大環(huán)內(nèi)酯類藥物

1、教學(xué)內(nèi)容教學(xué)內(nèi)容 一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（Macrolides Antibiotics）二、林可霉素類抗生素二、林可霉素類抗生素（Lincomycin Antibiotics）三、萬古霉素類三、萬古霉素類一、大環(huán)內(nèi)酯類一、大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有是一類具有14-1614-16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素 分類分類1414元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：紅霉素天然：紅霉素( (第一代第一代) ) 半合成：克拉霉素，羅紅霉素（第二代）半合成：克拉霉素，羅紅霉素（第二代）1515元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 半合成：半合成： 阿奇霉素（第二代）阿奇霉

2、素（第二代）1616元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素（第一代）天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素（第一代） 半合成：羅他霉素（第二代）半合成：羅他霉素（第二代）1. 1. 抗菌譜：窄譜，抗菌譜：窄譜，與青霉素相似而略廣與青霉素相似而略廣 G G+ +球菌球菌相似相似 G G- -球菌球菌 G G+ +桿菌桿菌 螺旋體、放線菌螺旋體、放線菌 某些某些G G- -桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 略廣略廣 軍團(tuán)菌首選軍團(tuán)菌首選 支原體、衣原體、立克次體支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌厭氧菌共同特點(diǎn)共同特點(diǎn)2.2.抗菌作用機(jī)制抗菌作用機(jī)制l 抑制細(xì)菌蛋白合

3、成抑制細(xì)菌蛋白合成 不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體的不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體的50S亞基的亞基的靶位上，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。靶位上，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。細(xì)菌核糖體為細(xì)菌核糖體為70S70S，由，由50S50S和和30S30S亞基構(gòu)成亞基構(gòu)成哺乳動物核糖體為哺乳動物核糖體為80S80S，由，由60S60S和和40S40S亞基構(gòu)成亞基構(gòu)成共同特點(diǎn)共同特點(diǎn)3. 3. 耐藥性機(jī)制耐藥性機(jī)制l 改變靶位結(jié)構(gòu)：甲基化酶甲基化改變靶位結(jié)構(gòu)：甲基化酶甲基化50S50S。l 產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶l 主動流出增加：細(xì)菌通過主動流出系統(tǒng)將藥主動流出增加：細(xì)菌通過主動流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外物泵出菌體外 。l

4、降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少。降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少。 共同特點(diǎn)共同特點(diǎn) 4. 4. 主要用于敏感菌所致呼吸道及組織感染主要用于敏感菌所致呼吸道及組織感染 5. 5. 毒性低，主要有胃腸道反應(yīng)毒性低，主要有胃腸道反應(yīng)共同特點(diǎn)共同特點(diǎn)多種制劑多種制劑紅霉素腸溶片紅霉素腸溶片依托紅霉素（無味紅霉素）依托紅霉素（無味紅霉素）琥乙紅霉素（利君沙）琥乙紅霉素（利君沙）硬脂酸紅霉素（同紅霉素腸溶片）硬脂酸紅霉素（同紅霉素腸溶片）乳糖酸紅霉素（供乳糖酸紅霉素（供靜脈靜脈注射，用于注射，用于 重癥感染）重癥感染）口口服服一、體內(nèi)過程一、體內(nèi)過程1 1、吸收：堿性、吸收：堿性不耐酸不耐酸，

5、口服用腸溶片或硬脂酸鹽。，口服用腸溶片或硬脂酸鹽。2 2、分布：較廣，可透過胎盤屏障，炎癥時(shí)可透過血腦、分布：較廣，可透過胎盤屏障，炎癥時(shí)可透過血腦屏障。少數(shù)幾個(gè)能透過前列腺的藥物。屏障。少數(shù)幾個(gè)能透過前列腺的藥物。3 3、消除：主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄。膽汁濃度高，、消除：主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄。膽汁濃度高，有肝腸循環(huán)，有肝腸循環(huán)，5-15%原型藥物由尿排出。原型藥物由尿排出。二、抗菌作用二、抗菌作用紅霉素的抗菌譜與紅霉素的抗菌譜與PG相似而更廣，但抗菌強(qiáng)度不如相似而更廣，但抗菌強(qiáng)度不如PG。1. 1. 對需氧的對需氧的G G+ +球菌和球菌和G G+ +桿菌強(qiáng)大抑菌。桿菌強(qiáng)大抑菌。2.

