提供了優(yōu)越的安全性 不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似Woolcock. ERS 2000年天月改善 (%)沒有夜間癥狀清晨PEF F

23、EV1氣道高反應(yīng)性未使用速效2激動(dòng)劑周100導(dǎo)致用藥不足、停藥太快、太早白三平-快速起效：能在3小時(shí)達(dá)到Cmax，24小時(shí)內(nèi)起效，3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度長期控制：改善氣道高反應(yīng)性需要很長的時(shí)間，白三平需要長期服用至少3個(gè)月白三平需要長期服用至少3個(gè)月ICSICS多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應(yīng)，發(fā)揮高效抗多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應(yīng)，發(fā)揮高效抗炎作用炎作用謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治 療哮喘的概況.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 第1版.P133過敏原過敏原肥大細(xì)胞樹突狀細(xì)胞骨髓嗜酸性粒細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞支氣管上內(nèi)皮白細(xì)胞B-淋巴細(xì)胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細(xì)胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳嗽、胸悶