6、2. 對部分對部分G G- -桿菌有效：百日咳桿菌、流感桿菌、彎曲桿菌有效：百日咳桿菌、流感桿菌、彎曲桿菌等。桿菌等。3. 3. 肺炎軍團(tuán)菌肺炎軍團(tuán)菌、肺炎支原體、沙眼衣原體、立克次體、肺炎支原體、沙眼衣原體、立克次體有效。有效。4. 4. 對病毒、酵母菌及真菌無效。對病毒、酵母菌及真菌無效。5. 5. 細(xì)菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)。細(xì)菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)。三、臨床應(yīng)用三、臨床應(yīng)用1.1.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏的患者；的患者； 2.2.肺炎軍團(tuán)菌引起的肺炎肺炎軍團(tuán)菌引起的肺炎3.3.白喉帶菌者白喉帶菌者4.

7、4.支原體肺炎，衣原體感染如嬰兒衣原體肺炎支原體肺炎，衣原體感染如嬰兒衣原體肺炎5.5.彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎首首選選四、不良反應(yīng)四、不良反應(yīng)毒性低微，極少引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。毒性低微，極少引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。1. 1. 直接刺激反應(yīng)：口服直接刺激反應(yīng)：口服胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)( (主要）主要） 靜滴靜滴血栓性靜脈炎。血栓性靜脈炎。2. 2. 肝損害：紅霉素酯化物引起，表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝損害：紅霉素酯化物引起，表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等。停藥后可恢復(fù)。肝腫大及膽汁郁積性黃疸等。停藥后可恢復(fù)。3. 3. 偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引偽膜性腸炎

8、：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎。起偽膜性腸炎。4. 4. 其他：藥疹，藥熱，耳毒性，心臟毒性等。其他：藥疹，藥熱，耳毒性，心臟毒性等。 克拉霉素克拉霉素（clarithromycin）1.1.耐酸，口服易吸收，但首過消除明顯。耐酸，口服易吸收，但首過消除明顯。2.2.分布廣泛，組織中濃度分布廣泛，組織中濃度 血中濃度。血中濃度。3.3.抗菌活性抗菌活性 紅霉素，對需氧紅霉素，對需氧G G+ +球菌、球菌、嗜肺軍團(tuán)菌嗜肺軍團(tuán)菌，肺炎衣原體肺炎衣原體抗菌活性是大環(huán)內(nèi)酯類中抗菌活性是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)最強(qiáng)的。的。4.4.不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)發(fā)生率 紅霉素，耐受性好。紅霉素，耐受性好。阿

9、奇霉素阿奇霉素（azithromycin，維宏），維宏）1.1.耐酸，口服易吸收，分布廣，耐酸，口服易吸收，分布廣，組織穿透力強(qiáng)，組織穿透力強(qiáng)， t t1/21/2可達(dá)可達(dá)35-48h5-48h，良好的，良好的PAE。2.2.抗菌譜與紅霉素相似而較廣，對抗菌譜與紅霉素相似而較廣，對G G- -菌抗菌活性強(qiáng)。菌抗菌活性強(qiáng)。3.3.對對肺炎支原體肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)最強(qiáng)的。的。4.4.用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染。用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染。5.5.肝功能不良者，孕婦及哺乳婦女慎用。肝功能不良者，孕婦及哺乳婦女慎用。6.6.目前國

10、內(nèi)肺炎球菌對阿奇霉素耐藥嚴(yán)重。目前國內(nèi)肺炎球菌對阿奇霉素耐藥嚴(yán)重。羅紅霉素（羅紅霉素（roxithromycin，羅力得，羅力得，西適寧、麗珠星西適寧、麗珠星 ）1. 抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對肺炎支原體、抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對肺炎支原體、衣原體作用較強(qiáng)。衣原體作用較強(qiáng)。 2. 血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高。血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高。 3. 用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引起的泌尿道感染等。起的泌尿道感染等。二、林可霉素類抗生素二、林可霉素類抗

11、生素林可霉素（林可霉素（lincomycin，潔霉素，林肯霉素）潔霉素，林肯霉素）克林霉素（克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯潔霉素）氯林可霉素，氯潔霉素）注意：與紅霉素竟注意：與紅霉素竟?fàn)幫蛔饔貌课唬嫌卯a(chǎn)生拮抗作用。爭同一作用部位，合用產(chǎn)生拮抗作用?？肆置顾厥强肆置顾厥强箙捬蹙箍箙捬蹙股刂凶詈蒙刂凶詈玫?。的。三、臨床應(yīng)用三、臨床應(yīng)用1. 1. -內(nèi)酰胺類無效或過敏的內(nèi)酰胺類無效或過敏的G G+ +菌（特別是金葡）感染菌（特別是金葡）感染2.2. 首選首選金葡菌所致急、慢性骨髓炎、關(guān)節(jié)感染金葡菌所致急、慢性骨髓炎、關(guān)節(jié)感染3. 3. 厭氧菌感染厭氧菌感染及其混合感染：

12、腹膜炎、盆腔炎及肺膿及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺膿腫等腫等4. 4. 林可霉素因毒副反應(yīng)大，國外已趨于不用林可霉素因毒副反應(yīng)大，國外已趨于不用1. 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、胃部不適和腹胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉等。瀉等。2. 菌群失調(diào)：長期大量應(yīng)用出現(xiàn)偽膜性腸炎，菌群失調(diào)：長期大量應(yīng)用出現(xiàn)偽膜性腸炎，可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治療。療。3. 偶見過敏反應(yīng)（皮疹較嚴(yán)重）和肝功能異偶見過敏反應(yīng)（皮疹較嚴(yán)重）和肝功能異常、黃疸等。常、黃疸等。四、不良反應(yīng)四、不良反應(yīng)三、萬古霉素類三、萬古霉素類萬古霉素（萬古霉素（vancomycin）去甲萬

13、古霉素（去甲萬古霉素（norvancomycin）一、體內(nèi)過程一、體內(nèi)過程1. 1. 吸收：口服難吸收，肌注致劇烈疼痛及組織壞死，吸收：口服難吸收，肌注致劇烈疼痛及組織壞死，適于靜注。適于靜注。2. 2. 分布：分布廣，能透過胎盤屏障，不易通過血腦分布：分布廣，能透過胎盤屏障，不易通過血腦屏障和血眼屏障。屏障和血眼屏障。3. 3. 消除：主要由腎臟排泄。消除：主要由腎臟排泄。二、抗菌作用二、抗菌作用1.1.抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制抑制細(xì)胞壁抑制細(xì)胞壁肽聚糖前體的形成，阻礙細(xì)胞壁合成肽聚糖前體的形成，阻礙細(xì)胞壁合成快效殺菌藥快效殺菌藥2.2.抗菌譜抗菌譜對對G G+ +菌作用強(qiáng)大，尤其是菌作用強(qiáng)大，尤其

14、是MRSA、MRSE和耐和耐PGPG的金葡菌的金葡菌對厭氧菌也有較好作用對厭氧菌也有較好作用G G- -菌對其不敏感菌對其不敏感vMRSA耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSE耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌三、臨床應(yīng)用三、臨床應(yīng)用1.1.不作常規(guī)使用。不作常規(guī)使用。2.2.僅用于嚴(yán)重僅用于嚴(yán)重G G+ +球菌，特別是球菌，特別是MRSA，MRSE、腸球腸球菌感染；對菌感染；對- -內(nèi)酰胺類過敏的患者。內(nèi)酰胺類過敏的患者。3.3.口服用于口服用于偽膜性腸炎偽膜性腸炎。四、不良反應(yīng)（毒性大）四、不良反應(yīng)（毒性大）1.1.耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等。耳毒性：耳鳴

15、、聽力減退、耳聾等。2.2.腎毒性：蛋白尿、管型尿等腎毒性：蛋白尿、管型尿等 3.3.過敏反應(yīng)：偶見皮疹和過敏性休克。過敏反應(yīng)：偶見皮疹和過敏性休克。 “ “紅人綜合征紅人綜合征”。4.4.其他：消化道反應(yīng)，金屬異味感，血栓性靜脈炎等其他：消化道反應(yīng)，金屬異味感，血栓性靜脈炎等注意：禁與有耳、腎毒性的藥物合用。腎功能不全、孕注意：禁與有耳、腎毒性的藥物合用。腎功能不全、孕婦、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用。婦、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用。 小小 結(jié)結(jié)1.1.紅霉素在紅霉素在膽汁膽汁中濃度最高，主要經(jīng)膽汁排泄中濃度最高，主要經(jīng)膽汁排泄 2.2.紅霉素抗菌譜的特點(diǎn)：與紅霉素抗菌譜的特點(diǎn)：與青霉素相似而略廣青霉素相似而略廣，“廣廣”在對某些在對某些G G- -桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效體、厭氧菌有效 3.3.紅霉素的抗菌機(jī)理：紅霉素的抗菌機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成4.4.紅霉素首選用于紅霉素首選用于軍團(tuán)菌軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者感染、白喉帶菌者5.5.紅霉素主要不良反應(yīng)：紅霉素主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)小小 結(jié)結(jié) 6.6.其他大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較主要特點(diǎn)是不良反應(yīng)